专利名称：用于递送丝裂霉素通过洗脱生物相容可移植医疗器件的装置和方法
技术领域：
本发明涉及一种医疗器件，更具体地涉及用于递送丝裂霉素通过洗脱生物相容可移植医疗器件的装置和方法。
背景技术：
冠心病(CAD)是西方国家中导致死亡的一种主要疾病。在美国伊利诺斯州，每年有超过1300万人诊断出患有冠心病。自从19世纪70年代末引入以来，经皮腔内血管成形术(PTCA)，也称之为气囊血管成形术逐渐成为主流，因为它相对于冠状动脉旁路移植术(CABG)侵入性更小。PTCA的缺点是高比例的再狭窄，其中脉管系统在血管再形成处理之后的6个月内再缩窄到原始尺寸的50％以下。再狭窄是由血管平滑肌细胞的活化和生长造成的，它使得血管更容易完全堵塞。研究表明在PTCA处理之后的6个月内大约有25-45％的患者会产生再狭窄。
冠状动脉支架(stent)可以通过降低气囊血管成形术之后的血管回弹而降低再狭窄的比例，一种支架是网状的管形器件，装配有当置于血管中时能够撑开堵塞动脉的弹簧，使用一种特定的递送装置如气囊导管用于血管成形术操作。该支架作为一种永久性支架用于重新加宽的血管，支架是经皮的非外科手术处理，它通过实现较大的最终腔面积而降低了PTCA的再狭窄比例。迄今为止，该支架已经降低了冠状动脉再成形术之后急性闭合的可能性。
在移植支架之后，在脉管系统中立即进行的愈合过程导致支架中以及周围的细胞和物质的过度生长，增加了重新发生堵塞的可能性。该愈合过程导致新内膜(neointima)形成，这是由血管平滑肌细胞的活化引发的，接着是与由平滑肌细胞引起的随后的丰富胞外基质的形成一起迁移和增殖。随着平滑肌细胞在支架上以及附近的生长，脉管系统再缩窄和再狭窄继续进行。抑制平滑肌细胞增殖可能会防止随后在脉管系统中堵塞的发展，因为通过脉管系统的通道直径由于平滑肌细胞增殖而减小。
在现有技术中已经使用了若干种治疗剂来与支架结合以抑制再狭窄。美国专利6,569,195(Yang等)公开了一种具有聚合物涂层以受控释放所包含的活性剂的支架。Yang等人的涂层包括具有第一、高释放速度的第一共聚物和具有第二、相对于第一释放速度较低的释放速度的第二共聚物的共混物。美国专利6,171,609(Kunz)公开了一种血管平滑肌细胞的治疗抑制剂。Kunz的装置采用了一种细胞骨架抑制剂和一定量的细胞生长抑制治疗剂来抑制再狭窄或减少再狭窄。
美国专利6,344,035(Chudzik等)公开了一种用于医疗器件的涂料组合物，以改善器件在体内释放生物活性剂的能力。该涂料组合物包括生物活性剂和第一聚合物组分如聚甲基丙烯酸丁酯和第二聚合物组分如聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)的混合物。Chudzik等人的装置需要第一聚合物组分如聚甲基丙烯酸丁酯和第二聚合物组分如聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)的混合物，此外，Chudzik等人的装置受限于滴定生物活性剂的释放速度的能力。
美国专利5,788,979(Alt等)公开了一种生物可降解涂层，具有应用于生物相容材料的抑制能力。Alt等人的装置包含一种含有抗凝血药物的涂料，其中该涂料以基本连续的上涂层粘附涂布在生物相容材料的表面，根据该涂料表现出抑制作用的时间选择配方、图案和厚度。在生物可降解涂层的聚合物在血管中破裂之后Alt等人的涂层表现出由活化的细胞引发严重的血管炎症的趋势。
现有技术在抑制再狭窄方面是无效的，并且使患者面临不希望的健康风险。现有技术局限于特定聚合物组分的混合物，并且不能提供足够的药物洗脱控制以对付损伤。此外，现有技术已经表现出在聚合物在血管中破裂之后由活化的细胞引发严重的血管炎症的趋势。因此本领域中仍然需要一种在递送生物相容可移植医疗器件后处理患病血管的局部区域的方法，它可以控制药物的洗脱并且不会伤害患者。
发明内容
一种用于医疗器件的生物相容药物释放基质，包含生物相容聚合物基质和结合在生物相容聚合物基质中的药物，其中所述生物相容聚合物基质与药物共溶在溶剂中形成溶液，并且溶剂从溶液中蒸发。
一种用于递送药物到体内脉管系统的处理区域的生物相容可移植医疗器件，包含具有近端、远端和其间的纵轴的管状体；在管状体近端的一个近端带(proximal endband)，在管状体远端的一个远端带(distal end band)和近端带与远端带之间的多个中间带；连接所述近端带、多个中间带和远端带以形成管状体的多个环的外围排列(circumferential rows of links)；和包含涂布在生物相容可移植医疗器件表面上的生物相容药物释放基质的洗脱层，生物相容药物释放基质具有与药物在溶剂中共溶以形成溶液的生物相容聚合物基质，随后溶剂被蒸发，其中药物在移植生物相容可移植医疗器件之后从生物相容药物释放基质中释放，以防止再狭窄。
一种抑制平滑肌细胞的生长以抑制再狭窄的方法，包括提供一种生物相容可移植医疗器件；制备一种生物相容聚合物基质；将所述生物相容聚合物基质和药物共溶在溶剂中以形成一种生物相容药物释放基质；将所述生物相容药物释放基质涂布到生物相容可移植医疗器件上以在生物相容可移植医疗器件上形成生物相容药物释放基质的洗脱层；使溶剂蒸发；和将生物相容可移植医疗器件移植进入身体的脉管系统中。
一种在支架移植后抑制平滑肌细胞增殖的方法，包括提供一种支架；制备一种生物相容聚合物基质；将所述生物相容聚合物基质和药物共溶在溶剂中以形成溶液；将所述溶液涂布到支架上以在生物相容可移植医疗器件上形成生物相容药物释放基质的洗脱层；使溶剂蒸发；将支架结合到气囊导管的气囊上；将支架结合到气囊导管的气囊上的气囊导管递送到身体的脉管系统中的处理位点；和将气囊导管的气囊充气以增大支架的直径，从而移植支架。
一种用于医疗器件的生物相容药物释放基质，包含一种生物相容药物洗脱基质和结合在生物相容药物洗脱基质中的药物，其中所述药物是与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。
一种抑制再狭窄的方法，包括提供一种医疗器件；将生物相容药物洗脱基质涂布到医疗器件上，所述生物相容药物洗脱基质包含结合有与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物的生物相容聚合物基质；和将生物相容可移植医疗器件移植进入血管中以洗脱与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。
该药物具有抗菌性能和抗增殖性能。该药物是一种与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。优选的药物是丝裂霉素C。所述生物相容药物释放基质以足以在移植医疗器件之后保持药物的组织水平浓度至少两周的速度释放药物，浓度为周边组织的约0.01微克/毫升-约25微克/毫升。生物相容药物释放基质可以结合在人造血管中，作为人造血管的表面涂层涂布，或包含覆盖人造血管的膜。
本发明是用于递送丝裂霉素通过洗脱生物相容可移植医疗器件的装置和方法。丝裂霉素C可以抑制平滑肌细胞在厌氧(低氧)环境中的增殖。本发明提供了一种在递送生物相容可移植医疗器件后治疗患病血管局部区域的有效方法，它提供了一种以受控的速度洗脱丝裂霉素C的涂层，以抑制导致再狭窄的平滑肌细胞增殖，该方法可以可靠地连续处理局部区域一定时间，并且不会不利地影响处理区域附近的健康组织。
