一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，属于抗过敏药物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：以化合物(S)?(4?氯苯基)(2?吡啶基)?甲醇式（式II）为起始原料与N?叔丁氧羰基?4卤哌啶反应得到化合物(S)?N?叔丁氧羰基?4?[(4?氯苯基)(2?吡啶基)甲氧基]哌啶（式III）；在酸性条件下脱除式（III）化合物的保护基得到化合物(S)?4?[(4?氯苯基)(2?吡啶基)甲氧基]哌啶式（IV）；式（IV）化合物与4?卤丁酰胺再经亲核取代反应得到化合物(S)?4?[(4?氯苯基)(2?吡啶基)甲氧基]?哌啶基]?丁酰胺（式V），最后式（V）化合物的酰胺基团水解得到目标产物抗过敏药物贝他斯汀。本发明的合成路线简单且成本低廉，适合规模化生产光学纯抗过敏药物贝他斯汀。
【专利说明】
-种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于抗过敏药物的合成技术领域，具体设及一种抗过敏药物贝他斯汀的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 贝他斯汀是日本师e Industries公司研发的抗过敏药，2000年首次在日本上市， 商品名化lion。贝他斯汀是组胺化受体括抗剂，可用于治疗过敏性鼻炎等过敏性疾病，作用 迅速，选择性高，没有W往抗过敏药产生镇静的不良反应，疗效好。还能抑制抗原引起的嗜 酸性核细胞渗透，减轻过敏性炎症。申请号为CN97181039.7的专利公开了一种光学活性的 赃晚化合物的酸加成盐和其制备方法，该方法首先通过拆分得到(S)-4-[(4-氯苯基）（2-化 晚基）甲氧基]赃晚，然后胺基与面代下酸醋反应生成赃晚下酸醋衍生物，最后醋基水解得 到目标产物。
[000
[0004]公开号为W02008153289A2的专利公布了另一种制备手性药物贝他斯汀的新路线， 该方法W外消旋的4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]赃晚为起始原料，与4-面代下酸薄荷 醋反应形成4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酸薄荷醋，再经手性拆分得到 光学纯的贝他斯汀薄荷醇醋4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酸薄荷醋，最 后在碱性条件下水解得到目标产物贝他斯汀。
[0005]
[0006] 然而上述方法存在操作繁琐或成本较高的缺点，难W规模化制备。因此，有必要设 计一种适合规模化制备抗过敏药物贝他斯汀的方法。
【发明内容】
[0007] 本发明解决的技术问题是提供了一种高效的适合工业化生产的光学纯抗过敏药 物贝他斯汀的制备方法。
[0008] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种抗过敏药物贝他斯汀的制备 方法，其特征在于包括W下步骤： (1似化合物(S)-(4-氯苯基）（2-化晚基)-甲醇为起始原料，在强碱存在下与N-叔下氧 幾基-4面赃晚反应生成化合物（（S)-N-叔下氧幾基-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃 晚，其中强碱为氨化钢或乙醇钢，N-叔下氧幾基-4面赃晚中的面原子为氯、漠或舰； (2) 化合物(S)-N-叔下氧幾基-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚在酸性条件下 脱除叔下氧幾基保护基得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]赃晚，其中酸性 条件由=氣醋酸或盐酸进行调节； (3) 将(S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]赃晚加入4-面下酷胺的碱性溶液中反应 得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺，其中4-面下酷胺中 的面原子为氯、漠或舰，碱性溶液为=乙胺溶液、二异丙基乙胺溶液或化晚溶液； (4) 化合物（S)-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺在强碱性溶液中 水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氨氧化钢溶液或氨氧化钟溶液。
[0009] 进一步优选，步骤（1)的具体过程为:将化合物(S)-(4-氯苯基）（2-化晚基)-甲醇 溶于有机溶剂中并在揽拌的条件下分批加入氨化钢或乙醇钢进行反应，其中有机溶剂为四 氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、1，4二氧六环或乙酸中的一种或多种，再将反应产物滴加到N- 叔下氧幾基-4面赃晚溶液中，反应结束后将反应溶液滴加到饱和氯化锭溶液中，经有机溶 剂萃取后蒸干得到化合物（（S)-N-叔下氧幾基-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]赃晚。
