，本文使用的所有术语具有与本公开内容的领域技术人员 所知的相同的意义。当所述术语在本说明书和权利要求中被使用以描述所要求保护的主题 时，提供以下定义以便对于所述术语提供清晰的定义。
[0075]如本文所用，术语"调节性T细胞"或"Treg"是指能表达细胞表面标记⑶4+和⑶25+ 的T细胞，其表达FoxP3蛋白，如由蛋白质印迹和/或FoxP3mRNA转录物所测得的。
[0076]如本文所用，术语"抗原特异性的调节性T细胞"或"抗原特异性的Tregs"指的是 Treg细胞，所述Treg细胞在抗原的存在下被诱导，并且其表达细胞表面标记⑶4+和⑶25+， 其表达FoxP3蛋白，如通过蛋白质印迹和/或FoxP3的mRNA转录物所测量的。
[0077]如本文所用的，在肽或多肽序列的上下文中，术语"衍生自"或"它的衍生物"是指， 肽或多肽并不限于所描述的具体序列，而且还包括在该序列中的变异，其可包括氨基酸添 加，缺失，替换，或修饰，所述氨基酸添加，缺失，替换，或修饰的程度是，所列出的序列中的 变异保持调节免疫应答的能力。
[0078]如本文中所使用的，术语"肽"或"多肽"是氨基酸连锁序列（linked sequence)，并 且可以是天然的，重组的，合成的，或天然的，合成的和重组的修饰或组合。
[0079]如本文所用，表达"有效量"或"治疗有效量"是指本公开内容的化合物有效实现期 望的治疗结果，例如，如，预防，改善，或预防自身免疫性疾病或炎性病症的量。本公开的化 合物可以作为药物组合物而被施用，所述组合物包含治疗有效量的化合物与可药用的载体 一起的。在本公开的上下文中，"治疗有效量"应理解为，化合物抑制所识别的HA聚合物的合 成，表达和/或活性的量，这是要达到所期望的效果所必需的，在这种特定情况下，所述效果 是治疗自身免疫性疾病或障碍，特别是多发性硬化。一般地，待施用的根据本公开内容的化 合物的治疗有效量将取决于，除其他因素外，待治疗的个人，个体患有的疾病的严重程度， 所选择的剂型，等。出于这个原因，在本公开内容中提到的剂量必须被认为仅是对本领域技 术人员的指导方针，以及本领域技术人员必须根据前面提到的变量调整剂量。然而，根据本 公开内容的化合物可以每天给药一次或多次，例如，每日1，2,3或4次，采用典型的总日用 量，其包括0.1微克至1〇,〇〇〇毫克/天，典型地包括100至1500毫克/天。
[0080] 主体可以是人类或非人类动物，脊椎动物，和典型地是动物，其包括但不限于，牛， 猪，马，鸡，猫，狗等。更典型地，主体是哺乳动物，且在特定实施方案中，主体是人。
[0081] 如本文中所使用的，"自身免疫疾病"是一种疾病或障碍，其源自并针对个体自身 组织。自身免疫性疾病或障碍的实例包括，但不限于，多发性硬化，关节炎(类风湿性关节 炎，幼年型类风湿关节炎，银肩病关节炎），涉及T细胞和慢性炎症应答的浸润的病症，自身 免疫性心肌炎，天疱疮，I型糖尿病（也被称为自身免疫性糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM))，自身免疫性肺疾病，等。
[0082] 如本文所用的术语"患有自身免疫性糖尿病的哺乳动物主体"是指患有自身免疫 性疾病的主体，所述自身免疫性疾病导致高血糖水平，这可能会导致心脏，眼睛，肾脏，神经 和牙龈和牙齿的严重问题。自身免疫性糖尿病的症状包括，例如，非常口渴，小便频繁，感觉 很肚饿或疲倦，没有尝试的减肥，具有愈合慢的溃疡，干燥，皮肤瘙痒，在脚部失去感觉，或 在脚部有麻刺感，和/或视力模糊。
[0083] 如本文所用的术语"患有多发性硬化的哺乳动物主体"是指患有自身免疫性疾病 的主体，自身免疫性疾病导致对脑和脊髓或脱髓鞘中神经细胞的绝缘外皮（insulating cover)的损伤。MS的症状包括，在一个或多个肢体的麻木或乏力，中央视觉的部分或完全丧 失，通常是在一只眼睛中，在眼球运动时常伴有疼痛(视神经炎），复视或视力模糊，身体部 分的麻刺感或疼痛，随某些头部动作发生的电击感觉，震颤，动作不协调或步态不稳，言语 不清，乏力，头晕，和/或热敏感，等等。
