（6)缩合，即可得到相应的 氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I);也可以苯甲醛类化合物（8)和双羟基苯乙酮类化合物（9) 为起始原料，在溶剂和碱性条件下直接缩合，得相应的双羟基查尔酮类化合物（10)，所得中 间体（10)在碱性和溶剂条件下分别与氨基甲酰氯衍生物（5)或异氰酸酯类化合物（6)缩 合，即可得到相应的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I); 其中，在制备羟基查尔酮类化合物（7)和（10)的反应中，所用碱为：碱金属氢氧化物、 碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐、 C1S醇的碱金属盐、有机叔胺类或季铵碱类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、甲基吗 啉vV-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵)，优选碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三 乙胺、吡啶或甲醇钠；反应所用溶剂为：Q s脂肪醇、C3S脂肪酮、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四 氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、苯、甲苯、乙腈或 C5S烷烃，优选溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯 甲烷或甲苯；苯甲醛类化合物（3)或（8):2-羟基苯乙酮类化合物（4)或双羟基苯乙酮类化 合物（9):碱的摩尔投料比为1.0-10. 0 :1.0 :1.0-10. 0,优选摩尔投料比为1.0~5. 0 :1.0 : 1. 0-5. 0 ;反应温度为(Tl50°C，优选反应温度为室温~120°C ;反应时间为1~120小时，优选 反应时间为2~72小时。
[0011] 在羟基查尔酮类化合物（7)和（10)与氨基甲酰氯衍生物（5)或异氰酸酯类化合 物（6)缩合制备氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)的反应中，反应所用溶剂为：乙醚、四氢呋 喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3~CS脂肪酮、苯、甲苯、乙腈、吡啶或 C5~CS烷经，优选溶剂为二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、乙腈、四氢呋喃或吡啶；反应所用 碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、 有机叔胺类或季铵碱类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、#_甲基吗啉、甲基哌啶、三乙 烯二胺、四丁基氢氧化铵)，优选碱为：碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶；羟基查尔酮类化合 物（7)或（10):氨基甲酰氯衍生物（5)或异氰酸酯类化合物（6):碱的摩尔投料比为1. 0 : 1.0~6. 0 :1.0-6. 0,优选摩尔投料比为1.0 :1.(T4. 5 :1.0-4. 5 ;反应温度为(Tl30°C，优选 为室温~80°C ;缩合反应时间为1~96小时，优选为2~24小时。
[0012] 本发明的起始原料--苯甲醛类化合物（1)或2-羟基苯乙酮类化合物（2)(分子 结构中含有-0C0NR5R6取代基）可用本领域常见的技术，以相应含酚羟基的化合物为原料， 在碱性和溶剂条件下分别与氨基甲酰氯衍生物（5)或异氰酸酯（R6=H时)类化合物（6)缩合 得到，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：l、Y〇ng D.，ei aA CV 200810045869. 2 ; 2,Yong D., et al. CN 201210329696. 3 ；3,Yong D. , et al. CN 201210329644. 6 ；4,Yong D.，eiaA CV 201210033040.7。
[0013] 按照上述方法所得之氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)分子中含有氨基，该氨基呈 碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐，所述的 酸为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、c 16脂肪羧酸(如：甲酸、乙酸、丙酸等)、草酸、苯甲酸、 水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、硫辛酸、c 16烷基磺酸(如：甲基磺 酸、乙基磺酸等)、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
