氯甲西泮的晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氯甲西泮，具体涉及一种氯甲西泮的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并二氮杂卓类药物例如奥沙西泮，劳拉西泮等已被用于治疗失眠、抑郁症和相 关的疾病。氯甲西泮作为苯并二氮杂卓药物最早在德国上市。氯甲西泮化学名称为7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-双氢-3-羟基-1-甲基-2H-1，4_苯并二氮杂卓-2-酮。
[0003] US3136815，US3270053，US3296249，US3311612，US3344183，US3597442， US5302715，PL158635B1等报道了合成氯甲西泮以及其衍生物最为重要的方法，主要通过7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-3-乙酰氧-1，3-二氢-2H-M-苯并二氮杂卓-2-酮作为中间体碱 解得到氯甲西泮。
[0004] 目前为止，未发现氯甲西泮晶型方面的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种氯甲西泮的晶型，本发明同时提供其简单易行的制备方 法。
[0006] 本发明所述的氯甲西泮的晶型，为外消旋体，其结构式为：
[0007]
[0008] 该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2Θ在12.20°(100)、14.69°(17.74)、14.77° (10.12)、18.43°(10.19)、18.55°(22.79)、20.85°(11.43)、21·19°(99.05)、24.43° (10.77)、28· 32° (15.23)处具有特征峰。
[0009] 该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2Θ在11.90° (2.13)、12.02° (6.15)、14.58° (7.69)15.01°(2.74)、19.52°(2.31)、23·08°(5.42)、23·99°(2.37)、25.04°(4.14)、25·72° (6·58)、26·78°(3.82)、28·91°(3.43)、30·83°(4.48)、30·92°(2.99)、32·14°(5.47)、 32.39° (2.35)、33· 80° (2.09)、40· 10° (2.51)、40· 82° (2.00)、45· 14° (2.44)处具有特征峰。
[0010] 上述两组晶型数据中，第二组特征峰是对第一组特征峰的补充，上述括号内数据 是谱线相对强度。
[0011] 所述的氯甲西泮的晶型的制备方法，是将溶剂加入到氯甲西泮粗品中，升温至回 流，待粗品全部溶解后，继续保温回流，回流完毕过滤，滤液经降温、保温析晶后，再进行过 滤，滤饼经干燥至恒重，得到氯甲西泮的晶型。
[0012] 其中，
[0013] 所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，也可以是无水乙醇与四 氢呋喃体积比为1:1的混合物。
[0014] 待粗品全部溶解后，继续保温回流1~1.5h。
[0015] 于0~30°C保温析晶1~1.5h，优选于10~20°C保温析晶lh。
[0016] 滤饼在105°C、0.08MPa下，真空干燥1~2h至恒重。
[0017] 氯甲西泮粗品的制备方法如下：将无水乙醇加入到7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-3-乙酰氧-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮中，搅拌降温至0~5°C，然后在0~5°C下 滴加氢氧化钠溶液，控制在1~2h滴完，滴完后，继续在0~5°C搅拌反应2.5~3.5h，TLC检测 终点，抽滤，滤液继续冷却至0~5°C，滴加盐酸水溶液，控制滴加时间在1~1.5h内，调节母 液pH = 3~4，滴加完后，继续低温保温析晶0.5~1.5h，过滤，1000ml纯化水洗涤，在65~75 °C，0.08MPa下真空干燥5~7h得到氯甲西泮粗品。
