率51. 0%-95. 6%，其化学结构均 经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证；所得目标物的纯度经HPLC测定均大于97. 0%。采用上述 通法制备得到的目标物结构如下： (1)札表示 0C0NR5R6, R3=R4=H，R2 表示 R7RSN 的化合物（I):
[0027] (2) R!表示 0C0NR5R6, R3=H，R4=0H，R2 表示 R7RSN 的化合物（I):
[0028] 实施例3氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)与酸成盐制备通法 在反应瓶中加入按照上述实施例1或2所得之氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I) 2. 0 mmol和丙酮50 ml,搅拌均匀后加入8. 0 mmol相应的酸，升温回流搅拌反应20分钟，反应 结束后冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物用丙酮重结晶，过滤析出的固体，即得氨基甲酸 查尔酮酯类化合物（I)的盐，其化学结构经 1H NMR和ESI-MS确证。
【主权项】
1. 一类氨基甲酸查尔酮酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的 化学结构通式如（I)所示：式中：R1和R2各自独立地表示-OCONR5R6或NR 7R8, R1和R2可以在苯环任意可能的位置； R3和R4各自独立地表示H、OH、CC12烷基、Cc12烷氧基、卤素、NR 9Riq, R3和R4可以在苯环 任意可能的位置；R5、R6、R 7、R8、R9和Rw各自独立地表示C广C12烷基、C 3~CS环烷基、苯基、苄 基、取代苯基或取代苄基，但R5和R 6不同时为H，R7和R8不同时为H ;NR5R6、NR7R8和NR9R 1id 也可表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被C^C12烷基所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位 被C广C 12烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基；上述术语"取代苄 基"和"取代苯基"是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代：F、Cl、Br、I、C 1 4烷基、C1 4 烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、二甲氨基、羧基、羟基、氰基，这些取代基可在苯环的 任意可能位置。2. 如权利要求1所述的氨基甲酸查尔酮酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征 在于所述的药学上可接受的盐为此类氨基甲酸查尔酮酯类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫 酸、磷酸、C 16脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹 果酸、硫辛酸、C16烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。3. 如权利要求1-2任一项所述氨基甲酸查尔酮酯类化合物或其药学上可接受的盐的 制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到： 方法一：式中：RpRyR3和R4的定义与氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)的化学结构通式相同； 以相应的苯甲醛类化合物（1)和2-羟基苯乙酮类化合物（2)为起始原料，在溶剂和碱 性条件下直接缩合，得相应的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I); 方法二： (1)当 R1 表示 OCONR5R6, R2 表示 NR7R8 时：或 (2)当 R1 表示 NR7R8, R2 表示 OCONR5R6 时：上式中：&、R2、R3、R4、R5和R 6的定义与氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)的化学结构通 式相同； 以相应的羟基苯甲醛类化合物（3)和2-羟基苯乙酮类化合物（4)为起始原料，在溶剂 和碱性条件下直接缩合，得相应的羟基查尔酮类化合物（7)，所得中间体（7)在碱性和溶剂 条件下分别与氨基甲酰氯衍生物（5)或异氰酸酯类化合物（6)缩合，即可得到相应的氨基 甲酸查尔酮酯类化合物（I);也可以苯甲醛类化合物（8)和双羟基苯乙酮类化合物（9)为起 始原料，在溶剂和碱性条件下直接缩合，得相应的双羟基查尔酮类化合物（10)，所得中间体 (10)在碱性和溶剂条件下分别与氨基甲酰氯衍生物（5)或异氰酸酯类化合物（6)缩合，即 可得到相应的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I); 利用上述方法所得之氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)分子中含有氨基，该氨基呈碱性， 可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐。4. 如权利要求3所述氨基甲酸查尔酮酯类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于方法一中反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、 碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、C 1 s醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、 三辛胺、吡啶、甲基吗啉、於甲基哌啶、三乙烯二胺、或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂 为：C 1 s脂肪醇、C3 s脂肪酮、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基 亚砜、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈或C 5 s烷烃。5. 如权利要求3所述氨基甲酸查尔酮酯类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于方法一中苯甲醛类化合物（I) :2_羟基苯乙酮类化合物（2):碱的摩尔投料比为 I. (Tl0.0 :1. 0 :1. (Tl0.0 ;反应温度为(Tl50°C ;反应时间为1~120小时。6. 如权利要求3所述氨基甲酸查尔酮酯类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于方法二中在制备羟基查尔酮类化合物（7)或（10)的反应中，所用碱为：碱金属 氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属 碳酸氢盐、C 1 s醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基吗啉、」V-甲基哌啶、三 乙烯二胺、或四丁基氢氧化铵；反应所用溶剂为：C 1 s脂肪醇、C3 s脂肪酮、乙醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、苯、甲 苯、乙腈或C 5 8烷烃。7. 如权利要求3所述氨基甲酸查尔酮酯类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于方法二中在制备羟基查尔酮类化合物（7)或（10)的反应中，苯甲醛类化合物 (3)或（8) :2_羟基苯乙酮类化合物（4)或双羟基苯乙酮类化合物（9):碱的摩尔投料比为 L 0-ιο. O :1. O :1· 0-ιο. O ;反应温度为(Tl50°C ;反应时间为1~120小时。8. 如权利要求3所述氨基甲酸查尔酮酯类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于方法二中由羟基查尔酮类化合物（7)或（10)与氨基甲酰氯衍生物（5)或异氰 酸酯类化合物（6)缩合制备氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)的反应中，反应所用溶剂为：乙 醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C 3~CS脂肪酮、苯、甲苯、乙 腈、吡啶或(：5飞8烷烃；反应所用碱为：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、 碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶vV_甲 基吗啉、:V-甲基哌啶、三乙烯二胺或四丁基氢氧化铵；羟基查尔酮类化合物（7)或（10):氨 基甲酰氯衍生物（5)或异氰酸酯类化合物（6):碱的摩尔投料比为I. 0 :1. 0-6. 0 :1. 0-6. 0 ; 反应温度为0~130°C ;缩合反应时间为1~96小时。9. 一类药物组合物，其特征在于包含如权利要求1-2任一项所述的氨基甲酸查尔酮酯 类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。10. 如权利要求1-2任一项所述的氨基甲酸查尔酮酯类化合物或其药学上可接受的盐 在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，这类神经退行性相关疾病为： 血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性 脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、或青光眼。
【专利摘要】本发明公开了一类新型的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（<b>I</b>）及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病；。
【IPC分类】A61P25/28, A61K31/40, A61K31/5375, A61P25/14, C07C271/44, A61K31/454, A61K31/495, A61P25/16, C07C269/06, A61P27/06, A61K31/4453, A61K31/27, A61K31/496, C07D295/205, A61P25/04, A61K31/5377, A61P25/00
【公开号】CN105481796
【申请号】CN201410478535
【发明人】邓勇, 谭正怀, 强晓明, 李岩, 桑志培, 肖柑媛
【申请人】四川大学
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2014年9月19日