[0010] 进一步优选，步骤(2)的具体过程为：将化合物（（S)-N-叔下氧幾基-4-[(4-氯苯 基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚溶于二氯甲烧中，再加入=氣醋酸或盐酸，室溫揽拌反应至原 料消失，然后减压蒸干，加入二氯甲烧溶解残余物，用饱和碳酸氨钢溶液调节反应溶液至碱 性，分液，有机相蒸干得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]赃晚。
[OOW 进一步优选，步骤(3)的具体过程为:将(S)-4-[(4-氯苯基）（2-邮晚基）甲氧基]赃 晚溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、1，4二氧六环或乙酸中 的一种或多种，加入碱性溶液并揽拌均匀，滴加4-面下酷锭后于室溫揽拌反应至原料消失， 将反应溶液浓缩并加入水，再用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取，水相用氨氧化钢溶 液调节溶液为碱性，有机溶剂萃取后蒸干后得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲 氧基]-赃晚基]-下酷胺。
[0012] 进一步优选，步骤(4)的具体过程为：将化合物（S)-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲 氧基]-赃晚基]-下酷胺溶于乙醇和水的混合溶液中，揽拌下加入氨氧化钢溶液或氨氧化钟 溶液，加热回流反应至原料消失，冷却反应液至室溫，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液 调节溶液为酸性，有机相萃取后蒸干得到光学纯抗过敏药物贝他斯汀。
[0013] 本发明所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括W下步骤： (1) 将化合物(S)-( + )-(4-氯苯基K2-化晚基)-甲醇与强碱反应得到化合物(S)-(4-氯 苯基K2-化晚基)-甲醇钢，再与4-(4-面赃晚)-下酷胺反应制得化合物(S)-4-[(4-氯苯基） (2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺，其中强碱为氨化钢或乙醇钢，4-(4-面赃晚)-下酷胺 中的面原子为氯、漠或舰； (2) 化合物(S)-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺在强碱性溶液中 水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氨氧化钢溶液或氨氧化钟溶液。
[0014] 进一步优选，步骤(1)的具体过程为:在氮气保护下将化合物(S)-( + )-(4-氯苯基） (2-化晚基)-甲醇溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、1，4二氧 六环或乙酸中的一种或多种，冷却至(TC揽拌的条件下加入强碱，反应至无气体产生加入4- (4-面赃晚)-下酷胺溶于对应有机溶剂的溶液，升溫至40°C反应化，冷却至(TC加入氯化锭 水溶液，用乙酸乙萃取后蒸干得到化合物（S)-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]-赃晚 基]-下酷胺。
[0015] 进一步优选，步骤(2)的具体过程为:将化合物(S)-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲 氧基]-赃晚基]-下酷胺溶于乙醇和水的混合溶液中，揽拌下加入氨氧化钢溶液或氨氧化钟 溶液，加热回流反应至原料消失，冷却反应液至室溫，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液 调节溶液为酸性，有机相萃取后蒸干得到光学纯抗过敏药物贝他斯汀。
[0016] 本发明的合成路线简单且成本低廉，适合规模化生产光学纯抗过敏药物贝他斯 汀。
【具体实施方式】
[0017] W下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于W下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[001引实施例1 (S)-N-叔下氧幾基-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚(式III)的制备
将化合物(S)-(4-氯苯基）（2-化晚基)-甲醇式(式II)21.9g(0.1mol)溶于160mL四氨巧 喃中，揽拌下分批加入质量分数为60%的氨化钢41g(0.1mol),揽拌2小时至无气泡冒出，冰 浴冷却下将反应液滴加入滴入N-叔下氧幾基-4-漠赃晚26.4g(0.1mol)溶液中，滴加完毕后 揽拌下逐渐升溫至室溫反应5小时，将反应溶液加入200mL饱和氯化锭溶液中，揽拌30分钟， 反应溶液用300mL乙酸乙醋萃取2次，合并有机相，无水硫酸钢干燥2小时，过滤，母液旋蒸至 干得到产物34.3g，产物无需纯化直接进行下步反应，收率85%。
[0019] 实施例2 (S)-N-叔下氧幾基-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚(式III)的制备 将实施例1中的氨化钢换成等摩尔量的乙醇钢，其它操作同实施例1，产物收率73%。
