替格瑞洛合成中间物的制备方法和新颖结晶形式的制作方法

替格瑞洛合成中间物的制备方法和新颖结晶形式的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I替格瑞洛的制备，并且包括式IV化合物与脱保护剂在溶剂中反应以形成式V化合物，所述式V化合物通过结晶被有利地分离，并且接着被用于制备替格瑞洛。式IV和V中的取代基R为CH2CH2OH、CH2COOH或CH2COOR1；R1为支链或无支链R1?C4烷基；并且X为NH2、NO2f或NHCHO。
【专利说明】
替格瑞洛合成中间物的制备方法和新颖结晶形式
技术领域
[0001 ]本发明涉及替格瑞洛(ti eagre lor)(I)的改进的制备方法，所述替格瑞洛(I)为由 式I表示的具有化学名（13,25,31?，55)-3-[7-[[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-氨 基]-5_(丙硫基)-3Η-1，2，3_三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇 的化合物

【背景技术】
[0003]具有化学名（13,23,31?，53)-3-[7-[[(11?，23)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]-氨基]-5_(丙硫基)-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇和式 (I)的替格瑞洛
[0005] 是产品BRILIQUE的活性药物物质，所述产品BRILIQUE与乙酰水杨酸(ASA)-起施 用，其被指示用于预防患有急性冠状动脉综合征（不稳定心绞痛、无 ST升高的心肌梗死 [NSTEMI ]或有ST升高的心肌梗死[STEMI ])的成年患者(包括经治疗的患者或用经皮冠状动 脉介入(PCI)治疗的患者或冠状动脉旁路移植(CABG)后的患者）的动脉粥样硬化血栓形成 事件。
[0006] W00034283中明确描述了替格瑞洛，还涉及制备和使用替格瑞洛的方法。随后的专 利申请W0 2001092262描述了单个的多晶型形式I-IV、非晶型形式、这些形式的制备以及它 们在药物组合物中的用途。然而，在所引用的申请中优选结晶形式用于制备药物组合物，因 为众所周知，非晶型形式没有结晶形式稳定，并且非晶型形式一般呈现更高含量的杂质。
[0007] 申请W02011067571中描述了具有各种共形成物如乙醇酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸 或4-羟基-3-甲氧基苯甲酸的共晶体。
[0008] 申请W02008024044和W02008024045中描述了替格瑞洛的药物组合物。实施例中提 到具有结晶形式II和III以及至少一种填充剂、至少一种粘合物、至少一种助流剂和崩解剂 的制剂。所描述的组合物含有大于50%的活性组分并且通过湿式制粒制备。申请 W02011076749论述了具有确定大小的替格瑞洛颗粒的药物制剂。
[0009] 专利申请W00034283和W00192262(方案1)和W00192263(方案2)中已描述了替格瑞 洛的合成。

[0012]专利申请W02012138981含有与先前专利中提到的程序类似的程序实施例，其利用 氨基环戊烷-1，2-二醇1&、113、1〇、1(1与嘧啶2〇为順2、从)2、順〇10)的缩合，以及随后的转化产 生替格瑞洛。


【发明内容】

[0014]本发明的目的是替格瑞洛I的制备方法
[0016]其基于方案3中显示的合成顺序，
[0018] 其中R为CH2CH2OH、CH2COOH或CH2C00RSR 1为支链或无支链C1-C4烷基;并且X为NH2、 N〇2 或 NHCH0。
[0019] 整个合成的初始反应是氨基环戊烷二醇II与嘧啶III缩合，产生中间物IV，其可以 被分离或可以不被分离。全部合成的一个重要特征是化合物IV的随后脱保护产生化合物V。
[0020] 仍在合成的早期就去除保护基排除了在随后的合成步骤中对分子脱保护的必要 性，在随后的合成步骤中可能形成难以去除的杂质，使得产品产率和质量更差。