本发明将参照附图进行进一步的解释，其中在整个附图中相同的结构用相同的数字表示。附图尺寸不必是成比例的，重点在于说明本发明的原理。
图1是本发明能够抑制再狭窄的生物相容可移植医疗器件的透视图。
图2是本发明生物相容可移植医疗器件的远端的放大局部透视图。
图3是本发明生物相容可移植医疗器件的放大图，表明由多个环连接的相邻的外围带。
图4是本发明生物相容可移植医疗器件的部分平面图。
图5是本发明生物相容可移植医疗器件的侧平面图。
图6是本发明生物相容可移植医疗器件远端的放大侧视图，有多个外围带和多个外围环。
图7是本发明生物相容可移植医疗器件弯曲结构的侧平面图。
图8是本发明生物相容可移植医疗器件的前视透视图，从生物相容可移植医疗器件的远端选取。
图9是本发明生物相容可移植医疗器件的正视图，从生物相容可移植医疗器件的远端选取。
图10是本发明生物相容可移植医疗器件的绳的截面图，具有由第一涂层、第二涂层和第三涂层围绕的支杆(strut)。
图11是本发明生物相容可移植医疗器件的绳的截面图，具有由第一均匀涂层和第二均匀涂层围绕的支杆。
图12是本发明生物相容可移植医疗器件的绳的截面图，具有由单独均匀涂层围绕的支杆。
图13是本发明生物相容可移植医疗器件的绳的截面图，具有由单独非均匀涂层围绕的支杆。
图14是丝裂霉素C的化学结构。
图15是本发明生物相容可移植医疗器件的透视图，具有覆盖部分生物相容可移植医疗器件的膜。
图16是本发明生物相容可移植医疗器件的透视图，具有覆盖部分生物相容可移植医疗器件的膜，并显示出生物相容可移植医疗器件的被覆盖部分。
图17是本发明生物相容可移植医疗器件的正视图，具有覆盖生物相容可移植医疗器件的膜。
图18是本发明生物相容可移植医疗器件结合在气囊导管的气囊上的侧平面图。
图19是本发明生物相容可移植医疗器件和气囊导管的部分截面透视图。
图20是体内血管内壁和围绕气囊导管的本发明生物相容可移植医疗器件的截面图，其中气囊导管的气囊未充气。
图21是本发明生物相容可移植医疗器件膨胀结构的侧平面图，其中气囊导管的气囊充气。
图22是气囊导管和本发明生物相容可移植医疗器件膨胀结构的部分截面透视图。
图23是本发明生物相容可移植医疗器件结合在体内血管内壁上的截面图。
图24是本发明生物相容可移植医疗器件膨胀结构和气囊导管的气囊排气的侧平面图。
图25是本发明生物相容可移植医疗器件的绳结合血管壁的截面图，表示出血管壁的有效处理区域。
图26是体内血管壁的有效处理区域的截面图，其中本发明生物相容可移植医疗器件膨胀结构结合在血管壁上。
图27是丝裂霉素C的洗脱曲线，表示出丝裂霉素C作为时间的函数从本发明生物相容可移植医疗器件的涂层中的释放。
图28是丝裂霉素C的洗脱曲线，表示出药物的一个高爆发剂量(约60％)，然后是药物的缓慢释放(约8周)。
图29是丝裂霉素C的洗脱曲线，表示出药物的一个低爆发剂量(约20％)，然后是药物的缓慢释放(约8周)。
图30是丝裂霉素C的洗脱曲线，表示出药物的一个高爆发剂量(约60％)，然后是药物的快速释放(约3周)。
图31是丝裂霉素C的洗脱曲线，表示出药物的一个低爆发剂量(约20％)，然后是药物的快速释放(约3周)。
图32是表示丝裂霉素C在13mm支架中的总剂量估计的表，损失系数为1％-100％。
图33是表示从聚合物支架涂层释放丝裂霉素C递送直至40天的图。
尽管上述附图表示了本发明的优选实施方案，但是本发明的其他实施方案也是可以预料的，如在下述讨论中所明确。本说明书提供了本发明的示例性实施方案，但并非仅限于此。许多其他修改和实施方案对于本领域技术人员而言是可以预料的，它们也包括在本发明的范围以及原则内。
具体实施例方式
一种包括生物相容药物释放基质的用于生物相容可移植医疗器件的装置大致描述于图1中。在本发明的一个优选实施方案中，该生物相容可移植医疗器件99是一种支架。本发明可以采用本领域中公知的支架，包括但不限于描述在受让人共同未决的专利申请系列号09/624,812和10/410,950中的支架，其全部内容在此引入作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容可移植医疗器件99是一种导管、人造血管、静脉内套管或类似器件。生物相容可移植医疗器件99具有管状体，包含多个外周带(circumferential bands)37和多个连接环的外周排列69，连接环连接多个外周带37。外周排列的连接环连接相邻的外周带。生物相容可移植医疗器件99包含位于近端97的近端带98，位于远端95的远端带96和位于近端带98与远端带96之间的至少一个中间带。在本发明图1所示的实施方案中，生物相容可移植医疗器件99包含近端带98、远端带96和中间外周带30、32、34、36、38、40、42、44和46。外周带37的数目、连接环的外周排列69的数目、生物相容可移植医疗器件99的长度和生物相容可移植医疗器件99的直径根据生物相容可移植医疗器件99的应用而变化。多个外周带37首尾相连轴向排列，从生物相容可移植医疗器件99的近端97向生物相容可移植医疗器件99的远端95延伸。每组外周带37均由连续的绳(strand)75组成，如图1所示形成之字形图案。多个连接环的外周排列69连接相邻的外周带。在本发明图1所示的实施方案中，连接环的外周排列60、62、64、66、68、70、72、74、76和78连接相邻的外周带。例如，连接环的外周排列64连接中间外周带32和34。
图2表示本发明生物相容可移植医疗器件99的远端95的放大局部图。图2说明生物相容可移植医疗器件99的管状形状。图2表示连接环的外周排列60连接远端带96和中间带30。此外，连接环的外周排列62连接相邻的中间带30和32。
图3表示部分相邻的外周带30、32和来自连接环的外周排列62的连接环35，其中连接环35将中间带30连接到中间带32上。用于中间外周带30的部分绳75包含环65，环65进一步包含两个腿(leg)71和73，腿71和73交叉形成弯头(bend)77和与弯头77相对的缝隙79。在连续图案中，环105由腿73和腿93形成，以形成弯头107和与弯头107相对的缝隙109。以类似方式，用于相邻外周带36的部分绳75包含环85，环85进一步包含腿81和腿83。腿81和腿83交叉形成弯头87和与弯头87相对的缝隙89。在外周带32的环101包含腿83和腿103，腿83和腿103交叉形成弯头117和与弯头117相对的缝隙111。用于每个外周带37的每根绳75包含多个环，其中每个外周相邻的环共享一个公用的腿。
如图3所示，外周带30和32在外周由交替的弯头和缝隙形成。例如外周带30的边缘120(在图3中以破折线表示)部分地由弯头77和缝隙109形成。类似地，外周带32的边缘122(在图3中以破折线表示)部分地由弯头87和缝隙111形成。在多个外周带37的每个中，弯头在纵向上与缝隙相对。例如，对于外周带30，弯头77在纵向上与缝隙79相对，而弯头107在纵向上与缝隙109相对。相邻外周带纵向定位以使形成一个外周带边缘的弯头对准形成相邻外周带相对边缘的弯头。例如，外周带30的弯头77与外周带32的弯头87相邻。