[0020] 实施例3 (S)-N-叔下氧幾基-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚(式III)的制备 将实施例1中的四氨巧喃换成等量的N，N-二甲基甲酯胺，其它操作同实施例1，产物收 率 88〇/〇。
[0021] 实施例4 (S)-N-叔下氧幾基-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚(式III)的制备 将实施例1中的N-叔下氧幾基-4-漠赃晚换成等摩尔量的N-叔下氧幾基-4-氯赃晚，其 它操作同实施例1，产物收率82%。
[0022] 实施例5 (S)-N-叔下氧幾基-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚(式III)的制备 将实施例1中的N-叔下氧幾基-4-漠赃晚换成等摩尔量的N-叔下氧幾基-4-舰氯赃晚， 其它操作同实施例1，产物收率84%。
[0023] 实施例6 (S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]脈晚(式IV)的制备
将(S)-N-叔下氧幾基-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚(式III)20g(0.05mol) 溶于160mL二氯甲烧中，冰浴冷却至(TC左右，揽拌下滴加 S氣醋酸11.2g(0.1mol)，滴加完 毕后揽拌下逐渐升溫至室溫，反应5小时至原料消失，减压蒸馈至干，加入二氯甲烧IOOmL溶 解残余物，滴加饱和碳酸氨钢溶液至反应液呈碱性，分液，有机相无水硫酸钢干燥2小时，过 滤，母液旋蒸至干得到产物14. Sg，收率97.7%。
[0024] LC-MS(m/z): 303.1 [M+H]+.Ih NMR (CDCI3): 5 8.51 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。
[0025] 实施例7 (S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]赃晚(式IV)的制备 将实施例6中的=氣醋酸换成等摩尔量的浓盐酸，其它操作同实施例6，产物收率89%。 [00%] 实施例8 (S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺(式V)的制备
将（S)-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚(式IV)151g(0.5mol)溶于化四氨巧喃 中，加入S乙胺137g揽拌均匀，滴加4-氯下酷锭66.8g(0.55mol)，滴完后室溫揽拌2小时，原 料(S)-4-[(4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]赃晚（式IV)消失，将反应液浓缩至0.化，加入水 0.5L，用3M/L盐酸溶液调节溶液的pH=2，揽拌30分钟，加入0 .化乙酸乙醋萃取有机相后抛 弃，水层用2M/L氨氧化钢溶液调节溶液的抑=8,揽拌30分钟，0.化乙酸乙醋萃取2次，合并有 机相，无水硫酸钢干燥2小时，旋蒸干后得产物166g，收率86%。
[0027] LC-MS(m/z): 388.1 [M+H]\iHNMR(CDCl3，ppm): 5 8.58 (m, 1H), 7.73 (m, IH), 7.45 (d, IH), 7.36 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 5H), 5.47 (s, IH), 3.81 (br, IH), 3.07 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.95 (m, 4H)。
[0028] 实施例9 (S)-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺(式V)的制备 将实施例8中的4-氯下酷锭换成等摩尔量的4-漠下酷锭，其它操作同实施例8,产物收 率 86〇/〇。
[0029] 实施例10 (S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺(式V)的制备 将实施例8中的溶剂换成等量的1，4二氧六环，其它操作同实施例8,产物收率84%。
[0030] 实施例11 (S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺(式V)的制备
氮气保护下将(S)-( + )-(4-氯苯基)-(化晚-2-基)-甲醇(式II)109.8g(0.5mol)溶于IL 四氨巧喃中，冷却至〇°C，揽拌下加入质量分数为60%的氨化钢22.3g(0.56mol)，剧烈揽拌至 无气体产生。(TC下滴加4-[4-漠赃晚基）]下酷胺138.38g(0.55mol)的无水四氨巧喃溶液 (IOOmL)，升溫至40°C反应8h，冷却至(TC，滴加饱和氯化锭水溶液（500mL)，用乙酸乙醋 (400mLX3)萃取，乙酸乙醋层减压浓缩至干，无水硫酸钢干燥2小时，旋蒸干后得产物147g， 收率75%。