[0021] 化合物V可以从选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等或他们与 水的混合物的组的各种溶剂中结晶或再结晶。
[0022] 已证明对于氨基环戊烷二醇II与嘧啶III的反应的纯度和速度有利的是使用60 °C 至150°C、优选80°C至140°C范围的反应温度，使用相对于化合物II在1至30摩尔当量范围的 叔胺、优选在2至12摩尔当量范围的三乙胺作为碱，并且使用醇或醇和水的混合物、优选甲 醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙二醇作为溶剂。
[0024] 进行该合成顺序(方案4)的特定实施例之一优选2-[[(3&1?，45,61?，6&5)-6-氨基四 氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基]氧基]-乙醇Ila与4,6_二氯-2_(丙硫基)_嘧啶-5-胺Ilia在三乙胺存在下在甲醇、乙醇或他们的混合物中在90-130 °C缩 合，产生中间物IVa，该中间物IVa可以通过添加各种反溶剂如庚烷和/或水而沉淀以适度纯 化作用被分离。然而，这种分离不是必须的。
[0025] 该程序的关键特征是在下一阶段中对化合物IVa脱保护，产生化合物Va。化合物Va 是固体物质，并且可以通过从许多不同的溶剂（例如，甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇、乙酸乙酯、 乙酸异丙酯等）中结晶而被纯化。已证明溶剂与水的混合物就结晶的纯化效果而言特别方 便，因为在合适的条件下，化合物Va可以以到目前为止尚未被描述的具有特征性衍射图（图 1)的纯化结晶形式从含水溶剂中结晶。这一结晶形式对应于一水合物，因为其标准地含有 4.0%至5.2%的水(使用卡尔·费歇尔(Karl Fischer)滴定法测定）。另一方面，在无水溶 剂中仅获得非晶型产物，那么结晶就不具有任何显著的纯化效果。然而，衍射图示于图2中 的非晶型形式具有吸湿性，并且它在被静置时吸收大气湿气，因而中间物中的水含量不足 以用于鉴定化合物Va的所得形式。通过使用CuKa辐射测量的化合物Va在X-射线粉末图中的 特征性反射：5.8° ±0.2° ;7.2° ±0.2° ;9.1° ±0.2° ;11.7° ±0.2° ;18.3° ±0.2° ;22.6° 土 0.2° ; 23.5° ±0.2° 和28.7° ±0.2° 2Θ。
[0026]随后可以使用亚硝酸异戊酯或亚硝酸钠在选自乙腈、四氢呋喃、水或它们的混合 物的组的溶剂中进行化合物Va的重氮化，产生化合物Via。为了加速反应，添加酸形式的催 化剂是有利的，这使得可能将反应时间从5小时缩短到1.5小时。已经测试了乙酸、盐酸或硫 酸。化合物Via也是固体物质，它还可能可以通过优选从MTBE重结晶而被纯化。然而，分离这 一中间物不是必须的。
[0027] 然后，在下一步骤中，化合物Via与（lR，2S)-2_(3,4-二氟苯基)环丙胺(优选以与 R-扁桃酸的盐的形式)在叔胺或无机碱(优选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾的 组)存在下反应，产生替格瑞洛I。
【附图说明】
[0028] 图1-根据实施例1和2制备的化合物Va的一水合物结晶形式的X-射线粉末图。
[0029] 图2-根据实施例3制备的化合物Va的基本上非晶型形式的X-射线粉末图。
[0030] 图3-来自实施例4的结晶的效率对于结晶中添加的水量的所得依赖性(根据表2中 的数据）。字母Τ'突出了其中结晶条件导致产生化合物Va的特别便利的结晶形式的实验。
【具体实施方式】
[0031] 实施例使用以下具体化实施例，以更详细的方式阐明本发明。这些实施例说明根 据本发明的程序的改进，仅具有说明特性而不在任何方面限制本发明的范围。
[0032] 实施例 1:(1S，2S，3R，5S)-3-[(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基)氨基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l，2-二醇(Va)的制备。
