一种基于锰的两性羧酸金属配位聚合物及其制备方法【专利摘要】本发明涉及一种基于锰的两性羧酸金属配位聚合物，该两性羧酸金属配位聚合物是重复单元为[Mn2(Cmdcp)2(H2O)2]H2O的锰金属配位聚合物，所述的化学式[Mn2(Cmdcp)2(H2O)2]H2O中的Cmdcp为N?羧甲基?(3,5?二羧基)吡啶；本发明所述的两性羧酸金属配位聚合物的水溶性好，金属有效负载率高，具有良好造影活性。【专利说明】一种基于锰的两性羧酸金属配位聚合物及其制备方法
技术领域：
[0001]本发明涉及化学领域，具体涉及金属配位聚合物。【
背景技术：
】[0002]磁共振成像(MRI)是核磁共振技术在生物医学上的一个重要应用，其无辐射性损伤，高分辨率以及较快的成像速度等优点，可有效检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变((如肿瘤）。虽然核磁共振成像技术的发展时间不长，但已经成为现今医学成像技术中最不可或缺的技术之一，并且极大地推动了医学、神经生理学和认知神经科学的迅速发展。[0003]在临床实施MRI扫描时，由于正常组织和病变组织仅表现出很小的信号差异，大约有35%的临床MRI扫描需要采用磁共振造影剂(MRIcontrastagents)增强图像的对比度。造影剂又称对比剂(ContrastAgent/ContrastMedia)，是为增强或影响观察效果而注入或服用到人体组织或器官的化学制品。MRI造影剂可使局部信号强度(SI)与其它部位的SI相比有可观测的变化，达到更好的暴露病变组织的目的。现在临床最常用的造影剂是含Gd3+的顺磁性金属配位化合物，其中二乙基三胺五乙酸合钆(Gd-DTPA)用的最多。然而目前应用的小分子型造影剂存在较多问题，如弛豫度低，用量大，毒性高，在血液中循环时间短等，造影效果并不明显。随着造影剂增强MRI成像技术的发展与普及，其成像优势得到越来越多的肯定，加之在分子成像领域的应用潜力，对造影剂性能改善的研究工作也受到越来越多的关注。[0004]金属配位聚合物是一类由金属中心和有机配体通过自组装的方式，形成的一种多孔晶态材料，具有合成方法简单、成本低廉、物理化学性能独特的特点。因此，该材料在气体的吸附与分离、有机反应催化、生物成像、磁性材料、小分子探针和载药等领域均具有一定的应用前景。但MOFs在MRI造影剂方面的研究却一直未能得到深入。[0005]2008年，美国Lin课题组首次将基于对苯二甲酸和Gd3+构筑的MOFs应用于MRI造影中，虽然该材料在体外表现出了较高的横向弛豫率和更明显的T1加权成像效果，但由于化合物的毒性较高因此无法进行深入的研究。虽然该课题组在随后的研究中选择了毒性较低的Mn2+与对苯二甲酸构筑的MOFs作为MRI造影剂，但水溶性不足的缺陷使该研究仍未获得更进一步的突破。因此，设计合成具有较好水溶性的MOFs材料，对进一步深入研究MOFs在MRI核磁共振造影剂方面的研究具有重要意义。[0006]根据文献报道[1_3]，季铵盐官能团因其较大的极性，使得此类化合物具有较好的水溶性。将季铵盐官能团引入到MOFs中能够显著的增强此类化合物的水溶性。季铵盐型羧酸配体则不仅发挥羧酸较强的配位能力和多样的配位模式的优势，而且也有效的克服羧酸类MOFs溶解性较差的缺陷。Mn2+因拥有大量的未成对电子，具有较大的磁矩、磁化率和较长的电子自旋弛豫时间，可大幅提高组织中氢核的弛豫效率。目前，含有羧酸和季铵盐基团的配体研究较少，而关于此类MOFs作为MRI造影剂的研究更是鲜见文献报道。[0007]参考文献：[0008][1]0kwareSI,0maswaF,TalisunaA,etal.ManagingEbolafromruraltourbanslumsettings:experiencesfromUganda.AfrHealthSci,2015,15(1),312-321.[0009][2]Schuler_FacciniL,RibeiroEM,FeitosaIM,etal.Possibleassociationbetweenzikavirusinfectionandmicrocephaly-brazil,2015.MMWRMorbMortalffklyRep,2016,65(3),59-62.[0010][3]KurosakiY，MagassoubaN，OloniniyiOK，etal·Developmentandevaluationofreversetranscription-loop-mediatedisothermalamplification(RT-LAMP)assaycoupledwithaportabledeviceforrapiddiagnosisofebolavirusdiseaseinGuinea.PlosNeglTropDis,2016,10(2),2-8【