[00川实施例12 (S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺(式V)的制备 氮气保护下将(S)-( + )-(4-氯苯基)-(化晚-2-基)-甲醇(式II)109.8g(0.5mol)溶于IL N，N-二甲基甲酯胺中，加入乙醇钢40. Sg(0.6mo 1)，剧烈揽拌2小时。0 °C下滴加4-[ 4-(漠)- 赃晚基）]下酷胺138.38g(0.55mo 1)的无水N，N-二甲基甲酯胺溶液（1 OOmL)，升溫至40°C反 应化，冷却至(TC，滴加饱和氯化锭水溶液巧OOmL)，用乙酸乙醋(400mL X 3)萃取，乙酸乙醋 层减压浓缩至干，无水硫酸钢干燥2小时，旋蒸干后得产物107g，收率55%。
[0032] 实施例13 (S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酸(式I)的制备
将(S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺(式IV)116g(0.3mol)溶于 IL乙醇和0.化水的混合液中，揽拌下加入150mL摩尔浓度为5mol/L(0.75mol)的氨氧化钢溶 液，加热回流至原料消失，冷却反应液至室溫，加入甲苯和水各1L，揽拌30分钟，分液，水层 滴加摩尔浓度为5mol/L的盐酸155mL，加入IL乙酸乙醋揽拌30分钟，分液，乙酸乙醋层保存， 水层再用0.化乙酸乙醋萃取一次，合并2次的乙酸乙醋层，无水硫酸钢干燥，过滤，蒸干得产 物贝他斯汀112g，收率96%。
[003；3] [口]〇25+3.5。^ 5.1，CH3〇H)〇iHNMR(CDCl3, ppm): 5 8.61 (m, 1H), 7.70 (m, IH), 7.41 (d, IH), 7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (m, IH), 5.56 (s, IH), 3.77 (m, IH), 3.13 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (m， 4H)。
[0034] 实施例14 (S)-4-[ (4-氯苯基）（2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酸(式I)的制备 将(S)-4-[(4-氯苯基K2-化晚基）甲氧基]-赃晚基]-下酷胺(式IV)116g(0.3mol)溶于 IL乙醇和0.化水的混合液中，揽拌下加入150mL摩尔浓度为5mol/L(0.75mol)的氨氧化钟溶 液，加热回流至原料消失，冷却反应液至室溫，加入甲苯和水各1L，揽拌30分钟，分液，水层 滴加摩尔浓度为5mol/L的盐酸155mL，加入IL乙酸乙醋揽拌30分钟，分液，乙酸乙醋层保存， 水层再用0.化乙酸乙醋萃取一次，合并2次的乙酸乙醋层，无水硫酸钢干燥，过滤，蒸干得产 物贝他斯汀Illg,收率95%。质谱及核磁共振数据同实施例14。
[0035] W上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该 了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原 理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，运些变化和改进均落入 本发明保护的范围内。
【主权项】
1. 一种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 以化合物(S)-(4_氯苯基）（2-P比啶基)-甲醇为起始原料，在强喊存在下与N-叔丁氧 羰基-4卤哌啶反应生成化合物（（S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基）（2-P比啶基）甲氧基]哌 啶，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，N-叔丁氧羰基-4卤哌啶中的卤原子为氯、溴或碘； (2) 化合物(S)-N-叔丁氧羰基-4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶在酸性条件下 脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶，其中酸性 条件由三氟醋酸或盐酸进行调节； (3) 将(S)-4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶加入4-卤丁酰胺的碱性溶液中反应 得到化合物(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺，其中4-卤丁酰胺中 的卤原子为氯、溴或碘，碱性溶液为三乙胺溶液、二异丙基乙胺溶液或吡啶溶液； (4) 化合物(S)-4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺在强碱性溶液中 水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。2. 