[0034]将L-酒石酸盐形式的2-[ [ (3aS，4R，6S，6aR)-4-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四 氢-3aH-环戊二烯并[d][l，3]_间二氧杂环戊烯-6-基]氧基]-乙醇（32.6g，89mmol)与4,6-二氯-2-(丙硫基)_嘧啶-5-胺(20.5g，86mmol，化合物Ilia)溶解在甲醇(80ml)中。将三乙胺 (60ml;430mmol)添加到溶液中。然后，在压力容器中将反应混合物加热至大约99至105°C并 且搅动22小时。此后，使用乙酸乙酯(90ml)稀释冷却的反应混合物，并且通过在减压下蒸发 大部分溶剂而浓缩所述混合物。使用90ml乙酸乙酯和180ml水稀释浓缩的混合物，并且进行 萃取。将顶部有机相分离并且通过在减压下蒸发大部分溶剂而浓缩。使用庚烷(140ml)在升 高的温度(60_70°C)下稀释搅动的浓缩混合物，然后将搅动的混合物放置结晶。在冷却至0 °C之后，通过过滤去除淡棕色产物并用少量庚烷洗涤。真空干燥之后，获得30g具有高于 98.5%的HPLC纯度的中间物IVa。然后使用HR MS验证MW为418.94(Ci7H27ClN4〇4S)。
[0035] 在90ml甲醇和15ml水的混合物中搅拌所获得的化合物IVa(28.5g; 68mmol)。然后 向悬浮液中添加36%盐酸(20ml，大约240mmol)。然后将获得的溶液在约35°C搅动3.5小时。 然后，在蒸发器中通过蒸馏掉大部分较易挥发的溶剂而浓缩所述混合物。使用130ml水稀释 浓缩的混合物，然后搅拌，通过逐滴添加5 %的NaOH水溶液(大约150ml)而将其中和。将混合 物搅动过夜。第二天将其冷却到〇°C，将浅灰色的结晶产物滤出并用少量的水洗涤。真空干 燥之后，获得25.5g具有99.5%的HPLC纯度的化合物Va(相对于IIla为80% )。然后使用HR 1^验证11为378.87(&41123(：1他〇43)。使用卡尔.费歇尔法测量的水含量为4.8%。所述结晶 产物的X-射线粉末图显示于图1中。表1中汇总了衍射峰的位置和它们的强度。特征峰为： 5.8°;7.2°;11.7°;18.3°;22.6°和28·7°2Θ。
[0036]表1.
[0039] 4 MMR(250MHz，dms〇-d6,25°C):S7.00(d，J = 6.9Hz，lH);4.85(brs，2H);4.79(d， 了 = 4.3他，1!〇;4.72((1，了 = 6.1抱，1!〇;4.54(111，1!〇;4.19(五重峰，了 = 7.4抱，1!〇;3.89(111， 1H) ;3·80(ι?，1Η);3·64(ι?，1H);3.38-3.53(m，4H) ;2.94(m，2H);2.53(m，lH); 1.63(六重峰，J = 7.4Hz,2H)；1.25(m,lH)；0.95(t ,J = 7.6Hz,3H).
[0040]实施例2:(lS，2S，3R，5S)-3-[(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基)氨基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l，2-二醇(Va)的制备。
[0042]将L-酒石酸盐形式的2-[ [ (3aS，4R，6S，6aR)-4-氨基-2，2-二甲基-4，5，6，6a-四 氢-3aH-环戊二稀并[d][l，3]_间二氧杂环戊稀-6-基]氧基]-乙醇(65g, 177mmol)与4,6-二 氯-2-(丙硫基)-嘧啶-5-胺(41g，172mmol，化合物Ilia)溶解在甲醇（120ml)中。将三乙胺 (120ml ;0.86mmol)添加到溶液中。然后，在压力容器中将反应混合物加热至大约105°C并且 搅动约20小时。此后，用乙酸乙酯（180ml)稀释冷却的反应混合物，并且通过在减压下蒸发 大部分溶剂而浓缩混合物。使用2-甲基-四氢呋喃（180ml)稀释浓缩的混合物，并且添加 HC1 水溶液(25ml浓HCl+330ml水），并且进行萃取。将顶部有机相分离并且通过在减压下蒸发大 部分溶剂而浓缩。然后在200ml乙醇和30ml水的混合物中搅拌浓缩的混合物。向悬浮液中添 加36%盐酸(40ml)。然后将获得的溶液在35°C温度下搅动4小时。然后，在蒸发器中通过蒸 馏掉大部分较易挥发的溶剂而浓缩所述混合物。使用260ml水稀释浓缩的混合物，然后搅 拌，通过逐滴添加10 %的NaOH水溶液(大约140ml)而将其中和。将混合物搅动过夜。第二天 将其冷却到0 °C，将赭色结晶产物滤出并用水洗涤。