[0084] 如本文所用的术语"治疗"或"治疗"是指施用根据本发明的化合物以有效地预防， 抑制，或消除与MS相关的至少一种症状。预防与MS相关联的至少一种症状涉及在与临床疾 病相关的症状发作之前对主体施用治疗。抑制与MS相关的至少一种症状涉及在疾病临床表 现后对主体施用治疗。
[0085]如上所述，HA是二糖的聚合物，其包括葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖，通过交替β-l， 4和β-1，3糖苷键连接。4-MU用作UGT的竞争性底物，UGT是参与HA以及胆汁的合成的酶 (Kakizaki，I，等人，生物化学杂志(J · Biol. Chem) 279，33281-33289 (2004))。在整个欧洲和 亚洲4-MU被用于预防胆结石。它已在儿童和成年人中被用于超过30年，并具有优异的安全 性。在美国，它可在没有的处方的情况下作为膳食补充剂而被获得，膳食补充剂主要被销售 以用于患黄疸的人群。
[0086]图1A和1B分别描述HA合成的和4-MU干扰的机制。具体地，图1A示出的HA合成的正 常方式。已知化合物4-MU结合葡糖醛酸，以及图1B示出了4-MU如何结合葡糖醛酸而不是 UDP。由于4-MU结合关键的HA前体，产生HA的酶，HA-合酶(HAS)，不能合成HA。
[0087]如下所述，被意外地发现的是，4-MU具有逆转自身免疫性炎症的令人惊奇的性质。 这一发现是在自身免疫性糖尿病和MS小鼠模型中被获得的。4-MU也是HA合成的抑制剂，并 且数据表明，这个属性，而不是它对胆道代谢的影响，负责4-MU的抗发炎的特性。这种作用 机制是与HA作为炎症介质的中心作用一致。
[0088]这里所描述的数据显示，4-MU适用作一种新的，第一类抗炎药物，其靶向HA合成。 此外，这些数据支持，将4-MU用于废除自身免疫性，变应性和特应性疾病。因为4-MU没有已 知的毒性，它在治疗和预防自身免疫性疾病中具有巨大的潜力，所述自身免疫性疾病包括 但不限于自身免疫性糖尿病，多发性硬化，S j5grens病，自身免疫性甲状腺炎，狼疮，类 风湿性关节炎，银肩病，结肠炎，哮喘，变态反应，等。
[0089] 最近的报道(Bollyky，P.L.，等人（2012)，同上；Hull，R.L。，等人，同上）确定HA在 介导胰岛炎和在进展为自身免疫性糖尿病中的关键作用。在这些文献中，表明的是，HA的大 量沉积表征具有自身免疫性糖尿病的小鼠，但不表征采用链脲霉素治疗的小鼠（Bollyky等 人(2012)，同上），所述链脲霉素是对辟田胞或健康的，非糖尿病小鼠有毒性的治疗(Hull等 人，同上）。已经被发现的是，人类糖尿病同样与具有胰岛炎的胰岛中HA沉积物相关联，但 是，这样的沉积物不在非糖尿病患者中被发现。图2A，2B，2C，和2D涉及来自自身免疫性糖尿 病人类尸体供体胰岛的HA染色。图2A显示没有自身免疫性糖尿病的人类供体的胰岛的代表 性HA染色。图2B表示来自自身免疫性糖尿病人供体的胰岛的代表性HA染色。图2C显示来自 无自身免疫性糖尿病的人供体的胰岛内HA积累的代表性更高的放大倍率。图2D显示来自自 身免疫性糖尿病人供体的胰岛内HA积累的代表性更高的放大倍率。
[0090]为了识别HA在自身免疫性糖尿病中的作用，确定HA在胰岛中的量和分布。此外，表 征了在T1D小鼠模型中伴随自身免疫胰岛破坏的HA变化。发明者确定了，HA积累在胰岛，并 在自身免疫性糖尿病疾病进展过程中为自身免疫发作提供允许的环境。
[0091 ]为了确定HA在胰岛中积累，并在自身免疫性糖尿病疾病进展过程中为自身免疫发 作提供允许的环境，使用自身免疫性糖尿病的DORmO双转基因小鼠模型。DORmO小鼠可预见 地发展自身免疫性糖尿病，因为它们生来就在其产胰岛素的辟田胞上具有靶抗原以及特异 性识别该抗原的免疫系统。DORmO小鼠是由RIP mOVA小鼠（携带鸡卵卵白蛋白（hen egg ovalbumin) (OVA)特异性基因的菌株，鸡卵卵白蛋白仅在辟田胞上表达，模拟自身抗原），和 D011.10小鼠（携带0VA特异性的T细胞受体转基因的菌株，模拟自身反应性CD4+T细胞)的杂 交产生的。DORmO小鼠自发发展四周龄开始的自身免疫胰岛炎，并且截止到20周龄，所有动 物成为糖尿病动物(高血糖>200mg/dl)(韦斯利，JD·，等，免疫学杂志185,4760-4768(2010) (Wesley，J.D.，等人，J. Immunol .185,4760-4768(2010)(见，例如，下文图4) c^DORmO小鼠具 有自发自身免疫，其非常类似于在人类中发现的炎性细胞破坏。