发明内容】[0011]本发明所要解决的技术问题是提供一种基于锰的两性羧酸金属配位聚合物，该两性羧酸金属配位聚合物的水溶性好，金属有效负载率高，具有良好造影活性。[0012]本发明解决上述问题的技术方案是：[0013]-种基于锰的两性羧酸金属配位聚合物，该两性羧酸金属配位聚合物是重复单元为[1]12(〇11(1〇。)2(112〇)2]112〇的猛金属配位聚合物，所述的重复单元的化学式[1112(011(10口)2(H20)2]H20中的Cmdcp为N-羧甲基-(3，5-二羧基)吡啶;所述的锰金属配位聚合物具有三维网格结构，其空间群为P2(1)/c，晶胞参数分别为a=7.5910±5A，b=17.6666±12A，c=15·5193±1?Α，α=908。，β=98·904±2。，γ=90。，红外光谱数据（KBr)为：3394,3203，3014,2947,1669,1622,1601,1446,1384,1356,1232,1174,1135,1027,912,782,768,739，727,718,628,577cm-1。[0014]上述两性羧酸铜金属配位聚合物在常温下为黄色块状晶体，其重复结构单元含有一个[1]12(〇11(1〇。)2(112〇)2]分子和一个游离水分子，在该结构中，Mn(1)作为五连接节点，Μη(2)作为四连接节点，Μη(3)作为三连接节点，联合两个九连节点的Cmdcp配体形成三维网格结构。[0015]本发明所述的两性羧酸锰金属配位聚合物采用本领域常用的制备方法，如，将N-乙酸-(3,5_二羧酸)溴化吡啶盐与二氯化锰反应得到。本发明人推荐的方法，由以下步骤组成：[0016](1)将N-(4-羧基苄基）-(3,5-二羧基苯）溴化吡啶分散在水中，调整pH为6.0~7.0,得到配体溶液；[0017](2)将与N-(4_羧基苄基)-(3,5_二羧基苯)溴化吡啶等摩尔量的的二氯化锰溶解于水中，得到锰盐溶液；[0018](3)将步骤(1)得到的配体溶液加入到步骤(2)得到的锰盐溶液，20~100°C下搅拌反应0.5~lh，过滤，收集滤液；[0019](4)将步骤(3)得到的滤液在室温下静置，过滤收集晶体，乙醚洗净并真空干燥得到所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物。[0020]本发明的所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物具有良好的T1弛豫率，可以应用为顺磁性核磁共振造影剂。[0021]本发明的所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物在体外表现出较医用顺磁性核磁共振造影剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)更高的横向弛豫率和更明显的T1加权成像效果;大鼠体内核磁共振造影实验证明，本发明的所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物表现出对肾脏快速、明显、长效的造影效果。[0022]本发明还具有以下优点：[0023](1)本发明产物原料来源广泛，容易获得；[0024](2)本发明产物合成方法的反应条件温和，时间短，可在水溶液中重结晶获得，产率高，纯度高，无毒无害，做到了绿色化学，无需惰性气体保护；[0025](3)两性羧酸金属配位聚合物表现出良好的体外MRI造影活性，对大鼠肾脏具有快速、明显、长效的造影效果，而且代谢速度快，毒性低，深入研究这两种化合物有望成为新型的顺磁性核磁共振造影剂。【附图说明】[0026]图1为本发明所述锰的两性羧酸金属配位聚合物的一个重复单元的分子结构图，图中，（a)为Μη1的配位结构，（b)为Μη2的配位结构，（c)为Μη3的配位结构，（d)为两个Cmdcp配体形成的九连接点示意图。[0027]图2为本发明所述锰的两性羧酸金属配位聚合物的三维孔洞结构图。[0028]图3是本发明所述锰的两性羧酸金属配位聚合物的体外造影效果图，图中a为化合物Mn-MOF和Gd-DTPA的弛豫率图，b为化合物Mn-MOF和6(1-0了?4的1'1加权成像图。[0029]图4是本发明所述锰的两性羧酸金属配位聚合物的体内造影效果图，图中a为裸鼠在静脉注射Mn-MOF前后的全身h加权成像图；b为快速自旋回波序列下双肾在静脉注射Mn-M0F后动态核磁共振图像增强效果图；c为静脉注射Mn-MOF后肾脏和肝脏MR信号动态强度变化图；d为3D-SPGR显示静脉注射Mn-MOF20min后的双肾动脉图像，RRA=右肾动脉，LRA=左肾动脉;e为3D-SPGR显示静脉注射Mn-M0F40min后下腔静脉图像。