[0043] 然后搅拌抽吸的湿产物并且将其溶解在乙腈(400ml)中，并且搅拌，并逐渐冷却至 〇°C，将溶液放置结晶。将产物抽吸并且用35ml冰乙腈洗涤。真空干燥之后，获得48g具有 9 8.5 %的HPLC纯度的化合物Va (相对于III a为7 7 % )。然后使用HR MS验证MW为3 7 8.8 7 (C14H23ClN4〇4S)。使用卡尔?费歇尔法测量的水含量为5.0%，并且所述结晶产物的衍射图 对应于图1。
[0044] 4 ΜΚ(250ΜΗζ，(1π?8〇-(16,25Γ):δ7·00(υ = 6·9Ηζ，1Η);4·85(?3Γ8,2Η);4·79((1， 了 = 4.3他，1!〇;4.72((1，了 = 6.1抱，1!〇;4.54(111，1!〇;4.19(五重峰，了 = 7.4抱，1!〇;3.89(111， 1Η) ;3·80(ι?，1Η);3·64(ι?，1H);3.38-3.53(m，4H) ;2.94(m，2H);2.53(m，lH); 1.63(六重峰，J = 7.4Hz,2H)；1.25(m,lH)；0.95(t ,J = 7.6Hz,3H).
[0045] 实施例3:使（lS，2S，3R，5S)-3-[(5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基)氨基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l，2-二醇(Va)从无水乙腈中结晶。
[0046] 作为比较，使利用实施例1中描述的程序获得的化合物Va的结晶一水合物从无水 乙腈(使用卡尔·费歇尔滴定法测定的水含量= 0.03%)中再结晶一一将化合物Va(12.0g) 和乙腈(90ml)的混合物加热至42°C，在惰性气氛中搅动，其中发生固体物质的完全溶解。将 所得到的溶液在惰性气氛中搅拌，然后在3小时内冷却至Ijl至2°C，同时在32°C时观察到赭色 固相出现，其逐渐变厚。在冷却完成后1小时，快速抽吸赭色产物并在供给惰性气体的情况 下将其真空干燥。获得11.〇g具有1.8%水含量的浅棕色粉末，其显示于图2中的衍射图对应 于显著非晶型的形式。
[0047] 实施例4:在各种溶剂中并依赖于水量使（15,25,31?，55)-3-[(5-氨基-6-氯-2-(丙 硫基)_嘧啶-4-基)氨基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(Va)结晶。
[0048] 使根据实施例1或2制备的具有不同纯度的粗制中间物Va从各种溶剂或溶剂混合 物中再结晶，并且观察溶剂和添加的水量对于结晶的进程、产率和纯化效果以及对于所得 产物的质量和形式的影响。使用超高效液相色谱(UPLC)，从色谱图中峰面积的比例(通过归 一化)评估装载的化合物Va和纯化的中间物Va的纯度。然后使用标准的卡尔?费歇尔滴定 法监测纯化的中间物中的水含量。然后使用X-射线粉末衍射检测再纯化产物的形式(结晶/ 非晶型）（关于特征性结果，参见图1和图2)。
[0049] 以如下方式在惰性氮气氛中进行结晶:使得称重量的具有已知纯度的化合物Va溶 解在所选的无水溶剂或溶剂与特定测量量的水的混合物中，加热至40至50°C (总计9至 16ml/g的溶解化合物Va)。溶解本身在用氮气惰化的装置中进行。所获得的化合物Va的溶液 经机械搅动器剧烈搅拌2至3小时，逐渐冷却到0至5°C直至结晶出现。在上述温度下再搅拌 45-60分钟后，将固体产物快速抽吸在过滤器上并且随后在室温减压（大约100毫巴）干燥。 使用的溶剂、添加的水量、起始物质和纯化物质的纯度、所测定的产物的产率、水含量以及 结晶形式或非晶型形式汇总于下文的表2中。考虑到结晶具有两个基本功能一一以可能的 最高产率分离制备的化合物和尽可能多地从所含有的掺合物（杂质）中纯化制备的化合物 的事实，可以以与至少上述两种观点不同的方式评估结晶的结果。为了更清晰，我们在表2 的最后一栏中引入了一个组合值一一被称为的结晶效率一一其能够被定义为经分离化合 物的重量产率与通过结晶去除的杂质的百分比的乘积。因此，结晶效率只是先前的栏中提 到的输入的物质和分离的中间物Va的重量产率和纯度的组合，且因此，它以数字强调了所 进行的结晶的纯化效果。
