9-氨基氧化异阿朴啡-铂(ii)配合物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体设及一种9-氨基氧化异阿朴啡-销（II)配合物及 其合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤大约占当今世界疾病的25%，是目前危及人类生命的最主要疾病之一。 目前，化学药物治疗疗、放射性物理疗法是治疗恶性肿瘤的传统手段之一，其中，W顺销为 代表的数种无机销类抗癌药物对多种癌症类型(如睾丸癌、子宫癌，膀脫癌、肺癌、前列腺癌 等)有良好的治愈效果。然而，顺销、卡销、奥沙利销、乐销、庚销等销类药物存在水溶性低、 较严重的毒性和胃肠道反应等副作用，其临床应用受到明显限制（Rosenberg，B. ;et al.化化re，1965，205:698-699.)。因此，设计合成具有高选择性的销类抗肿瘤药物将是创 新药物的一个方向（如祀向端粒G-四连体或端粒酶等），继而基于药用活性配体的金属抗肿 瘤药物化学成为一个新的研究热点（Bowen, Μ丄.；et a 1. Dal ton Trans. ,2009,9928- 9236.)，也带动了无机药物化学的研究。
[0003] 20世纪30年代初，著名遗传学家Mul ler和Barbava MeCl intock发现了端粒 (telomere)结构的存在，它能够W自身的RNA为模板，延伸端粒的长度，维持染色体末端的 端粒序列，从而抵消因细胞分裂而导致的端粒DNA的消耗。随后，Kim等人研究出端粒酶活性 检测的TRAP-PCR方法，并提出其活性与肿瘤的发生发展有着特殊的关系化im，N. W. ; et al. Science，1994，266: 2011-2015.)。研究指出端粒酶在肿瘤细胞中参与了对肿瘤细胞的 调亡和基因组稳定的调控过程;而且，85% W上的人类的恶性肿瘤细胞中能够检测到端粒 酶的活性，使其成为一个几乎普遍的癌标志物，而在大多数正常体细胞中，端粒酶是阴性 的。因此，抑制端粒酶的活性可能是一个很好地降低癌细胞生长的抗肿瘤策略。另一方面， 端粒酶活性与细胞的永生化有着密切的关系，使之成为治疗老年痴呆症的关键祀点。
[0004] 氧化异阿朴啡是一种优良的有机配体，本发明人之前合成得到了一系列氧化异阿 朴啡的销（II)配合物，如1-氮杂苯并蔥酬的销（II)配合物(公开号为CN103450281A)及6-径 基氧化异阿朴啡的销（II)配合物(公开号为CN103421048A)等。本发明人的研究表明，1-氮 杂苯并蔥酬的销（II)配合物与6-径基氧化异阿朴啡的销(II)配合物均可选择性稳定端粒、 原癌基因（c-myc)G-四链体，对端粒酶的抑制率分别为40.28%和43.96%(Chen，Z.F.;et al. J.Med. Chem. 2015，58:2159-2179.)。然而，上述配合物中的氧化异阿朴啡配体均是通过 母环上的1-N和11-CW双齿馨合配位方式与金属离子(如销（II))配位，申请人认为运在一 定程度上破坏了氧化异阿朴啡母环的芳香平面性，从而影响其电子云密度和可能的活性位 点;而良好的芳香平面性和电子云密度被认为是祀向作用于端粒酶和端粒G-四链体的关键 结构因素，运也是上述的两种销配合物的端粒酶抑制活性仍然比较偏低的原因。
[0005] 申请人对现有技术进行检索，尚未发现有W9-氨基氧化异阿朴啡为配体的销（II) 配合物及其合成方法和应用的相关报道。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的9-氨基氧化异阿朴啡-销(II)配 合物，W及它的合成方法和应用。
[0007] 本发明设及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[000引
[0009] 上述式（I)所示化合物的化学名称为二氯?二甲基亚讽· 9-氨基氧化异阿朴啡合 销（II)配合物，化学式为Cl抽16C12化化PtS，分子量为589g/mo 1。
[0010] 上述化合物的合成方法为:取9-氨基氧化异阿朴啡和二氯?二(二甲基亚讽)合销 (II )，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。其合成路线如下：
[0011]
[0012] 更为具体的合成方法包括W下步骤：
[0013] 1)取9-氨基氧化异阿朴啡和二氯.二（二甲基亚讽)合销（II)，溶解于极性溶剂 中，得到混合溶液；
[0014] 2)所得混合溶液于常溫至极性溶剂的回流溫度范围内进行配位反应；
[001引3)将反应后溶液过滤，分离出固体，即得到目标产物。
[0016] 本发明所述的合成方法中，9-氨基氧化异阿朴啡和二氯.二（二甲基亚讽)合销 (II)的物质的量之比通常为1:0.8~1.2。