多个连接环的外周排列69连接多个外周带37。在本发明的一个优选实施方案中，来自多个连接环的外周排列69的每个单独的连接环由两个相对取向的曲线形成，该曲线连接以形成一个连接环。在本发明的一个优选实施方案中，两个相对取向的曲线形成一个S形连接环。在本发明的另一个实施方案中，两个相对取向的曲线形成一个弧形连接环。如图3所示，将外周带30的弯头77连接到外周带32的弯头87的连接环35包含一条较低的曲线124和一条较高的曲线125。当从弯头77观察连接环35时，较低的曲线124以向下的方向延伸，而较高的曲线125以向上的方向延伸。本领域技术人员将会认识到这两个相对取向的曲线 可以形成许多形状的连接环，并且都在本发明的原则和范围内。
在如图3所示本发明的一个优选实施方案中，弯头77、87、107和117的辐射角度都大于约180度。在本发明的另一个实施方案中，弯头77、87、107和117的辐射角度都小于约180度。弯头77、87、107和117的形状为部分环状，并且连接环的腿。例如，弯头77连接环65的腿71和73。在每个弯头和相邻腿之间产生狭窄部分。例如，狭窄部分84分别形成在弯头77和相邻腿71和73之间。本领域技术人员将会认识到弯头可以本领域已知的任何角度辐射，并且都在本发明的原则和范围内。
图4本发明生物相容可移植医疗器件99的管状体的平面图。远端弯头96和外周中间带30、32、34、36、38、40和42以重复的图案构建。每个外周带96、30、32、34、36、38、40和42的弯头向生物相容可移植医疗器件99的远端95和随后向生物相容可移植医疗器件99的近端97交替延伸。在本发明的一个优选实施方案中，连接环从相邻外周带连接每对轴向相对弯头。更具体地说，在外周带30中的弯头77向生物相容可移植医疗器件99的近端97延伸，同时外周带32的相邻弯头87向生物相容可移植医疗器件99的远端95延伸。生物相容可移植医疗器件99的构造使得有多个闭合单元94。对于每对轴向相对弯头，连接环连接轴向相对弯头，形成闭合单元结构。反过来，其中每对轴向相对弯头不包含连接环(连接轴向相对弯头)的结构会形成开放单元结构。
图5表示本发明生物相容可移植医疗器件99的侧平面图。图6表示本发明生物相容可移植医疗器件99的远端95的放大侧视图。图6表明本发明生物相容可移植医疗器件99的管状形状。中间外周带30的环65通过连接环35连接到外周带32的相邻环上。连接环39位于连接环35之后，与连接环35成约180度角。
图7表示本发明生物相容可移植医疗器件99弯曲结构的侧平面图。在本发明的一个优选实施方案中，多个外周带37和多个连接环的外周排列69由一种易弯曲的形状保持材料构成，从而允许生物相容可移植医疗器件99弯曲、偏移或伸缩。生物相容可移植医疗器件99包含一种多孔管状材料，其设计可以使生物相容可移植医疗器件99的径向强度和弯曲、偏移或伸缩能力最优化。生物相容可移植医疗器件99的柔性提供了在体内血管中的顺应性，同时仍然提供相对刚性的远端95和近端97。
生物相容可移植医疗器件99的柔性使得生物相容可移植医疗器件99能够插入通过血管的弯曲路径。弯头辐射角度大于约180度、多个外周带37和多个连接环的外周排列的多个结合环两者的组合为生物相容可移植医疗器件99提供了大范围的膨胀能力。此外，生物相容可移植医疗器件99的连接方式提供了顺应性，从而当生物相容可移植医疗器件99展开时，生物相容可移植医疗器件99将顺应血管壁的不规则轮廓。
图8表示本发明生物相容可移植医疗器件99的前视透视图，从生物相容可移植医疗器件99的远端95选取。图9表示本发明生物相容可移植医疗器件99的前视图，从生物相容可移植医疗器件99的远端95选取。在图8和图9所示的本发明实施方案中，远端带96包含十二个环和十二个弯头，其中共六个弯头127位于远端带96的远端95，共六个弯头129位于远端带96的远端95处六个弯头附近。本领域技术人员将会认识到外周带可以包含任意数量的环和弯头，并且都在本发明的原则和范围内。
生物相容可移植医疗器件99抑制平滑肌细胞生长的有效性通过在处理区域提供有效的药物浓度来控制，其中经历必要的时间以抑制再狭窄。本发明包括生物相容可移植医疗器件99的若干设计方案和在生物相容可移植医疗器件99中结合药物的若干方法。转送药物到处理区域可以通过以下方式进行暴露、扩散、分子键降解或本领域已知的其他方法。
图10表示本发明生物相容可移植医疗器件99的绳75的一个实施方案的截面图，生物相容可移植医疗器件99包含由底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53围绕的支杆50。底涂层51包含改进洗脱层52和支杆50的粘合性的生物相容聚合物基质54。洗脱层52包含生物相容聚合物基质54和洗脱以处理组织的药物55。爆发控制层53控制并限制药物55从洗脱层52爆发剂量的动力学。
在本发明的一个优选实施方案中，底涂层51包含含有药物或不含药物的生物相容聚合物基质54。在本发明的另一个实施方案中，底涂层51包含生物相容聚合物基质54和结合在生物相容聚合物基质54中的药物(未示出)。在本发明的一个优选实施方案中，洗脱层52包含生物相容药物释放基质，含有生物相容聚合物基质54和结合在生物相容聚合物基质54中的药物55。在图10所示的本发明实施方案中，药物55在生物相容聚合物基质54中的结合表示为洗脱层52中的多个小颗粒。在本发明的一个实施方案中，爆发控制层53包含生物相容聚合物基质54和结合在生物相容聚合物基质54中的药物55。在本发明的另一个实施方案中，爆发控制层53包含不含药物55的生物相容聚合物基质54。
本领域技术人员将会认识到底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53可以被包含在生物相容聚合物基质和药物的组合中，并且都在本发明的原则和范围内。
生物相容可移植医疗器件99的绳75的各种实施方案包括在本发明中。涂层的数量以及各涂层的组成可以改变。图11表示本发明生物相容可移植医疗器件99的绳75的替代实施方案，包含由底涂层51和洗脱层52围绕的支杆50。洗脱层52的生物相容药物释放基质包含包埋在生物相容聚合物基质54中的药物55。在本发明的一个实施方案中，底涂层51和洗脱层52对称围绕支杆50，并且底涂层51和洗脱层52具有相等和均匀的厚度。在本发明的另一个实施方案中，底涂层51和洗脱层52不对称围绕支杆50，并且底涂层51和洗脱层52具有不同的厚度。本领域技术人员将会认识到围绕绳的涂层可以各种围绕支杆的位置放置并具有不同的厚度，并且都在本发明的原则和范围内。
图12表示本发明生物相容可移植医疗器件99的绳75的替代实施方案，包含由洗脱层52围绕的支杆50。如图12所示，支杆50被对称围绕支杆50的均匀厚度的洗脱层52围绕。图13表示本发明绳75的替代实施方案，其中支杆50被不对称围绕支杆50的不同厚度的洗脱层52围绕。