[0014] 本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种氨基甲酸查尔酮酯类 化合物（I)或其药学上可接受的盐，该药物组合物可进一步含有一种或多种药学上可接受 的载体或赋形剂。所述"治疗有效量"是指引起研究者或医生所针对的组织、系统或动物的 生物或医药反应的药物或药剂的量；所述"组合物"是指通过将一种以上物质或组份混和而 成的产品；所述"药学上可接受的载体"是指药学上可接受的物质、组合物或载体，如：液体 或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，它们携带或转运某种化学物质。本发明所 提供的药物组合物其理想的比例是，氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)或其药学上可接受的 盐作为活性成分占总重量比2%~99. 5%，其余部分为占总重量比98%以下。
[0015] 本发明所公开的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)及其药学上可接受的盐进行了如 下的生物活性筛选。
[0016] (1)氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)对A，i 42自身聚集的抑制活性 参照文献（Qiang, X.E /ifeoi fife?. 2014，76，314-331)所报道的方法 进行测定，即：预处理后的A，i 42用DMS0配成储备液，使用前用pH7. 4的PBS缓冲液稀释至 5〇μΜ ;待测化合物用DMS0配成2. 5 mM储备液，使用前用pH7. 4的PBS缓冲液稀释至相应浓 度，取2〇μL的A，i 42溶液+2〇μL的待测化合物溶液、2〇μL的A，i 42溶液+2〇μL的PBS缓冲 液(含2%DMS0)于96孔板中，37° C孵育24h，然后加入16〇μL含有5μΜ硫黄素 Τ的50mM的 甘氨酸-NaOH缓冲液（pH=8. 5)，振摇5s后立即用多功能酶标仪在446 nm激发波长和490 nm发射波长下测定荧光值；A，i 42+待测化合物的荧光值记为迅，A，i 42+PBS缓冲液的荧 光值记为IF。，只含有PBS缓冲液的荧光值记为IF。，化合物抑制A，i 42自身聚集的抑制率 为;选择化合物的五至六个浓度，测定其抑制率，并以该化 合物摩尔浓度的负对数与相应的抑制率线性回归，求得50%抑制率时的摩尔浓度即为该化 合物的IC 5。值；每个化合物每个浓度复测三次，以姜黄素为阳性对照。测定结果表明，本发 明实施例中所公开的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)对 42自身聚集均具有显著抑制活 性，在25. 0 μΜ浓度下对42自身聚集的抑制率均大于65. 0% ;而姜黄素在相同浓度下的 抑制率为43. 1%，临床上广泛使用的抗AD药物：多奈哌齐、卡巴拉汀、盐酸美金刚胺、以及化 合物（I)的母核--2-羟基查尔酮（RfRfRfRfH)在25. 0 μΜ浓度下对A，i 42自身聚集 的抑制率均小于10%。
[0017] (2)氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)与金属离子络合作用的测定 用甲醇溶解CuCl2 · 2H20、ZnCl2、FeS04 · 7H20、A1C13及待测化合物，配成75 μ mol/L的 溶液，向96孔板中加入100μL待测化合物溶液和100μL金属离子溶液，混匀，室温静置30 min，在Varioskan Flash Multimode Reader仪上记录混合物在200-600 nm范围内的紫外 吸收曲线，并以ιοομL待测化合物溶液和ιοομL甲醇混合液为对照，观察金属离子与待测化 合物混合液的最大吸收峰的红移现象及最大吸收峰的强度。测定结果表明，本发明实施例 中所公开的氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)均表现出对金属离子有强络合作用。
[0018] (3)氨基甲酸查尔酮酯类化合物（I)对Cu2+诱导的A，i 42聚集的抑制活性 将CuCl2用HEPES缓冲液配成75μΜ溶液，用HEPES缓冲液将化合物储备液（2. 5 mM)和 20〇μΜ的A，i 42储备液稀释至75μΜ，分别取2〇μL Cu2+溶液+2〇μL A，i 42溶液+2〇μL待测 化合物溶液、2〇μL Cu2+溶液+2〇μL Α々142溶液+2〇μL HEPES缓冲液以及6〇μL HEPES缓冲 液于96孔板中，混匀，37° C孵育24 h，然后加入19〇μL含有5μΜ硫黄素 T的50mM的甘氨 酸-NaOH缓冲液（pH=8. 5)，振摇5s后立即用多功能酶标仪在446nm激发波长和490nm发 射波长下测定荧光值；Cu2++A，i 42+待测化合物的荧光值记录为IFy Cu2++A，i 42+HEPES缓 冲液的荧光值记录为IF。，只含有HEPES缓冲液的荧光值记录为IF。，化合物对Cu 2+诱导的 42聚集的抑制率为Ηοο-αρ^π^να^-π^Φ?οο。每个化合物每个浓度测定三个复 孔，以姜黄素为阳性对照。测定结果表明，本发明实施例中所公开的氨基甲酸查尔酮酯类化 合物（I)在25. 0 μΜ浓度下对Cu2+诱导的A，i 42聚集的抑制率均大于80. 0% ;而姜黄素在 相同浓度下的抑制率为54. 0%，化合物（I)的母核--2-羟基查尔酮（R^R^R^R^H)在相 同浓度下的抑制率小于20.