[0017] 本发明所述的合成方法中，所述的极性溶剂为甲醇和乙腊的组合，或者是甲醇和 乙腊与选自丙酬和二甲基亚讽中的一种或两种的组合;所述甲醇的浓度为50~90v/v%，优 选为60~70v/v%;在极性溶剂的组成中，所述甲醇在极性溶剂中所占的比例为0.5~ 99.5v/v%，乙腊在极性溶剂中所占的比例为0.5~99.5v/v%，丙酬在极性溶剂中所占的比 例为0~99v/v%，二甲基亚讽在极性溶剂中所占的比例为0~99v/v%。优选地，所述甲醇在 极性溶剂中所占的比例为1~99v/v %，乙腊在极性溶剂中所占的比例为1~99v/v %，丙酬 在极性溶剂中所占的比例为0~98v/v%，二甲基亚讽在极性溶剂中所占的比例为0~98v/ V%;进一步优选甲醇在极性溶剂中所占的比例为5~95v/v%，乙腊在极性溶剂中所占的比 例为5~95v/v%，丙酬在极性溶剂中所占的比例为ο~90v/v%，二甲基亚讽在极性溶剂中 所占的比例为0~90v/v%。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下arnmol的9- 氨基氧化异阿朴啡和0.8~1.2mmol二氯?二(二甲基亚讽)合销（II)用70~160mL的极性溶 剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将9-氨基氧化异阿朴啡和二氯?二(二甲基亚讽)合销 (II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解9-氨基氧化异阿朴啡的极性溶剂最好选用甲醇 和乙腊两种混合溶剂），再混合在一起反应;也可将9-氨基氧化异阿朴啡和二氯?二（二甲 基亚讽)合销(II)混合后再加极性溶剂溶解。
[0018] 本发明所述的合成方法中，配位反应优选是在加热条件下进行，更优选是在6(TC 至极性溶剂的回流溫度范围内进行。配位反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，当配位 反应是在60°C至极性溶剂的回流溫度范围内进行回流反应时，反应至完全大约需要12~ 4化的时间；也可根据需要将反应时间延长至4她W上。当反应在常溫或60°CW下的加热条 件下进行时，反应至完全需要更长的时间。
[0019] 本发明所述的合成方法中，当前序步骤中极性溶剂的加入量较大（如接近配比的 上限)或溶剂对产物的溶解性较好时，则反应后溶液可能呈澄清状态，运是因为所形成的产 物沉淀被极性溶剂溶解所致，此时可将反应后溶液减压蒸馈W除去部分溶剂（除去极性溶 剂加入量的75~90%)，使产物主要W沉淀形式析出，取出析出的沉淀后再进行下一步操 作。
[0020] 本发明所述合成方法中设及的原料9-氨基氧化异阿朴啡可参考现有文献(Tang, Η. ;et al.Eur.J.Med.化em. ,2009,44:2523-2532.)进行制备，另一种原料二氯?二（二甲 基亚讽)合销（II)为顺式二氯?二(二甲基亚讽)合销（II)，可参考现有文献(Al-Allaf T A K,et al.Trans.Met.Qiem. ,1998)进行制备。
[0021] 本发明还包括上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中 的应用。
[0022] 本发明进一步包括W上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐为有效成分制 备的抗肿瘤药物。
[0023] 更进一步地，本发明还包括上述式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备 端粒酶抑制剂中的应用。W及W本上述式（I)所示化合物或其药学上可接受的盐为有效成 分制备的端粒酶抑制剂。
[0024] 与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的9-氨基氧化异阿朴啡-销（II)配 合物及其合成方法和应用。本发明人有目的地选择9-氨基氧化异阿朴啡生物碱为活性配 体，通过对配合物合成条件的控制，首次获得了目标配合物一一二氯?二甲基亚讽· 9-氨 基氧化异阿朴啡合销（II)配合物，运也是在国内外首次报道的该生物碱的金属配合物。与 现有的此类配合物相比，该配合物的配位结构明显不同，配体9-氨基上的N原子与销（II)单 齿配位，母环上的原子或基团未参与配位，运种配位模式最大程度地保留了氧化异阿朴啡 母环的完整性，几乎不改变其芳香平面性和电子云密度，从而为获得具有更高端粒酶抑制 活性的新型配合物提供了结构基础。而实验结果也充分显示，本发明所述配合物对端粒酶 的抑制作用相对于现有的1-氮杂苯并蔥酬的销（II)配合物和6-径基氧化异阿朴啡的销 (II)配合物有明显提高，达到了 56.97%，对端粒酶活性抑制作用明显。此外，申请人对该配 合物对多种人肿瘤细胞株和一株正常肝细胞化-7702的增殖抑制活性的试验结果表明，该 配合物具有较好的选择性和显著的体外抗肿瘤活性。因此，本发明所述配合物具有较好的 潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
【附图说明】
[0025] 图1为本发明制得的9-氨基氧化异阿朴啡的电喷雾质谱谱图；
[0026] 图2为本发明实施例1制得的最终产物的电喷雾质谱谱图；
[0027] 图3为本发明实施例1制得的最终产物对端粒酶的抑制作用结果图。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，