在本发明的一个优选实施方案中，支杆50包含一种能够使生物相容可移植医疗器件99从未展开结构(图1)转变为膨胀结构(图21)而不损害支杆50的性能或底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53之间粘合性的材料。支杆50由一种高强度材料组成，它可以保持当生物相容可移植医疗器件99从未展开结构转变为膨胀结构时材料的性能。优选支杆50包含一种高强度、柔性和生物相容的材料。在本发明的一个优选实施方案中，支杆50包含不锈钢或不锈钢合金。在本发明的另一个实施方案中，支杆50包含不锈钢合金316L。在本发明的另一个实施方案中，支杆50包含镍钛诺，也称之为镍钛合金，它是一种形状记忆合金，表现出超弹性和高阻尼特性。镍钛诺是一种柔性、生物相容的材料，可以使生物相容可移植医疗器件99铰接通过血管的曲折路径，同时提供高强度。镍钛诺的性能可以通过改变合金组成、机械加工和热处理而变化。在本发明的另一个实施方案中，支杆50包含的材料包括但不限于金、银、铜、锆、铂、 钛、铌、铌合金、钴-铬合金或上述的组合。本领域技术人员将会认识到支杆可以包含许多其他本领域已知的生物相容材料，并且都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个实施方案中，支杆50包含钽层或其他不透辐射的材料。钽是一种浅银灰色的重金属，它是生物相容的并且已经用于假体器件。钽是耐腐蚀的，对体液的攻击免疫并且是不透辐射的。使用钽或其他不透辐射的材料可以在生物相容医疗器件的移植和随后的荧光成像中提供增强的X射线成像能力。
在本发明的一个实施方案中，底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53的生物相容聚合物基质54具有类似的组成。
洗脱层52和爆发控制层53，底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53的生物相容聚合物基质54具有不同的组成。
本领域技术人员将会认识到底涂层、洗脱层和爆发控制层的生物相容聚合物基质可以彼此不同，但都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个实施方案中，底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53中的药物55具有类似的组成。在本发明的另一个实施方案中，底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53中的药物55具有不同的组成。本领域技术人员将会认识到底涂层、洗脱层和爆发控制层中的药物可以彼此不同，但都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个优选实施方案中，底涂层51包含改进洗脱层52与支杆50粘合性的生物相容聚合物基质54。在本发明的一个优选实施方案中，洗脱层52包含生物相容药物释放基质，含有生物相容聚合物基质54和结合在生物相容聚合物基质54中的药物55。在图10所示的实施方案中，药物55在生物相容聚合物基质54中的结合表示为洗脱层52中的多个小颗粒。爆发控制层53控制并限制药物55从洗脱层52爆发剂量的动力学。在本发明的一个优选实施方案中，洗脱层52对称围绕绳75，并且具有均匀的厚度。在本发明的另一个实施方案中，洗脱层52不对称围绕绳75，并且具有不同的厚度。本领域技术人员将会认识到围绕支杆的层可以各种围绕支杆的位置放置并具有不同的厚度，并且都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个优选实施方案中，爆发控制层53中药物55的浓度低于洗脱层52中药物55的浓度。
由于爆发控制层53中药物55的浓度低于洗脱层52中药物55的浓度并且构成爆发控制层53和洗脱层52的生物相容聚合物基质的材料是相同的，药物55洗脱到组织中的爆发剂量降低，在药物55的较低爆发剂量之后留下大量的药物55。由于爆发控制层53中药物55的浓度低于洗脱层52中药物55的浓度，少量药物55被扩散在生物相容可移植医疗器件99的外边缘。在本发明的另一个实施方案中，爆发控制层53中药物55的浓度高于洗脱层52中药物55的浓度。由于爆发控制层53中药物55的浓度高于洗脱层52中药物55的浓度，药物55洗脱到组织中的爆发剂量较高，在药物55的较高爆发剂量之后留下少量的药物55。
本领域技术人员将会认识到爆发控制层中的药物浓度可以相对于洗脱层中的药物浓度变化，并且都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个实施方案中，底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53由逐层涂布以产生各层的多个亚层组成。在本发明的另一个实施方案中，底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53是单层。在本发明的一个实施方案中，多个生物相容聚合物基质54亚层的化学组成不同。在本发明的另一个实施方案中，多个生物相容聚合物基质亚层的化学组成相同。在本发明的一个实施方案中，结合在生物相容聚合物基质54中的药物55的量在亚层之间彼此不同。在本发明的另一个实施方案中，结合在生物相容聚合物基质54中的药物55的量在相邻亚层之间相同。
在本发明的一个实施方案中，生物相容聚合物基质54包含单一聚合物。在本发明的另一个实施方案中，生物相容聚合物基质54包含多种聚合物。本领域技术人员将会认识到生物相容聚合物基质可以包含一种或多种聚合物，并且都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个实施方案中，生物相容聚合物基质54包含含有至少一种异氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在本发明的另一个实施方案中，生物相容聚合物基质54包含亲水和疏水聚合物的聚合物混合物，包括但不限于聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)和纤维素酯。生物活性剂被捕获在亲水和疏水聚合物中，其中亲水和疏水聚合物控制生物活性剂的洗脱。在本发明的另一个实施方案中，生物相容聚合物基质包含聚对亚苯基二甲基及其衍生物。聚对亚苯基二甲基及其衍生物对于爆发控制层53是合适的，因为聚对亚苯基二甲基的生物相容性、柔性和均匀涂布复杂几何形状以及小型部分的能力。用于生物相容聚合物基质的聚合物例子见美国专利4,642,267；美国专利5,069,899；美国专利5,355,832；美国专利5,447,799；美国专利5,525,348；美国专利5,997,517；美国专利6,110,483；美国专利6,306,176；美国专利6,368,611；和美国专利6,358,557，其全部内容在此引入作为参考。
在本发明的一个实施方案中，生物相容聚合物基质54包含聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙基乙酸乙烯酯。在本发明的一个实施方案中，聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙基乙酸乙烯酯的浓度大约相等。在本发明的另一个实施方案中，聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙基乙酸乙烯酯的浓度不相等。在本发明的一个实施方案中，生物相容聚合物基质54包含聚氨酯-聚碳酸酯共聚物。在本发明的一个实施方案中，生物相容聚合物基质54包含热塑性聚氨酯弹性体，表现出包括但不限于低摩擦系数、低可萃取性、尺寸稳定性、可γ射线消毒、化学惰性和生物耐久性等特性。这种热塑性聚氨酯弹性体是CHRONOTHANETM和ChronoFlex C(购于CARDIOTECH公司，WOBURN，MA(www.CARDIOTECH-INC.com))。在本发明的实施方案中，其中生物相容聚合物基质54是热塑性聚氨酯弹性体，生物相容聚合物基质和药物的重量比约为4-1。生物相容聚合物基质54和药物的其他重量比也是可以的，并且受限于所需药物55穿过生物相容可移植医疗器件99的剂量，所导致的药物55的洗脱动力学，和对于特定层而言满足在生物相容可移植医疗器件99的生产、移植和长期稳定期间保持完整所需的机械要求的生物相容聚合物基质54的量。