[0018] 本发明的有益效果如下：
[0019] 本发明是一种氯甲西泮的新晶型;其制备方法简单易行，易于实现。
【附图说明】
[0020] 图1是实施例1中氯甲西泮晶型的X-射线粉末衍射图；
[0021] 图2是实施例1中氯甲西泮晶型的差示扫描量热图；
[0022] 图3是实施例1中氯甲西泮晶型的热重分析图。
【具体实施方式】
[0023] 以下结合实施例对本发明作进一步描述。
[0024] 实施例1
[0025] 在5L反应器中加入337g的7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-3-乙酰氧-1，3_二氢-2H-1，4_苯并二氮杂卓-2-酮，然后加入2200ml无水乙醇，搅拌降温至0°C。然后在0°C下滴加配 量的氢氧化钠溶液(43g氢氧化钠溶于300ml纯化水），控制在lh滴完。滴完后，继续在0°C搅 拌反应3h，TLC检测终点。抽滤，滤液继续冷却至0°C，滴加盐酸水溶液（100ml浓盐酸用100ml 纯化水稀释），控制滴加时间在lh内，调节母液pH=3~4。滴加完后，继续在0°C保温析晶lh。 过滤，1000ml纯化水洗涤。在70°C，0.08MPa下真空干燥5h得到氯甲西泮的粗品272g。
[0026] 在10L反应器加入272g氯甲西泮粗品，然后加入6.5L无水乙醇，升温至回流，如果 不能完全溶解，需要补加溶剂至全部溶解。全溶后，继续保温回流lh。过滤。滤液用冰浴降温 至〇°C，然后继续在0°C保温析晶lh。过滤。滤饼在105°C，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重，得 到176.3g氯甲西泮成品。
[0027]本发明的晶型是化学纯的，通过HPLC分析，归一化纯度2 99.8%，颜色为白色结晶 性粉末。实施例1中，氯甲西泮晶型的X-射线粉末衍射图（PXRD)如图1所示，差示扫描量热图 (DSC)如图2所示，热重分析图（TGA)如图3所示。
[0028] 实施例2
[0029] 在5L反应器中加入335g的7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-3-乙酰氧-1，3_二氢-2H-1，4_苯并二氮杂卓-2-酮，然后加入2195ml无水乙醇，搅拌降温至5°C。然后在5°C下滴加配 量的氢氧化钠溶液(42.8g氢氧化钠溶于290ml纯化水），控制在2h滴完。滴完后，继续在5°C 搅拌反应3h，TLC检测终点。抽滤，滤液继续冷却至5 °C，滴加盐酸水溶液（10Om 1浓盐酸用 100ml纯化水稀释），控制滴加时间在lh内，调节母液pH= 3~4。滴加完后，继续在5°C保温析 晶1 h。过滤，100Om 1纯化水洗涤。在70 °C，0.08MPa下真空干燥5h得到氯甲西泮的粗品 271.5g〇
[0030] 在10L反应器加入271.5g氯甲西泮粗品，然后加入5L四氢呋喃，升温至回流，如果 不能完全溶解，需要补加溶剂至全部溶解。全溶后，继续保温回流lh。过滤。滤液用冰浴降温 至15 °C，然后继续在15 °C保温析晶lh。过滤。滤饼在105 °C，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重， 得到175.8g氯甲西泮成品。
[0031] 实施例3
[0032] 在5L反应器中加入330g的7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-3-乙酰氧-1，3_二氢-2H-1，4_苯并二氮杂卓-2-酮，然后加入2185ml无水乙醇，搅拌降温至3°C。然后在3°C下滴加配 量的氢氧化钠溶液(42.6g氢氧化钠溶于280ml纯化水），控制在1.5h滴完。滴完后，继续在3 °C搅拌反应3h，TLC检测终点。抽滤，滤液继续冷却至3°C，滴加盐酸水溶液（100ml浓盐酸用 100ml纯化水稀释），控制滴加时间在lh内，调节母液pH= 3~4。滴加完后，继续在3°C保温析 晶1 h。过滤，100Om 1纯化水洗涤。在70 °C，0.08MPa下真空干燥5h得到氯甲西泮的粗品 270.6g〇