[0050] 下文图3中以清晰简化的图表形式汇总了表2中的结果，通过显示结晶效率对于添 加水量的依赖性，图3清晰地证明了与从无水溶剂(0ml/g水）中结晶相比，添加水的显著积 极影响，并且同时说明了其中结晶条件导致出现化合物Va的结晶形式（图3中用字母"C"标 出）的情况相比于出现非晶型形式的情况的特别益处。
[0051] 表 2
[0052]
[0053]
[0054] 实施例 5:(lS，2S，3R，5S)-3-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[l，2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l，2-二醇(VIa)的制备
[0056] 在45°C将化合物Va(12.5g，33.3mmol)溶解在乙腈(60ml)中。然后在45°C逐滴添加 亚硝酸异戊酯（6.4ml，47mmol)并且在45°C将反应混合物搅拌5小时。在蒸发器中在减压下 蒸发溶剂，产生浅粉红色的固体物质。获得12.5g(97%)化合物Via，其不经进一步纯化即用 于实施例7中描述的随后反应。
[0057] 或者，可以使化合物Via例如从乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、甲苯或它们的混合物 中再结晶。
[0058] 然后使用HR MS验证MW为389.86(Ci4H2〇ClN5〇4S)。
[0059] 咕 Μ?(250ΜΗζ，(1π?8〇-(16,25Γ) :δ5· 13(四重峰，J = 8.9Hz, 1H) ;4.62(dd，J = 8.6Hz ,J = 4.8Hz,lH) ；3.97(dd ,J = 4.7Hz ,J=1.6Hz,lH)；3.79(m,lH) ；3.51(m,4H)；3.21 (dt J = 7.0Hz，J=l .8Hz，2H);2.72(m，lH);2.14(m，lH); 1.75(六重峰，J = 7.3Hz，2H); 1.02 (t ,J = 7.3Hz,3H)〇
[0060] 实施例 6:(13,23,31?，53)-3-(7-氯-5-(丙硫基)-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-(1]嘧啶- 3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇(Via)的制备
[0062] 在45°C将化合物Va(20g，50mmol)溶解在乙腈（160ml)中。将乙酸(0.9ml)作为催化 剂添加到溶液中。然后，在45°C通过滴注添加亚硝酸异戊酯(9.0ml，67mmol)，然后在45°C将 反应混合物搅拌1.5小时。在蒸发器中在减压下蒸发溶剂，产生浅粉红色的固体物质。获得 20g(约100%)的量的化合物Via，其不经进一步纯化即用于实施例8中描述的随后反应。
[0063] 然后使用HR MS验证MW为389.86(Ci4H2〇ClN5〇4S)。
[0064] 咕 Μ?(250ΜΗζ，(1π?8〇-(16,25Γ) :δ5· 13(四重峰，J = 8.9Hz, 1H) ;4.62(dd，J = 8.6Hz ,J = 4.8Hz,lH) ；3.97(dd ,J = 4.7Hz ,J=1.6Hz,lH)；3.79(m,lH) ；3.51(m,4H)；3.21 (dt J = 7.0Hz，J=l .8Hz，2H);2.72(m，lH);2.14(m，lH); 1.75(六重峰，J = 7.3Hz，2H); 1.02 (t ,J = 7.3Hz,3H).