在本发明的一个实施方案中，生物相容聚合物基质54包含一种易蚀聚合物。易蚀聚合物是随时间会腐蚀掉的非永久聚合物，同时提供长期生物相容性。易蚀聚合物减少了生物相容聚合物基质54长期破裂的危险。易蚀聚合物可以是生物可吸收聚合物和可再吸收聚合物。易蚀聚合物的例子包括但不限于聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己内酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亚甲基双(环己基异氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物、蛋白质化合物和其他天然生物物质。
本领域技术人员将会认识到有其他本领域中已知的易蚀聚合物，并且都在本发明的原则和范围内。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容聚合物基质54包括但不限于杂合聚合物、复合物和聚合物共混物、水凝胶、丙烯酸酯三元聚合物、三嵌段聚合物、聚乙烯乙酸乙烯酯甲基丙烯酸三嵌段三元聚合物、乙基-乙酸乙烯酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚丁基甲基丙烯酸和聚乙基乙酸乙烯酯共混物、聚氨酯和聚氨酯-聚碳酸酯共混物、硅氧烷-氨基甲酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚酯树脂、聚对亚苯基二甲基、脂质、糖、明胶、白蛋白和其他生物材料。本领域技术人员将会认识到生物相容聚合物基质可以由许多本领域已知的材料组成，并且都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个实施方案中，药物55储存在生物相容可移植医疗器件99的支杆50中的多个孔或储池中。孔或储池提高了药物的承载容量，同时将药物55的释放集中到靶细胞。此外，孔或储池使药物55在血液流动中的损失量最小化。孔或储池通过激光钻孔、浇铸、模塑、机加工或本领域已知的其他方法置于生物相容可移植医疗器件99的支杆50中。
在本发明的一个实施方案中，药物55溶解在溶剂中并施加到生物相容可移植医疗器件99的支杆50中。在溶剂蒸发后，药物55将会在支杆50的表面上重结晶。药物55在支杆50的表面上重结晶后，可以将爆发控制层53涂布在支杆50的表面。爆发控制层53可以包含本文所讨论的生物相容聚合物基质54的材料。
生物相容药物释放基质由生物相容聚合物基质54和药物55组成。在本发明的一个实施方案中，将药物55加入到生物相容聚合物基质54中并且混合。在本发明的另一个实施方案中，药物55浸泡在生物相容聚合物基质54中。本领域技术人员将会认识到药物55可以本领域已知的许多方式被结合到生物相容聚合物基质中，并且都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个优选实施方案中，生物相容聚合物基质54和药物55的混合物与一种溶剂混合。溶剂的选择影响生物相容药物释放基质，更具体地说是药物55和生物相容聚合物基质54之间的相互作用。在本发明的一个优选实施方案中，溶剂具有低毒性。该溶剂用来产生生物相容聚合物基质54和药物55的湿混合物，它可以沉积或涂布在生物相容可移植医疗器件99的表面。该溶剂可以使药物55混合并且均匀分布在生物相容聚合物基质54中。蒸发溶剂，在生物相容可移植医疗器件99的支杆50上留下生物相容聚合物基质54和药物55。药物55保持悬浮在支杆50表面上的生物相容聚合物基质54中。在本发明的一个优选实施方案中，用来和生物相容聚合物基质54以及药物55混合的溶剂是水或硅烷。在本发明的另一个实施方案中，用来和生物相容聚合物基质54以及药物55混合的溶剂包括但不限于甲醇、丙酮、氯仿、四氢呋喃、乙醇、甲苯、二甲基亚砜、石油醚、其他烃、乙酸丁酯、环己烷、四氯化碳、醚、苯、有机溶剂和上述的其他组合。本领域技术人员将会认识到本领域中已知的其他溶剂可以用于本发明，并且都在本发明的原则和范围内。
如上所述，用于底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53的生物相容聚合物基质54(含有或不含药物55)可以包含多个亚层或单个层。存在许多方法可以将药物和生物相容聚合物基质54施加在支杆50上。大多数施加生物相容聚合物基质54的方法包括直接涂布生物相容聚合物基质54。此外，可能需要二次循环以固定各个涂层，通过蒸发溶剂或施加能量来粘合、固化、聚合或以其他方式稳定各个涂层。用来涂布生物相容聚合物基质54的方法包括但不限于刷涂、浸涂、喷涂、静电沉积、离子溅射、气相沉积、化学气相沉积、脉冲化学气相沉积、可控真空超声纳米喷雾沉积、闪蒸和表面聚合、聚合物多层沉积和上述的组合。本领域技术人员将会认识到涂布生物相容聚合物基质的其他方法在本领域是公知的，并且都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个实施方案中，涂布在生物相容可移植医疗器件99表面上的生物相容药物释放基质的厚度介于约5微米-120微米。本领域技术人员将会认识到生物相容药物释放基质的厚度可以变化，并且都在本发明的原则和范围内。
在本发明的一个优选实施方案中，药物55是丝裂霉素C。丝裂霉素C的化学式是C15H18N4O5，并且丝裂霉素C的化学结构示于图14。在本发明的另一个实施方案中，药物55是与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物，具有抗增殖和抗菌性能。在本发明中，药物55可以包括但不限于丝裂霉素A，丝裂霉素A类似物7-(2-羟基乙氧基)mitosane(BMY 2551)、丝裂霉素B、丝裂霉素C、KW-2149、BMS-191174、BMY 25282、BMY 25067、MC-77、MC-62、甲基丝裂霉素、酰基丝裂霉素C、FR-900482、FR-66979、FK-973和上述的组合。本领域技术人员将会认识到本领域公知还有与丝裂霉素家族相关的其他衍生物、取代物或类似物，并且都在本发明的原则和范围内。
丝裂霉素是一种含醌的烷基化剂，具有抗增殖和抗菌性能。此外，丝裂霉素是一种抑制DNA合成的烷基化剂。
丝裂霉素是一种化疗抗生素，用于一些类型的癌症。丝裂霉素以各种浓度有效地抑制平滑肌细胞的体外增殖，而不会对患者有副作用。丝裂霉素在某个剂量上是抑制细胞生长的并且在不同的剂量上是细胞毒性的。
在本发明的一个实施方案中，将药物55和一种化合物连接以改变释放动力学、降低毒性或提高药物55的效力。用于改变药物的释放动力学的化合物包括但不限于白蛋白、氯化钠、壳聚糖、甘露醇、肝素、类固醇、葡萄糖、糖蛋白、脂蛋白、雌二醇、纤连蛋白、抗有丝分裂剂以及上述的组合。本领域技术人员将会认识到药物可以连接到本领域已知的其他化合物上以改变药物的释放动力学，并且都在本发明的原则和范围内。