[0033] 在10L反应器加入270.6g氯甲西泮粗品，然后加入5L甲醇，升温至回流，如果不能 完全溶解，需要补加溶剂至全部溶解。全溶后，继续保温回流lh。过滤。滤液用冰浴降温至30 。(：，然后继续在30°C保温析晶lh。过滤。滤饼在105°C，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重，得到 175.8g氯甲西泮成品。
[0034] 实施例4
[0035] 按照实施例1制备氯甲西泮粗品的过程制备氯甲西泮粗品272g，加入到10L反应器 中，然后加入6.5L无水乙醇与四氢呋喃1:1的混合液，升温至回流，如果不能完全溶解，需要 补加溶剂至全部溶解。全溶后，继续保温回流lh。过滤。滤液用水浴降温至室温，然后继续在 20°C保温析晶lh。过滤。滤饼在105°C，0.08MPa下，真空干燥2h至恒重，得到176.3g氯甲西泮 成品。
【主权项】
1. 一种氯甲西泮的晶型，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射图的反射角2Θ在 12.20°、14.69°、14.77°、18.43°、18.55°、20.85°、21.19°、24.43°、28.32°处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的氯甲西泮的晶型，其特征在于:该晶型的X射线粉末衍射图的 反射角2Θ在11.90。、12.02。、14.58。、15.01。、19.52。、23.08。、23.99。、25.04。、25.72。、 26.78。、28.91。、30.83。、30.92。、32.14。、32.39。、33.80。、40.10。、40.82。、45.14。处具有特 征峰。3. -种权利要求1或2所述的氯甲西泮的晶型的制备方法，其特征在于:将溶剂加入到 氯甲西泮粗品中，升温至回流，待粗品全部溶解后，继续保温回流，回流完毕过滤，滤液经降 温、保温析晶后，再进行过滤，滤饼经干燥至恒重，得到氯甲西泮的晶型。4. 根据权利要求3所述的氯甲西泮的晶型的制备方法，其特征在于:溶剂为甲醇、乙醇、 四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，或是无水乙醇与四氢呋喃体积比为1:1的混合物。5. 根据权利要求3所述的氯甲西泮的晶型的制备方法，其特征在于：待粗品全部溶解 后，继续保温回流1~1.5h。6. 根据权利要求3所述的氯甲西泮的晶型的制备方法，其特征在于：于0~30°C保温析 晶1~1.5h。7. 根据权利要求6所述的氯甲西泮的晶型的制备方法，其特征在于:于10~20°C保温析 晶lh。8. 根据权利要求3所述的氯甲西泮的晶型的制备方法，其特征在于：滤饼在105°C、 0.08MPa下，真空干燥1~2h至丨旦重。9. 根据权利要求3所述的氯甲西泮的晶型的制备方法，其特征在于:氯甲西泮粗品的制 备方法如下:将无水乙醇加入到7-氯-5-(2-氯苯基)-1-甲基-3-乙酰氧-1，3-二氢-2H-M-苯并二氮杂卓 _2_酮中，搅拌降温至0~5°C，然后在0~5°C下滴加氢氧化钠溶液，控制在1~ 2h滴完，滴完后，继续在0~5°C搅拌反应2.5~3.5h，TLC检测终点，抽滤，滤液继续冷却至0 ~5°C，滴加盐酸水溶液，控制滴加时间在1~1.5h内，调节母液pH= 3~4，滴加完后，继续低 温保温析晶0.5~1.5h，过滤，1000ml纯化水洗涤，在65~75°C，0.08MPa下真空干燥5~7h得 到氯甲西泮粗品。
【专利摘要】本发明涉及氯甲西泮，具体涉及一种氯甲西泮的晶型及其制备方法。所述的氯甲西泮的晶型X射线粉末衍射图的反射角2θ在12.20°、14.69°、14.77°、18.43°、18.55°、20.85°、21.19°、24.43°、28.32°处具有特征峰。其制备方法是将溶剂加入到氯甲西泮粗品中，升温至回流，待粗品全部溶解后，继续保温回流，回流完毕过滤，滤液经降温、保温析晶后，再进行过滤，滤饼经干燥至恒重，得到氯甲西泮的晶型。本发明的制备方法简单易行，易于实现。
【IPC分类】C07D243/26, C07D243/24
【公开号】CN105601576
【申请号】CN201610158211
【发明人】张富强, 常森, 王付荣
【申请人】山东新华制药股份有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2016年3月18日