[0065] 实施例7:(15,25,31?，55)-3-[7-[[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H- [ 1，2，3 ]三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇（替 格瑞洛)的制备
[0067] 将2-甲基-四氢呋喃（80ml)和（11?，25)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺1?-扁桃酸盐 (8.38,25!11111〇1)添加到化合物￥1&(10.(^，大约25111111〇1)中。在20-30°(：逐滴添加三乙胺 (10ml ;75mmol)。在20至30°C将混合物搅动3小时。然后，添加水(80ml)并逐滴添加36%盐酸 (2.0ml)。搅拌10分钟后分离相。将顶部有机相在蒸发器中减压蒸发，产生13g湿固体物质。 使这一粗制产物从乙腈（l〇〇ml)中结晶。获得11.3g(86% )具有高于99.5%的HPLC纯度的化 合物K替格瑞洛）。
[0068] 用HR MS验证MW为522.57(C23H28F2N6〇4S)。
[0069] ΧΗ NMR(500MHz,dms〇-d6,100°C)：58.84(b,lH)；7.27(m,2H)；7.07(m,lH)；4.98 (四重峰，J = 8.7Hz，lH);4.73(m，lH);4.62(m，2H);4.16(m，lH) ;4.01(m，lH);3.84(m，lH); 3.55(m,4H)；2.97-3.10(m,2H)；2.96(m,lH)；2.64(m,lH)；2.23(m,lH)；2.10(m,lH)；1.64 (m,2H)；1.53(m,lH)；1.36(m,lH)；0.93(t ,J = 7.1Hz,3H).
[0070]实施例8:(15,25,31?，55)-3-[7-[[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H- [ 1，2，3 ]三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇（替 格瑞洛)的制备
[0072] 将2-甲基-四氢呋喃（16〇!111)和（11?，25)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺1?-扁桃酸盐 (16.5g，51mmol)添加到化合物VIa(20g，50mmol)中。在20至30°C逐滴添加 N，N-二异丙基-乙 胺(26ml; 150mmol)。在20至30°C将混合物搅动3小时。然后，添加水（160ml)并逐滴添加36% 盐酸(3.8ml)。搅拌10分钟后分离相。将顶部有机相在蒸发器中减压蒸发，产生28g湿固体物 质。使这一粗制产物从乙腈(200ml)中再结晶。获得23g(87%)具有高于99.5%的HPLC纯度 的化合物K替格瑞洛）。
[0073] 用HR MS验证MW为522.57(C23H28F2N6〇4S)。
[0074] ΧΗ NMR(500MHz,dms〇-d6,100°C)：58.84(b,lH)；7.27(m,2H)；7.07(m,lH)；4.98 (四重峰，J = 8.7Hz，lH);4.73(m，lH);4.62(m，2H);4.16(m，lH) ;4.01(m，lH);3.84(m，lH); 3.55(m,4H)；2.97-3.10(m,2H)；2.96(m,lH)；2.64(m,lH)；2.23(m,lH)；2.10(m,lH)；1.64 (m,2H)；1.53(m,lH)；1.36(m,lH)；0.93(t ,J = 7.1Hz,3H)〇
[0075] 实施例9:(15,25,31?，55)-3-[7-[[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H- [ 1，2，3 ]三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇（替 格瑞洛)的制备
[0077] 在45°C将化合物Va(20g，50mmo 1)溶解在乙腈（160ml)中。将36 %的盐酸(0.3ml)添 加到溶液中作为催化剂。然后，在40至45°C逐滴添加亚硝酸异戊酯(9.0ml，67mmol)并且在 35至40°C搅拌反应混合物1小时。在蒸发器中通过蒸发大约1/2的溶剂而减压浓缩反应混合 物。将所述溶液用甲苯(60ml)稀释，然后在蒸发器中通过蒸发大约1/2的溶剂而再次减压浓 缩。
[0078] 此后，在20至30°C将所述浓缩混合物逐滴添加到经搅动的溶于2-甲基-四氢呋喃 (140ml)的（11?，23)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺1?-扁桃酸盐（16.58,51臟〇1)和三乙胺(221111 ; 158mmol)的混合物中。在20至30°C搅动混合物2.5小时。然后，添加水（150ml)并逐滴添加 36%盐酸(4.0ml)。搅拌10分钟后分离相。将顶部有机相在蒸发器中减压蒸发，产生29g湿固 体物质。然后从乙腈(200ml)中再结晶这一粗度产物。以大于99.0%的HPLC纯度获得22.7g (86%)化合物1(替格瑞洛）。