【具体实施方式】[0030]实施例1[0031]1、基于锰的两性羧酸金属配位聚合物的制备[0032]制备方法包括以下步骤：[0033](1)将0.3mmol(92mg)的N-(4-羧基苄基)-(3,5-二羧基苯)溴化吡啶分散在25mL水中，用摩尔浓度为0.lmM(即0.lmmol/L)的NaOH溶液将pH调至7.0，得到配体溶液；[0034](2)将0.3mmol(38mg)的MnCl2溶解于20mL水中，得到锰盐溶液；[0035](3)将步骤(1)得到的配体溶液加入到步骤(2)得到的锰盐溶液，100°C下搅拌反应〇.5h，过滤，收集滤液；[0036](4)将步骤(3)得到的滤液在室温下静置一周，过滤收集晶体，乙醚洗净并真空干燥得到78mg黄色晶体(经测算产率:85%)。[0037]2、基于锰的两性羧酸金属配位聚合物的鉴定[0038]通过下述元素分析、IR光谱和X-射线单晶衍射分析鉴定，上述步骤1所得到的黄色晶体为本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物，其重复单元的分子式为[Mn2(Cmdcp)2(H20)2]H20。[0039](1)元素分析，理论值：(：，35.43;!1，2.644,4.59;实验值：(：，35.13;!1，2.74;14.48〇[0040](2)红外光谱（KBrdisk，cm-4:v3394(s)，3203(s)，3014(s)，2947(s)，1669(s)，1622(s),1601(s),1446(m),1384(s),1356(s),1232(w),1174(w),1135(w),1027(w),912(w)，782(m)，768(m)，739(m)，727(m)，718(m)，628(m)，577(w)。[0041](3)X-射线单晶衍射:晶体学参数和部分键长如表1和表2所示。X-射线单晶衍射结果表明，基于锰的两性羧酸金属配位聚合物中的重复单元为不对称单元，每个不对称单元中含有一个[]\1]12(〇11(1〇口)2(112〇)2]分子和一个游尚水分子。[1/[112(011(10口)2(1120)2]分子中，]/[11(1)[图1中所标注的Μη1]与Μη(2)[图1中所标注的Mn2]或Μη(3)[图1中所标注的Mn3]这三个Μη与羧基上的氧和配位水分子配位形成八面体的几何结构，但三者的配位环境却不相同。如图1中的a图所示，Μη(1)以单齿配位的方式与五个Cmdcp配体进行配位，并与一个配位水形成八面体结构;如图1中的b图所示，Mn(2)以单齿配位的方式与四个Cmdcp配体进行配位，并与两个配位水形成八面体结构；如图1中的c图所示，Mn(3)以单齿配位的方式与三个Cmdcp配体进行配位，并与三个配位水形成八面体结构。最终，Mn(1)作为五连接节点，Μη(2)作为四连接节点，Μη(3)作为三连接节点，联合两个Cmdcp配体形成的九连接点（图1中的d图）形成三维网格结构(参见图2)。[0042]表l.{[Mn2(Cmdcp)2(H20)2](H20)}r^晶体学参数[0043][0044]aR=||F〇|-|Fc|/|F〇|,bwR={w(F〇2-Fc2)2/w(F〇2)2}1/2.cGOF={w((F〇2-Fc2)2)/(n-p)}1/2,[0045]wheren=numberofreflectionsandp=totalnumbersofparametersrefined.[0046]表2.{[Mn2(Cmdcp)2(H20)2](H2〇)}n的部分键长键角[0048][0049]Symmetrytransformationsusedtogenerateequivalentatoms:#l_x+l，y_1/2，_z+l/2;#2_x+2，_y，_z+l;#3_x+2，y_l/2，_z+l/2;#4x，_y+l/2，z+l/2;#5x+2，y+1/2，_z+l/2;#6_x+2，_y+l，_z+l;#7x_l，y，z;#8_x+l，-y，_z+l;#9x+l，y+l/2，_z+l/2;#10x+l，y，z.[0050]实施例2[0051]基于锰的两性羧酸金属配位聚合物的制备[0052](1)将0.3111111〇1(9211^州-(4-羧基苄基）-(3,5-二羧基苯）溴化吡啶分散在251^水中，用摩尔浓度为0.lmM(即0.lmmol/L)的NaOH溶液将pH调至6.0，得到配体溶液；[0053](2)将0.3mmol(38mg)MnCl2溶解于20mL水中，得到锰盐溶液；[0054](3)将步骤（1)得到的配体溶液加入到步骤(2)得到的锰盐溶液，20°C下搅拌反应lh，过滤，收集滤液；[0055](4)将步骤(3)得到的滤液在室温下静置一周，过滤收集晶体，乙醚洗净并真空干燥得到75mg黄色晶体(经测算产率:82%)。