药物55的释放动力学和传送可以通过分子键降解(药物55和化合物的连接断裂)来改变。药物55可以共价连接在作为载体分子的化合物上。通常直到通过暴露在潮湿环境中(即体液)、暴露在热或其他施加的能量源中或被化学触发使药物44和载体分子之间的键断裂时药物55才是活性的。例如，系统药物触发如吞咽药丸、通过灌输导管局部递送药物或局部递送热或光形式的热能可以使药物55和化合物的连接断裂。一旦键断裂，药物55可用于处理周围组织。选择载体分子来提高或改变药物55的扩散性能，以改变药物55的效力和提供很长的药物55洗脱速度。将药物55连接到化合物上还可以降低药物55的毒性，从而改变药物55的剂量。
图15表示具有生物相容聚合物基质54的膜31和覆盖部分生物相容可移植医疗器件99的药物55的本发明生物相容可移植医疗器件99。图16表示具有覆盖部分生物相容可移植医疗器件99的膜31的本发明生物相容可移植医疗器件99，其中生物相容可移植医疗器件99透过膜31是可视的。图17表示具有覆盖生物相容可移植医疗器件99的膜31的生物相容可移植医疗器件99的正视图。
在如图15所示的本发明实施方案中，包含生物相容聚合物基质54和药物55的膜31被涂布到底涂层51上。在本发明的另一个实施方案中，包含生物相容聚合物基质54和药物55的膜31被涂布到支杆50上。在如图15所示的本发明实施方案中，膜31覆盖生物相容可移植医疗器件99的近端97和远端95之间的底涂层51的外表面33。在本发明的另一个实施方案中，膜31覆盖生物相容可移植医疗器件99的近端97和远端95之间的底涂层的内表面63。在本发明的另一个实施方案中，膜31覆盖生物相容可移植医疗器件99的近端97和远端95之间的底涂层51的外表面33和底涂层的内表面63。
生物相容可移植医疗器件99的膜31可以被沉积或伸展在支杆50上或生物相容可移植医疗器件99的底涂层51上。在本发明的一个实施方案中，膜31被沉积或伸展在支杆50上或底涂层51上，以致于膜31随着生物相容可移植医疗器件99的膨胀而塑性变形。膜31的塑性变形是膜31的一种永久性变形，它防止了在生物相容可移植医疗器件99的膨胀后辐射状压缩力从膜31传递到底涂层51和/或支杆50上。在本发明的另一个实施方案中，膜31随着生物相容可移植医疗器件99弹性膨胀。在本发明的一个实施方案中，膜31包含如上所讨论的相同的生物相容聚合物基质54材料。在本发明的一个实施方案中，膜31是一种由与生物相容聚合物基质54相同的材料组成的多孔结构。在本发明的另一个实施方案中，膜31包含生物相容聚合物基质54和药物55以提供药物55在生物相容可移植医疗器件99的外表面106和内表面上的更均匀分布。在另一个实施方案中，覆盖层包括沿生物相容可移植医疗器件99长度间隔放置的多个膜，以提供比单独的单个膜31更大的柔性。
图18表示结合在气囊导管48的气囊41外表面57上的本发明生物相容可移植医疗器件99的侧平面图。
在本发明的一个优选实施方案中，生物相容可移植医疗器件99皱缩在气囊导管48的气囊41外表面57上。
进行皱缩以通过静配合将生物相容可移植医疗器件99结合在囊41的外表面57上。在本发明的一个实施方案中，加热生物相容可移植医疗器件99以使组成气囊41的材料软化在生物相容可移植医疗器件99的周围，从而提高气囊41、生物相容可移植医疗器件99之间的保持力。需要气囊41和生物相容可移植医疗器件99之间的高保持力以使在完全膨胀气囊41之前生物相容可移植医疗器件99不会脱离气囊导管48。生物相容可移植医疗器件99的内侧表面与气囊导管48的气囊41外表面57结合。气囊导管48的气囊41由气囊导管48的近端58和气囊导管48的远端56之间的气囊导管48支持。气囊41在沿气囊导管48纵轴的至少一个结合位置处结合气囊导管48。在本发明的一个优选实施方案中，气囊41在远端结合位置47和近端结合位置49以本领域已知的方式与气囊导管48结合。在如图18所示的本发明实施方案中，气囊41是一种三折叠气囊。
生物相容可移植医疗器件99沿气囊导管48的外表面滑动，并且位于气囊导管48的气囊41之上。在本发明的一个优选实施方案中，生物相容可移植医疗器件99相对于气囊41的长度范围定中。一旦生物相容可移植医疗器件99相对于气囊定位，生物相容可移植医疗器件99就被结合到气囊导管48的气囊上，导致生物相容可移植医疗器件99的内表面结合气囊导管48的气囊41外表面57。生物相容可移植医疗器件99以本领域已知的方式与气囊导管的气囊41结合。在将生物相容可移植医疗器件99结合到气囊导管48的气囊41外表面57上之后，生物相容可移植医疗器件99的直径降低。构成生物相容可移植医疗器件99的支杆50的柔韧、形状保持材料为生物相容可移植医疗器件99提供柔性，以使其从大直径未结合状态转变为小直径结合状态。
气囊导管48是一种小直径中空管，它延展通过血管的静脉或动脉。气囊导管48是一种用来递送各种医疗器件到血管中处理位点的薄、柔性器件。各种医疗器件都可以通过气囊导管48的内侧或沿气囊导管48外表面递送。气囊导管48可以用来将流体递送到体内或将流体从体内排出。
在本发明的一个优选实施方案中，气囊导管48包含一种高强度、柔性和生物相容的材料。在本发明的一个实施方案中，气囊导管48包含聚四氟乙烯(PTFE)。在本发明的另一个实施方案中，气囊导管48包含一种包括但不限于以下的材料橡胶、胶乳、硅氧烷、PTFE、尼龙、聚酰胺、聚乙烯、聚氨酯、聚酰亚胺、不锈钢合金、镍-钛合金和类似材料。本领域技术人员将会认识到气囊导管可以包含本领域已知的许多其他材料，并且都在本发明的原则和范围内。
图19表示生物相容可移植医疗器件99气囊41和气囊导管48的部分截面透视图。在如图19所示的本发明实施方案中，生物相容可移植医疗器件99的截面被简化以描述作为单层相对于单个底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53的涂层。生物相容可移植医疗器件99包含外表面106和结合在气囊导管48的气囊41外表面57上的内表面104。如上所讨论，生物相容可移植医疗器件99包含至少一个围绕支杆50的层。在如图19所示的本发明的一个优选实施方案中，膨胀内腔90位于气囊导管48内。在本发明的另一个实施方案中，膨胀内腔90位于气囊导管48外。气囊导管48的气囊41包含外表面57和内表面59。气囊导管48包含沿气囊导管48纵轴的延伸的内腔。
膨胀内腔90用来从膨胀机构递送介质以使气囊41充气。气囊41的内表面59与膨胀内腔90相通。从膨胀机构递送介质并且沿膨胀内腔90移动，在至少一个膨胀出口45处排出。随着介质的递送，介质结合气囊41的内表面59并且气囊41膨胀。
在本发明的一个优选实施方案中，介质是一种液体介质。在本发明的另一个实施方案中，介质是含有不透辐射的造影剂的水。在本发明的另一个实施方案中，介质是硅烷。在本发明的另一个实施方案中，介质是一种气体。本领域技术人员将会认识到本领域中已知有许多介质可以用来使气囊膨胀，并且都在本发明的原则和范围内。
气囊导管48和结合在气囊导管48的气囊41上的生物相容可移植医疗器件99被插入到血管43中。气囊导管48在血管中移动到包含血管43中一处损伤的处理区域。在本发明的一个实施方案中，推动气囊导管48以将生物相容可移植医疗器件99移动到损伤处。在本发明的另一个实施方案中，扭曲气囊导管48以将生物相容可移植医疗器件99移动到损伤处。在本发明的另一个实施方案中，气囊导管48在血管中转动以将生物相容可移植医疗器件99移动到损伤处。本领域技术人员将会认识到气囊导管可以本领域已知的许多方式在血管中移动，并且都在本发明的原则和范围内。