[0079] 用HR MS验证MW为522.57(C23H28F2N6〇4S)。
[0080] ΧΗ NMR(500MHz,dms〇-d6,100°C)：58.84(b,lH)；7.27(m,2H)；7.07(m,lH)；4.98 (四重峰，J = 8.7Hz，lH);4.73(m，lH);4.62(m，2H);4.16(m，lH) ;4.01(m，lH);3.84(m，lH); 3.55(m,4H)；2.97-3.10(m,2H)；2.96(m,lH)；2.64(m,lH)；2.23(m,lH)；2.10(m,lH)；1.64 (m,2H)；1.53(m,lH)；1.36(m,lH)；0.93(t ,J = 7.1Hz,3H)〇
[0081] 实施例10:(15,25,31?，55)-3-[7-[[(11?，25)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H- [ 1，2，3 ]三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇（替 格瑞洛)的制备
[0083] 在45°C将化合物Va(20g，50mmol)溶解于乙腈（100ml)和甲苯（60ml)的混合物中。 将96%硫酸(0.25ml)作为催化剂添加到溶液中。然后，在40至45°C逐滴添加亚硝酸异戊酯 (9.0ml，67mmol)，然后在40°C将反应混合物搅拌2小时。在蒸发器中通过蒸发大约2/3的溶 剂在减压下浓缩反应混合物。
[0084] 此后，在20至30°C将浓缩的混合物用乙酸乙酯（160ml)稀释并且逐滴添加到溶于 200ml水中的（11?，23)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺1?-扁桃酸盐（16.58,51111111〇1)和碳酸钾 (1( 2〇)3;188，130111111〇1)的搅拌混合物中。在20至30°(：将混合物搅动2.5小时。反应后分离相。 将顶部有机相在蒸发器中减压蒸发，产生29g湿固体物质。然后使这一粗制产物从乙腈 (200ml)中再结晶。以高于99.0%的HPLC纯度获得22.4g(86% )的化合物I (替格瑞洛）。
[0085] 用HR MS验证MW为522.57(C23H28F2N6〇4S)。
[0086] ΧΗ NMR(500MHz,dms〇-d6,100°C)：58.84(b,lH)；7.27(m,2H)；7.07(m,lH)；4.98 (四重峰，J = 8.7Hz，lH);4.73(m，lH);4.62(m，2H);4.16(m，lH) ;4.01(m，lH);3.84(m，lH); 3.55(m,4H)；2.97-3.10(m,2H)；2.96(m,lH)；2.64(m,lH)；2.23(m,lH)；2.10(m,lH)；1.64 (m,2H)；1.53(m,lH)；1.36(m,lH)；0.93(t ,J = 7.1Hz,3H)〇
[0087] 实施例 ll:(lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5- (丙硫基)-3H- [ 1，2，3 ]三唑并[4，5-d ]嘧啶-3-基]-5- (2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇（替 格瑞洛)的制备
[0089] 在45°C将化合物Va(40g，100mmol)溶解于乙腈(320ml)中。将乙酸（1.8ml)作为催 化剂添加到溶液中。然后，在40至45°C添加亚硝酸异戊酯（17ml，127mm 〇l)，然后在45至40°C 将反应混合物搅拌1.5小时。在蒸发器中通过蒸发大约1/2的溶剂在减压下浓缩反应混合 物。将所述溶液用甲苯（100ml)稀释，然后在蒸发器中通过蒸发大约1/2的溶剂而再次减压 浓缩。
[0090] 此后，在20至30°C将浓缩的混合物缓慢添加到溶于2-甲基-四氢呋喃(260ml)中的 (1尺，23)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺1?-扁桃酸盐(338，100111111〇1)和三乙胺(441111，316111111〇1)的 搅动混合物中。在20至30°C将混合物搅动2小时。然后，添加水(280ml)并逐滴添加36 %盐酸 (8.0ml)。搅拌15分钟后分离相。将顶部有机相在蒸发器中减压蒸发，产生59g湿固体物质。 然后使这一粗制产物从乙腈(360ml)中再结晶。以高于99.5%的HPLC纯度获得46g(87% )的 化合物K替格瑞洛）。
[0091] 用HR MS验证MW为522.57(C23H28F2N6〇4S)。