[0056]按实施例1同样的方法对所得到的黄色晶体进行鉴定，该黄色晶体为本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物。[0057]实施例3[0058]本实施例采用实施例1得到的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物作为MRI造影剂进行性能研究。具体研究方法如下所述：[0059](1)本发明所述的化合物浓度:在25°C条件下，本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物水溶液浓度为500μΜ。[0060](2)体外造影性能测试:在温度为30°C，磁场强度为0.5Τ的环境下，以Gd-DTPA为阳性对照组，比较不同浓度下本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物和Gd-DTPA的体外造影性能。[0061](3)体内造影性能测试：以昆明大鼠为实验对象，按照2.7mgMn/kg的标准进行尾端静脉注射，考察不同时间段大鼠体内主要器官的造影效果及化合物在体内的分布情况。[0062](4)毒性测试：以HEK293细胞为实验对象，考察15.625~500μΜ浓度下两种化合物的细胞毒性;最高浓度500μΜ大鼠给药一周后，取大鼠主要器官做切片观察器官病变情况。[0063](5)以横向弛豫率，1^加权成像效果和对细胞及大鼠主要器官毒性为评价指标，考察这两种化合物作为MRI造影剂开发的可能性。[0064](6)实验结果[0065]体外造影结果显示(如图3)，本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物均显示出较商用造影剂Gd-DTPA更强的横向弛豫率和更明显h加权成像效果。在浓度为15.625~500μΜ的浓度内，本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物未对HEK293细胞表现出明显的毒性。[0066]体内造影结果显示(如图4)，本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物对大鼠的肾脏具有明显的加权成像效果。在给药3分钟后本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物就发挥出良好的加权成像性能，而且该成像效果持续了240分钟。药物体内分布结果显示，本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物在给药24小时后绝大部分已被排出体外，给药7天后对大鼠主要器官的切片进行观察，并未发现本发明所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物有对大鼠的器官造成明显毒性。【主权项】1.一种基于锰的两性羧酸金属配位聚合物，该两性羧酸金属配位聚合物是重复单元为[Mn2(Cmdcp)2(H2〇)2]H2〇的猛金属配位聚合物，所述的重复单元的化学式[Mn2(Cmdcp)2(Η2Ο)2]Η2〇中的Cmdcp为N-羧甲基-(3，5-二羧基）啦啶；所述的猛金属配位聚合物具有三维网格结构，其空间群为P2(I)/c，晶胞参数分别为a=7,5910(5)A,b=17.6666(12)A,c=15.5193(11)A,α=90°,β=98.904(2)°,γ=90°，红外光谱数据（KBr)为：3394,3203,3014,2947,1669,1622,1601,1446,1384,1356,1232,1174,1135,1027,912,782,768,739,727,718,628,577cm_1〇2.权利要求1所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物的制备方法，该方法由以下步骤组成：(1)将N-(4-羧基苄基)-(3，5-二羧基苯)溴化吡啶分散在水中，调整pH为6.0~7.0，得到配体溶液；(2)将与N-(4-羧基苄基)-(3,5_二羧基苯)溴化吡啶等摩尔量的的二氯化锰溶解于水中，得到锰盐溶液；(3)将步骤（1)得到的配体溶液加入到步骤(2)得到的锰盐溶液，20~100°C下搅拌反应0.5~Ih，过滤，收集滤液；(4)将步骤(3)得到的滤液在室温下静置，过滤收集晶体，乙醚洗净并真空干燥，得到所述的基于锰的两性羧酸金属配位聚合物。【文档编号】A61K49/10GK106008991SQ201610404049【公开日】2016年10月12日【申请日】2016年6月8日【发明人】陈金香,覃亮,陈文华,刘叔文,庞建新【申请人】南方医科大学