根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤（1)的具 体过程为:将化合物(S )-(4-氯苯基）（2-吡啶基)-甲醇溶于有机溶剂中并在搅拌的条件下 分批加入氢化钠或乙醇钠进行反应，其中有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4二 氧六环中的一种或多种，再将反应产物滴加到N-叔丁氧羰基-4卤哌啶溶液中，反应结束后 将反应溶液滴加到饱和氯化铵溶液中，经有机溶剂萃取后蒸干得到化合物（（S)-N-叔丁氧 羰基_4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶。3. 根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具 体过程为:将化合物（（S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶溶于二氯 甲烷中，再加入三氟醋酸或盐酸，室温搅拌反应至原料消失，然后减压蒸干，加入二氯甲烷 溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应溶液至碱性，分液，有机相蒸干得到化合物(S)-4_[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶。4. 根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具 体过程为:将(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]哌啶溶于有机溶剂中，其中有机溶剂 为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4二氧六环或二氯甲烷中的一种或多种，加入碱性溶液 并搅拌均匀，滴加4-卤丁酰铵后于室温搅拌反应至原料消失，将反应溶液浓缩并加入水，再 用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取，水相用氢氧化钠溶液调节溶液为碱性，有机溶剂 萃取后蒸干后得到化合物(S)-4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺。5. 根据权利要求1所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于：步骤(4)的具 体过程为:将化合物(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺溶于乙醇和 水的混合溶液中，搅拌下加入氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，加热回流反应至原料消失，冷 却反应液至室温，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液调节溶液为酸性，有机相萃取后蒸 干得到光学纯抗过敏药物贝他斯汀。6. -种抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1)将化合物(S)-( + )-(4-氯苯基）（2-吡啶基)-甲醇与强碱反应得到化合物(S)-(4-氯 苯基）（2-吡啶基)-甲醇钠，再与4-(4-卤哌啶)-丁酰胺反应制得化合物(S)-4-[(4-氯苯基） (2-吡啶基）甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺，其中强碱为氢化钠或乙醇钠，4-(4-卤哌啶)-丁酰胺 中的卤原子为氯、溴或碘； (2)化合物(S)-4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺在强碱性溶液中 水解得到目标产物贝他斯汀，其中强碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。7. 根据权利要求6所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于步骤（1)的具体 过程为:在氮气保护下将化合物(S)-( + )-(4-氯苯基）（2-吡啶基)-甲醇溶于有机溶剂中，其 中有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4二氧六环或乙醚中的一种或多种，冷却至O °(：搅拌的条件下加入强碱，搅拌2小时，加入4-(4-卤哌啶)-丁酰胺溶于对应有机溶剂的溶 液，升温至40°C反应8h，冷却至(TC加入氯化铵水溶液，用乙酸乙萃取后蒸干得到化合物 (S)-4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺。8. 根据权利要求6所述的抗过敏药物贝他斯汀的制备方法，其特征在于步骤(2)的具体 过程为:将化合物(S)-4-[(4-氯苯基）（2-吡啶基）甲氧基]-哌啶基]-丁酰胺溶于乙醇和水 的混合溶液中，搅拌下加入氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，加热回流反应至原料消失，冷却 反应液至室温，加入甲苯和水，分液，水层用盐酸溶液调节至酸性，有机相萃取后蒸干得到 光学纯抗过敏药物贝他斯汀。
【文档编号】C07D401/12GK105924429SQ201610284442
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年5月4日
【发明人】杨守宁, 杨嬅嬿, 李伟, 杨林, 余绍宁
【申请人】河南师范大学