[0092] ΧΗ NMR(500MHz,dms〇-d6,100°C)：58.84(b,lH)；7.27(m,2H)；7.07(m,lH)；4.98 (四重峰，J = 8.7Hz，lH);4.73(m，lH);4.62(m，2H);4.16(m，lH) ;4.01(m，lH);3.84(m，lH); 3.55(m,4H)；2.97-3.10(m,2H)；2.96(m,lH)；2.64(m,lH)；2.23(m,lH)；2.10(m,lH)；1.64 (m,2H)；1.53(m,lH)；1.36(m,lH)；0.93(t ,J = 7.1Hz,3H)〇
[0093] 实验部分
[0094] X-射线粉末衍射
[0095] 使用X'PERT PRO MPD PANalytical粉末衍射仪获得衍射图，使用辐射 CuKa (λ=1, 542 A)，激发电压:45kV，阳极电流:40mA，测量范围：2-40°2θ，在0.5秒反 射停留时间下的增量:0.01° 2Θ，使用具有10/0.5mm面积/厚度的平坦样品进行测量。将0.02 弧度(rad)索拉狭缝(Soller slit)、10mm掩模和1 /4°固定的防散射狭缝用于修正初级阵 列。样品的受辐射面积为l〇mm，使用可程控的发散狭缝。将0.02弧度索拉狭缝和5.0防散射 狭缝用于修正次级阵列。
【主权项】
1. 一种用于制备式I替格瑞洛的方法其特征在于，使式IV化合物其中R为C出C出OH、C出COOH或C此COORSrI为支链或无支链R1-C4烷基；并且X为N出、N02或 N肥册， 与脱保护剂在溶剂中反应，W产生式V化合物其中R为CH2C出0H、C出C00H或C此COORSrI为支链或无支链R1-C4烷基；并且X为N出、N02或 N肥册， 在通过结晶进行任选的分离之后，所述式V化合物用于制备替格瑞洛。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其起始于式IVa化合物并且通过将所述式IVa化合物脱保护而获得的式Va化合物通过结晶w-水合物形式被分离或纯化。3. 式Va的中间物，其展现如使用CuKa福射测量的X-射线粉末图中的如下特征性反射： 5.8±0,2° ;7.2±0,2° ;9.1±0,2° ;11.7±0,2° ;18.3±0,2° ;22.6±0,2° ;23.5±0,2°和 28.7° ±0,2°2目，并且含有4.5±1.0重量％的量的水。4. 通过权利要求1的方法制备的中间物Va的用途，其用于制备替格瑞洛。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，使用盐酸或硫酸作为所述脱保护剂。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，使用有机溶剂和水的混合物作为用于使所 述化合物Va结晶的所述溶剂。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，用于使所述化合物Va结晶的所述有机溶剂 选自由甲醇、乙醇、乙酸乙醋、乙酸异丙醋、乙腊和它们的混合物组成的组。8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，用于使所述化合物Va结晶的所述溶剂为乙 腊和水的混合物，其含有0.1-0.9ml/g的量的水。9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，将甲醇和水的混合物用于使所述化合物Va 结晶。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，脱保护步骤中的所述溶剂选自由甲醇、乙 醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、水和它们的混合物组成的组。11. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其进一步包括所述化合物Va与亚硝酸异 戊醋在溶剂中，任选地在催化剂存在下反应，，产生化合物Via所述化合物Via在与（lR，2S)-2-(3,4-二氣苯基)环丙胺，优选地W(lR，2S)-2-(3,4-二 氣苯基)环丙胺的扁桃酸的盐形式，在溶剂中并在碱存在下反应之后，提供式I替格瑞洛。12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，用于制备所述化合物Via的所述溶剂是 乙腊。13. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述催化剂为选自由盐酸、硫酸和乙酸 组成的组的酸。14. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，用于所述化合物Via与（1R，2S)-2-( 3，4- 二氣苯基)环丙胺的所述反应的所述溶剂为2-甲基-四氨巧喃，并且所述碱为Ξ乙胺或N，N- 二异丙基-乙胺。
【文档编号】C07D239/48GK105940003SQ201480061207
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2014年11月7日
【发明人】M·沃斯拉, I·斯特莱克, O·达马, R·维斯罗吉尔, I·斯蒂利塞克, J·蕾哈, T·赫斯, I·欧巴达洛娃
【申请人】赞蒂瓦有限合伙公司