[0092]来自人尸体供体的调查结果在DORmO小鼠中得以再现。在这个模型中，胰岛炎被发 现伴有胰岛素的预期下降，并伴有HA急剧增加。胰岛内的HA分布主要是围绕侵入细胞和微 脉管系统。图3示出了，自身免疫性糖尿病进展过程中，在三个不同的时间点的对照和DORmO 小鼠胰岛的胰岛素和HA染色。最左列显示了 10,16和36周龄对照小鼠胰岛的代表性胰岛素 染色。左数第二列显示同龄DORmO小鼠胰岛的代表性胰岛素染色。从左侧数第三列显示了对 照小鼠胰岛的代表性HA染色。最右列显示也为10,16和36周龄的DORmO小鼠胰岛的代表性HA 染色。
[0093]图4示出了自身免疫性糖尿病的进展期间对照和DORmO小鼠的血糖水平。白条表示 对照组小鼠和黑条表示DORmO小鼠。标有"糖尿病的"的水平实线表示血糖量，在所述血糖量 小鼠在这个研究中被认为是高血糖的。在2和20周龄之间监控小鼠的血糖。
[0094] 综上所述，这些数据表明，HA的改变伴随由T细胞导致的胰岛组织的浸润和破坏， 并为自身免疫发作提供允许的环境。这些数据表明，HA定向疗法可用于治疗和预防自身免 疫性糖尿病。
[0095]当小鼠具有正常的血糖水平时，在5周龄使用4-MU开始第一DORmO治疗组。建立四 (4)个不同的治疗组，采用正常食物的对照小鼠，采用4-MU的对照小鼠，采用正常食物的 DORmO小鼠和采用4-MU的DORmO小鼠。也采用4-MU治疗一组对照小鼠以查看4-MU是否改变那 些小鼠的血糖水平。
[0096]图5示出了来自对照和DORmO小鼠的血糖数据，采用和不采用在5周龄开始的4-MU 治疗。标有"糖尿病的"的水平实线表示血糖量，在所述血糖量小鼠被认为是高血糖的。参考 图5，DORmO-4-MU线似乎低于标有"糖尿病的"的横线。因此，采用4-MU的DORmO小鼠被证明不 成为糖尿病小鼠，因为他们的血糖水平处于对照水平。另外，被观察到的是，4-MU不改变的 对照动物的血糖水平
[0097]这个惊人的发现后，在8周龄开始启动另一个4-MU治疗组，8周龄更接近DORmO小鼠 成为糖尿病小鼠并伴有类似于5周开始治疗的组的结果的年龄。图6示出了来自对照和 DORmO小鼠的血糖数据，采用或不采用起始于8周龄的4-MU治疗。标有"糖尿病的"的水平实 线表示血糖量，在所述血糖量小鼠被认为是高血糖的。采用4-MU治疗的DORmO小鼠达23周 龄，仍然有正常的血糖水平。根据动物方案，在患糖尿病后采用对照食物的DORmO小鼠被处 死。
[0098] 成立另一治疗组，其中4-MU治疗开始在12周龄，在12周龄时DORmO小鼠已经患有糖 尿病。图7示出了示出了来自对照和DORmO小鼠的血糖数据，采用起始于12周龄的4-MU治疗。 标有"糖尿病的"的水平实线表示血糖量，在所述血糖量小鼠被认为是高血糖的。仅在1周治 疗后观察到4-MU治疗的DORmO小鼠的血糖水平减少，这说明即使已经确诊的自身免疫性糖 尿病也可通过4-MU逆转。
[0099] 通过在8周开始治疗组的几个小鼠中4-MU治疗后免疫染色，研究在胰岛的HA积累。 图8示出了对照和DORmO小鼠胰岛的HA免疫染色，采用和不采用4-MU治疗。在上列中的图片 显示对照动物胰岛的HA染色的代表性图像，采用正常食物治疗的在左列，或采用4-MU治疗 的在右列。下列显示针对HA染色的DORmO胰岛的代表性图像，其中采用对照食物治疗的动物 在左列，或采用4-MU治疗的动物在右列。与采用对照食物治疗的DORmO小鼠形成对比，采用 4-MU治疗的DORmO小鼠中发现HA-积累的显著减少。图9示出了在不同的治疗组之间的胰岛 的HA染色评价。*〈0.05