一种艾拉莫德α晶型的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种艾拉莫德α晶型的制备方法，该方法优化了制备过程，使用了溶解性较好的乙醇/DMF混合溶剂，减少了溶剂用量，缩短了生产用时，降低了成本，可用于工业化生产。
【专利说明】
一种艾拉莫德α晶型的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药制造领域，特别是涉及抗风湿药物艾拉莫德的晶型α的制备方法。
【背景技术】
[0002] 艾拉莫德（I gurat imod，τ-614)，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一 种新型的、用于治疗风湿性关节炎缓解病情药(DMARDs)。2003年9月在日本申请注册，2012 年06月29日获准上市，南非、英国以及韩国正在进行临床试验。艾拉莫德已在国内上市，用 于治疗风湿类疾病。
[0003] US20070287844披露了四种艾拉莫德晶型的XRD图谱及制造方法；日本专利5-97840以及5-125072披露了用丙酮结晶得到α晶型，但是丙酮的溶解性较差，lg艾拉莫德原 料需要约80ml溶剂，不利于工业化;专利CN1944420A披露了艾拉莫德五种晶型，其中α晶型 为乙醇结晶制备，结晶1 〇g艾拉莫德产品需要1000-1500ml乙醇，经过试验，结晶1000g艾拉 莫德（回流，外温90 °C )产物需要250-300L乙醇，且溶解速率较慢，需要长时间回流搅拌，大 量乙醇溶剂的使用容易发生危险，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0004] 为了解决乙醇用量较大，不利于工业化的缺点，本发明采用混合溶剂以及其他溶 剂结晶，得到了α晶型，大大减少了溶剂用量，利于工业化操作。
[0005] 取艾拉莫德精制品，溶于回流状态的DMF与乙醇的混合溶剂，回流半小时后，冷却 析晶，得到艾拉莫德的α晶型。溶剂用量较小，利于生产;XRD图谱显示，该方法同样得到了α 晶型。
[0006] 根据实验结果，回流条件下，溶解lg所需的溶剂量如下表所示：
由上表可见，DMF/乙醇混合溶剂结晶艾拉莫德、相比于纯乙醇结晶，可以大大减少溶剂 用量，利于工业化生产，且均得到可用于药品生产的α晶型。
[0007]【附图说明】：图1为自制艾拉莫德精制品核磁数据； 图2为自制艾拉莫德精制品质谱数据； 图3为US20070287844专利公布的α晶型的XRD数据； 图4为自制艾拉莫德精制品XRD数据； 图5为1:10DMF/乙醇溶液结晶得到的XRD数据； 图6为1: 6DMF/乙醇溶液结晶得到的XRD数据； 图7为1: 4DMF/乙醇溶液结晶得到的XRD数据； 图8为1: 1DMF/乙醇溶液结晶得到的XRD数据； 图9为乙醇溶剂结晶得到的XRD数据。
[0008] 以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本 发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普 通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
[0009] 实施例1:原料制备方式 将200g甲酰胺基甲基-2-羟基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯基酮和N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)300mL加入1L反应瓶中。在搅拌下依次加入200gN，N-二甲酰胺二甲基缩醛，33.2g冰醋 酸，DMF200mL。室温搅拌，反应7小时。反应结束后，将物料转移至10L玻璃烧杯中，搅拌，向反 应器内依次加入1L二氯甲烷，1.5L纯化水，用6N盐酸调节体系pH值至pH4;调pH完毕，继续搅 拌使絮状固体析出完全。析出完毕，过滤，至无连续液滴滴下，出料，滤饼依次用二氯甲烷、 纯化水、无水乙醇，各搅洗3~5分钟，过滤，真空干燥得到艾拉莫德粗品。粗品经过乙腈结 晶，得到艾拉莫德精制品，其核磁、质谱及XRD数据如图1、图2、图4所示。
[0010] 以下晶型研究中应用本实施例制得的艾拉莫德。
[0011] 实施例2 取艾拉莫德精制品l〇g，加入250mL茄形烧瓶中；加入1: 1DMF/乙醇混合溶剂90ml，90°C 回流30分钟，静置析晶（室温，约25°C)，抽滤，真空干燥(50°C，真空度<-0.1 Mpa) 12小时，得 到艾拉莫德结晶产物，其XRD数据如图5所示。
[0012] 实施例3 取艾拉莫德精制品1(^，加入1〇〇〇1^茄形烧瓶中；加入1:401^/乙醇混合溶剂35〇1111，90 °C回流30分钟，静置析晶（冰箱中，约-5°C )，抽滤，真空干燥(50°C，真空度<-0.1 Mpa) 12小 时，得到艾拉莫德结晶产物，其XRD数据如图6所示。
[0013] 实施例4 取艾拉莫德精制品5g，加入1000mL茄形烧瓶中；加入1: 6DMF/乙醇混合溶剂380ml，90 °C 回流30分钟，静置析晶（冰箱中，约-5 °C )，抽滤，真空干燥(50 °C，真空度<-0.1 Mpa) 12小时， 得到艾拉莫德结晶产物，其XRD数据如图7所示。
[0014] 实施例5 取艾拉莫德精制品58，加入10001^茄形烧瓶中；加入1:1001^/乙醇混合溶剂5201111，90 °C回流30分钟，静置析晶（室温，约25°C )，抽滤，真空干燥(50°C，真空度<-0.1 Mpa) 12小时， 得到艾拉莫德结晶产物，其XRD数据如图8所示。
[0015] 实施例6 取艾拉莫德精制品2g，加入1000mL茄形烧瓶中；加入乙醇600ml，90 °C回流搅拌30分钟， 静置析晶（室温，约25 °C )，抽滤，真空干燥(50°C，真空度<-0.1 Mpa) 12小时，得到艾拉莫德 结晶产物，其XRD数据如图9所示。
【主权项】
1. 一种制备艾拉莫德α晶型的方法：取艾拉莫德精制品，溶于回流状态的DMF与乙醇的 混合溶剂，半小时后，冷却析晶，得到艾拉莫德α晶型。2. 根据权利要求1所述的制备艾拉莫德α晶型的方法，艾拉莫德α晶型的衍射峰为 4·865、6·849、9·723、10·875、13·769、14·613、15·385、17·572、18·896、19·530、20·716、 21.269、21.840。3. 根据权利要求1所述的制备艾拉莫德α晶型的方法，其中混合溶剂的特征在于DMF与 乙醇的比例为1:1~1:10。4. 根据权利要求1所述的制备艾拉莫德α晶型的方法，其中冷却析晶步骤的特征在于， 析晶温度为-5~25 °C。
【文档编号】C07D311/22GK106008436SQ201610468273
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月25日
【发明人】李新辈, 马玉恒
【申请人】江苏正大清江制药有限公司