图20表示生物相容可移植医疗器件99在损伤80的内腔82中移动并且定位到损伤80附近之后，体内血管43，沿血管43内表面的损伤80，生物相容可移植医疗器件99和气囊导管48的截面图。图20表示进行血管成形术之后的血管。血管成形术将损伤80压缩到血管43的内壁。在如图20所示的本发明实施方案中，气囊41未膨胀并且生物相容可移植医疗器件99的外表面没有结合损伤80的内表面。在如图20所示的本发明实施方案中，生物相容可移植医疗器件99的截面包含被基质层92围绕的支杆50。在本发明的一个实施方案中，基质层包含底涂层51、洗脱层52和爆发控制层53。在本发明的另一个实施方案中，基质层包含底涂层51和洗脱层52。在本发明的另一个实施方案中，基质层包含洗脱层52。本领域技术人员将会认识到基质层可以由各种具有不同组成的层构成，并且都在本发明的原则和范围内。
图21表示在气囊导管48的气囊充气之后生物相容可移植医疗器件99膨胀结构的侧平面图。本发明生物相容可移植医疗器件99的结构具有多个连接环的外周排列69和多个外周带37，使得生物相容可移植医疗器件99从未伸展结构(图1)膨胀到膨胀结构(图21)。随着介质结合气囊41的内表面59，气囊41扩张到较大直径，导致生物相容可移植医疗器件99随扩张的气囊41在直径上膨胀。
生物相容可移植医疗器件99从最小的直径(相应于生物相容可移植医疗器件99结合到未膨胀气囊41)增加到生物相容可移植医疗器件99结合到气囊导管48的气囊41之前生物相容可移植医疗器件99的直径，并且最终增加到最大直径(其中气囊41膨胀并且生物相容可移植医疗器件99的外表面106结合到损伤80)。
在如图21所示的本发明实施方案中，多个外周带37膨胀。具有多个柔性连接环69和柔韧的成形材料(包含支杆50和多个连接环69)的生物相容可移植医疗器件99的设计方案使得生物相容可移植医疗器件99膨胀为图21中的结构。对于如图21所示的膨胀结构的生物相容可移植医疗器件99，当与生物相容可移植医疗器件99结合到气囊导管48的气囊41上时或生物相容可移植医疗器件99结合到气囊导管48的气囊41上之前生物相容可移植医疗器件99的构造相比，外周带内的交替弯头间隔更远。例如，外周带30中的交替弯头77和107比图4所示的未伸展构造间隔更远。
在图21的膨胀结构中缝隙79和109间隔更远。此外，多个外周连接环69使得生物相容可移植医疗器件99沿纵向膨胀。
图22表示膨胀结构的生物相容可移植医疗器件99的部分截面透视图，气囊41和气囊导管48膨胀。在如图22所示的本发明实施方案中，三折叠的气囊41膨胀，以使没有材料与气囊41交迭。
图23表示血管43和损伤80的截面图，其中膨胀结构的生物相容可移植医疗器件99、气囊41和气囊导管48膨胀。气囊41的扩张使生物相容可移植医疗器件99膨胀为膨胀结构并且推动生物相容可移植医疗器件99邻接被压缩的损伤，并进入血管43的壁。生物相容可移植医疗器件99的外表面106与损伤80结合，并且压缩进入血管43的壁。在图23中，生物相容可移植医疗器件99移植在血管43的壁附近。
图24表示膨胀结构的生物相容可移植医疗器件99的侧平面图，其中气囊导管48的气囊41收缩。通过将介质从气囊内以本领域已知的方式排出来收缩气囊导管48的气囊41。一旦生物相容可移植医疗器件99移植进入血管43的壁，收缩气囊41并且气囊导管48和气囊41从血管中移出，留下移植进入血管43的壁的生物相容可移植医疗器件99。
图25表示结合血管壁的本发明生物相容可移植医疗器件99的绳75的截面图，和在壁厚度上的药物洗脱曲线。图26表示血管的截面，具有结合血管内壁的移植的本发明生物相容可移植医疗器件99。处理区域147描述了药物55的一个有效处理区域。药物55的浓度在生物相容可移植医疗器件99表面附近较大，并且随着从生物相容可移植医疗器件99表面远离而减小。
随着生物相容可移植医疗器件99移植进入血管43的壁，结合生物相容药物释放基质的流体被转送到生物相容聚合物基质54中，并且将药物55溶解出生物相容聚合物基质54，以抑制平滑肌细胞从损伤80增殖。流体在生物相容聚合物基质54中扩散并且溶解药物55，因此发生洗脱，并且药物55从损伤80处理平滑肌细胞。通过浓度梯度，流体与药物55一起传送出生物相容聚合物基质54。生物相容聚合物基质54增加了对流体转送的抵抗力，并且延缓了药物55的释放。随着药物55移动出生物相容聚合物基质54并且传输到血管壁，用于特定涂层的生物相容聚合物基质54保持多孔。药物沿血管壁结合损伤80的平滑肌细胞，并且抑制平滑肌细胞的生长以保持血管开放。
抑制平滑肌细胞生长的有效性是由生物相容可移植医疗器件99和药物洗脱动力学提供的总剂量的函数。
装载最佳治疗剂量的可能性受限于可以结合到生物相容聚合物基质54中的药物的总量。不足量的药物55将不会产生所需的抑制再狭窄的效果，同时过多的药物55可能有毒性。
对于生物相容可移植医疗器件99，总剂量(Dt)可以被描述为每微克/毫米生物相容可移植医疗器件99的长度(μg/mm)、或微克/平方毫末(μg/mm2)生物相容可移植医疗器件99的表面积。移植生物相容可移植医疗器件99之后，药物55基于生物相容聚合物基质的性能和药物55的特定动力学释放。药物55移动通过处理位点周围的组织，并在组织中产生浓度(以μg/mm3组织、μg/ml组织或μg/mg组织测量)。组织中的药物浓度根据离支杆50的距离以及对周围组织中各种转送途径的抵抗性而变化。
生物相容聚合物基质54对药物55的洗脱速度进行控制。对于捕获在生物相容聚合物基质54中的药物55，药物55的溶解由许多因素控制，包括但不限于生物相容聚合物基质/药物比例(可以调整)，结合在聚合物基质中的总剂量，聚合物基质的特性，药物连接，涂层等。药物55的溶解还可以由生物相容可移植医疗器件99中的亲水和疏水聚合物比例来控制，其中较高量的疏水聚合物降低生物相容聚合物基质54中流体的扩散速度。
外涂层表面的药物55相当容易溶解，但深入涂层内的药物55洗脱更慢。如上所讨论，由于体液必须首先扩散进入生物相容聚合物基质54，随后药物55必须溶解并扩散回来，因此导致药物55的较慢移动。装载的药物/生物相容聚合物基质使更多的药物55可迅速用于释放，并且在释放时在生物相容药物释放基质中留下更多的空洞，以迅速使流体扩散和透过生物相容聚合物基质54的更深结构。爆发控制层53起限制作用，以进一步减少扩散进出洗脱层52的速度。
药物洗脱动力学取决于各种因素，包括但不限于所使用的药物55的类型和量，生物相容聚合物基质54的类型和量，所使用的溶剂的类型和量以及使用爆发控制层53。例如药物洗脱动力学曲线取决于涂层的厚度、药物55与生物相容聚合物基质54的比例、亲水与疏水聚合物的比例、药物55和生物相容聚合物基质54的相容性和药物55的溶解性。由于从处理区域通过药物55的扩散进入血液和周围组织导致的药物55的损失，或者药物55暴露于蛋白质而失活，因此难以预测对于生物相容可移植医疗器件99的药物55准确剂量和药物洗脱动力学。但是使用组织沉积研究来调节药物洗脱动力学和药物55的剂量，以提供所需的抑制平滑肌细胞增殖的生物效应。通常药物洗脱动力学受生物相容聚合物基质54中药物55的量的影响。相对于生物相容聚合物基质54的药物55量越高，药物洗脱量越高，因为有更多的药物55溶解和生物相容聚合物基质54中有更多的空隙用于进行扩散。
