一种四乙酰灯盏乙素苷元的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种四乙酰灯盏乙素苷元的制备方法。以灯盏乙素为起始原料，与乙酸酐、吡啶一起回流，反应结束后反应液冷却后经硅胶柱层析得到四乙酰灯盏乙素苷元，反应液中还加入了4?二甲氨基吡啶。本发明由灯盏乙素一步就得到了四乙酰灯盏乙素苷元，减少了合成步骤过程，增加了工作效率，减少了酸的用量，节约成本，降低环境污染，产率大大提升。
【专利说明】
一种四乙酰灯盏乙素苷元的制备方法
技术领域
[0001]本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种四乙酰灯盏乙素苷元的制备方法。 【背景技术】
[0002]灯盏花是云南省特有的天然药物之一，又名灯盏细辛、短葶飞蓬，为菊科紫菀族飞蓬属植物短葶飞蓬【i?_ri《e_ro/3(Vant.) Hand.-mazz】的干燥全草，其性寒，味微苦、甘温辛，具有驱风散寒、活血化瘀、通经活络、消炎止痛等功效。灯盏乙素是灯盏花的主要有效成分，又名野黄芩苷，水解后脱去7位的葡萄糖醛酸生成灯盏乙素苷元。研究发现，灯盏乙素及其苷元具有抗氧化、保护脑创伤、预防肺纤维化、抗脑缺氧、保护脑缺血、保护脑创伤、保护糖尿病和高血压肾脏损伤、抗细胞凋亡、保护心脑血管、抗HIV、抗肿瘤、抑制肝药酶活性等作用。[〇〇〇3]在药物化学研究方面，人们将灯盏乙素及其苷元作为先导化合物进行了系列结构改造，得到了一系列具有潜在应用价值的灯盏乙素衍生物。在灯盏乙素衍生物的合成过程中，四乙酰灯盏乙素苷元是一个重要的中间体。目前，合成四乙酰灯盏乙素苷元的方法是以灯盏乙素为原料，首先经酸催化水解后得到灯盏乙素苷元;分离提纯后经乙酰化得到四乙酰灯盏乙素苷元，需要经过两个步骤。发明人在云南省教育厅科学研究基金项目“灯盏乙素苷元-L-精氨酸衍生物的合成”(项目编号:2015Y314)的支持下，研究过程中将灯盏乙素与乙酸酐、吡啶一起回流，意外地得到了由灯盏乙素一步就得到了四乙酰灯盏乙素苷元。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种四乙酰灯盏乙素苷元的制备方法。
[0005]本发明的目的是这样实现的:以灯盏乙素为起始原料，与乙酸酐、吡啶一起回流，其中灯盏乙素:乙酸酐的摩尔比为 1:5?1: 20，乙酸酐:吡啶的体积比为1.2:1?2:1;反应结束后反应液冷却后经硅胶柱层析得到四乙酰灯盏乙素苷元。
[0006]反应液中还加入了 4-二甲氨基吡啶，其中4-二甲氨基吡啶:灯盏乙素的摩尔比为 0.02:1-0.2:1〇
[0007]灯盏乙素的投料为5克，乙酸酐15毫升，吡啶10毫升。
[0008]回流时间为4小时。[〇〇〇9]本发明优点:1、本发明由灯盏乙素一步就得到了四乙酰灯盏乙素苷元，减少了合成步骤过程，增加了工作效率。
[0010]2、之前的合成过程中，由于生成的中间体灯盏乙素苷元易被氧化，导致产率较低。 本发明由灯盏乙素一步直接合成四乙酰灯盏乙素苷元，产率大大提升。
[0011]3、本发明不需要经酸催化水解步骤，减少了酸的用量，节约成本，降低环境污染。【具体实施方式】
[0012]下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换，均属于本发明的保护范围。[0〇13]实施例1:将灯盏乙素5.0克(10.8mmol)，与乙酸酐15毫升(158.7mmol)、吡啶10毫升一起回流4小时，冷却后经硅胶柱层析得到四乙酰灯盏乙素苷元4.01克(产率81.6%)。[〇〇14]实施例2:将灯盏乙素5.9克(12.7mmol)，与乙酸酐6毫升(63.5mmol)、吡啶6毫升一起回流4小时， 冷却后经硅胶柱层析得到四乙酰灯盏乙素苷元3.42克(产率59.0%)。
[0015]实施例3:将灯盏乙素5.9克(12.7111111〇1)，与乙酸酐24毫升(254111111〇1)、吡啶12毫升一起回流4小时，冷却后经硅胶柱层析得到四乙酰灯盏乙素苷元4.63克(产率80.2%)。
[0016]实施例4:将灯盏乙素5.0克(10.8111111〇1)，与乙酸酐15毫升(158.7111111〇1)、4-二甲氨基吡啶26.4毫克(0.216mmol)、吡啶10毫升一起回流4小时，冷却后经硅胶柱层析得到四乙酰灯盏乙素苷元4.08克(产率83.1%)。
[0017]实施例5:将灯盏乙素5.0克(10.8mmol)，与乙酸酐15毫升(158.7臟〇1)、4-二甲氨基吡啶264.0毫克(2.16mmol)、吡啶10毫升一起回流4小时，冷却后经硅胶柱层析得到四乙酰灯盏乙素苷元 4.19克(产率 85.4%)。
[0018]对比例1:将灯盏乙素5.0克(10.8mmol )、5毫升水、60毫升乙醇、60毫升浓盐酸在氮气保护下回流过夜，冷却至室温后将反应液倒入水中，过滤，用水洗滤饼至中性，收集滤饼，干燥，即灯盏乙素苷元。将干燥的灯盏乙素苷元与乙酸酐15毫升(158.7mmol)、4-二甲氨基吡啶264.0毫克(2.16mmol)、吡啶10毫升一起回流4小时，冷却后经硅胶柱层析得到四乙酰灯盏乙素苷元 1.15克(两步产率23.4%)。
【主权项】
1.一种四乙酰灯盏乙素苷元的制备方法，其特征在于以灯盏乙素为起始原料，与乙酸 酐、吡啶一起回流，其中灯盏乙素:乙酸酐的摩尔比为1: 5?1: 20，乙酸酐:啦啶的体积比为 1.2:1?2:1;反应结束后反应液冷却后经硅胶柱层析得到四乙酰灯盏乙素苷元。2.根据权利要求1所述的四乙酰灯盏乙素苷元的制备方法，其特征在于反应液中还加 入了4-二甲氨基吡啶，其中4-二甲氨基吡啶:灯盏乙素的摩尔比为0.02:1?0.2:1。3.根据权利要求1或2所述的四乙酰灯盏乙素苷元的制备方法，其特征是:所述的灯盏 乙素的投料为5克，乙酸酐15晕升，卩比啶10晕升。4.根据权利要求1或2所述的四乙酰灯盏乙素苷元的制备方法，其特征是:所述的回流 时间为4小时。
【文档编号】C07D311/30GK106008437SQ201610511264
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月4日
【发明人】倪广惠, 饶高雄, 李红芳, 曾忠兰, 刘加美
【申请人】云南中医学院