进行一项研究来调查血管平滑肌细胞增殖(VSMC)与丝裂霉素C的不同浓度之间的关系。研究结果证实在剂量约0.334微克/毫升时约66％的VSMC被抑制，同时在剂量约25.1微克/毫升时约98％的VSMC被抑制。由在丝裂霉素C的不同剂量下VSMC的点所确定的对数曲线外推计算，得到在约0.067微克/毫升丝裂霉素C时产生约50％VSMC抑制。较低剂量的丝裂霉素C将仍然允许进行VSMC并且有助于促进再狭窄，而且可以是足够的。取决于从潜在细胞毒性局部组织水平所观察到的生物效应，更高浓度的丝裂霉素C仍然可以是足够的。
药物洗脱动力学应该在愈合循环期间产生处于希望范围内的组织浓度水平，其中平滑肌细胞活化并生长。在最初处理(即血管成形术)后的约14天后，平滑肌细胞生长的增殖期减少。在一个实施方案中，在最初的若干天内希望产生药物55的快速爆发剂量(即24-72小时)，然后在增殖周期中保持一个较低和稳定的药物55释放水平，时间大约为从移植后45天到60天，以进一步避免再狭窄。
使用爆发控制层53还影响药物洗脱动力学。爆发控制层53的作用是限制药物55扩散出洗脱层52和爆发控制层53。在许多情况下，大量药物55从生物相容聚合物基质54中扩散出来，从而随着药物55的剂量立刻加大，抑制平滑肌细胞增殖。随着平滑肌细胞增殖的进行，可用于有效抑制平滑肌细胞增殖的药物55减少，增加了发生再狭窄的可能性。具体而言，具有生物相容聚合物基质54而没有药物55的爆发控制层53被用来减少药物55从生物相容聚合物基质54中的最初大量扩散。此外，包含生物相容聚合物基质54和一定量药物55的爆发控制层53还可以影响药物洗脱动力学。
在本发明的一个优选实施方案中，生物相容可移植医疗器件设计为在生物相容可移植医疗器件99移植后的开始若干天内有大约10％-60％的药物55被递送到损伤80。通过在移植后的开始若干天内使大约10％-60％的药物55被递送到损伤80，剩余的药物55可以随时间被缓慢扩散出去，以有效抑制再狭窄。
图27表示丝裂霉素C的洗脱曲线，表明丝裂霉素C从本发明生物相容可移植医疗器件99的涂层中的释放作为时间的函数。纵轴代表洗脱到组织中的药物55的百分数，而横轴代表从移植生物相容可移植医疗器件99以来的时间。使用本发明的处理过程可以被观察为药物洗脱的4个阶段，可能需要不定量的药物55以实现所需的效果。在移植生物相容可移植医疗器件99时，存在药物的最初爆发DB(阶段1)或在暴露后的最初大约1-3天内迅速释放(TB)，然后是保持药物55释放的时期。在愈合期间平滑肌细胞的增殖周期通常在约2周时达到峰值，并且在此期间(阶段II)基本抑制平滑肌细胞。2周后进行后期的洗脱(阶段III)，并且特征在于药物55的残余洗脱。在持续释放(tm)期间，从生物相容可移植医疗器件99中洗脱额外量的药物55，在图27中以D表示。移植后的最初2周后的药物55后期洗脱有利地抑制平滑肌细胞增殖。当没有药物55存在或没有药物55从生物相容可移植医疗器件99中洗脱出来时，开始阶段IV。如前所讨论，从图27中洗脱的药物55的量通常小于生物相容可移植医疗器件中药物55的量，在图27中表示为DT。
如上所讨论，可以设计药物释放动力学以改变药物55的爆发剂量和持续释放。图28表示丝裂霉素C的洗脱曲线，表明高爆发剂量(约60％洗脱总剂量)，然后是在约8周内缓慢释放药物55。图29表示丝裂霉素C的洗脱曲线，表明低爆发剂量(约20％洗脱总剂量)，然后是在约8周内缓慢释放药物55。图30表示丝裂霉素C的洗脱曲线，表明高爆发剂量(约60％洗脱总剂量)，然后是在约3周内迅速释放药物55。图31表示丝裂霉素C的洗脱曲线，表明低爆发剂量(约20％洗脱总剂量)，然后是在约3周内迅速释放药物55。
在本发明的一个实施方案中，约10微克药物/毫米长度生物相容可移植医疗器件99的总剂量被涂布到生物相容可移植医疗器件99上。在本发明的另一个实施方案中，介于约0.5-约50微克药物/毫米长度生物相容可移植医疗器件99的总剂量被涂布到生物相容可移植医疗器件99上。本领域技术人员将会认识到药物/毫米长度生物相容可移植医疗器件99的剂量可以变化，并且都在本发明的原则和范围内。对于若干损失系数，计算药物总剂量的一个例子如下所示。
计算药物55在生物相容可移植医疗器件99上的剂量的一种分析方法在如下方程1中给出DT=1X·C·T·V=1X·T·Lv·π4((D+2t)2-D2)=1X·C·T·Lv·π·t·(D+t)---(1)]]>方程1是药物55总剂量的一阶近似值，假设药物55的每日消耗速度一定。在方程1中，LV是被处理的生物相容可移植医疗器件99的长度，t是有效处理穿透深度，T是恒定的洗脱时间，C是所需的抑制浓度，V是被处理的组织体积，X是损失系数。对于L(长度)＝13mm的支架，膨胀到D(直径)＝4.0mm，有效处理穿透深度t＝1.5mm，恒定(稳定)洗脱时间T＝45天，保持所需的抑制浓度C＝0.667μg/ml/天，总剂量和损失系数之间的以下关系可以估计为 损失系数X是药物55直接扩散进入血流中(在插入期间和在移植后立即进行)造成的损失，以及由永久捕获在生物相容聚合物基质54中的药物55造成的损失(通常小于总剂量损失的10％)两者的总和。还可以将洗脱速度的非线性关系结合到损失系数中。使用以上方程(其中损失系数为1％-100％)，计算药物的总剂量，其中结果列于图32。
图33是表示从聚合物支架涂层释放丝裂霉素C递送直至40天的图。组成图33的临床数据来自研究本发明生物相容可移植医疗器件(支架)移植进入猪的冠状动脉以分析新内膜的形成。该支架包括生物相容聚合物，生物相容聚合物包括与丝裂霉素C等浓度(1∶1)共溶在适当溶剂中的聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)和聚乙烯乙酸乙烯酯(PEVA)。该溶液随后通过喷雾沉积在支架上，其中通过蒸发溶剂形成均匀的药物递送基质。丝裂霉素的剂量为约200mcg/支架，对应于约20％的装载率。因此，包括药物的涂层的总量为约1800mcg-约2000mcg。
确定从用于支架涂层的聚合物中释放丝裂霉素C的药物释放曲线动力学(体外)，使用药物试验。药物/聚合物涂布的支架放置在旋转孵育浴的生理缓冲溶液中(37℃)。以一定的时间间隔取出缓冲样品，并且采用UV-VIS分光光度计测定。制作速度曲线以证实每日的药物释放量，假设装载的药物百分数变化。对于装载丝裂霉素的支架确定30-天释放曲线。在第一天爆发剂量为约25mcg-约60mcg后，丝裂霉素以图33所示的形状平滑的动力学释放曲线离开支架递送，直至30天。
如图33所示，不同的爆发剂量导致不同的动力学释放曲线。进行被处理的动脉片段的冠状动脉血管造影术和血管内超声(IVUS)成像术，然后是在基线和移植后进行相同的程序。评价冠状动脉血液流动和对TIMI(心肌梗塞中的血栓溶解)进行评分。通过血管造影术，没有证据表明在移植进入每个冠状动脉中适当血管片段的支架中产生支架内再狭窄。再狭窄率为0％，随后的流动评价为TIMI III。在血管造影术中表明在支架两端可观察到适度的再狭窄(＜50％)(“边缘效应”)。通过IVUS，在支架的整个支架长度上没有新内膜形成。通过IVUS也可以明显观察到支架中的边缘效应。
本发明是一种抑制平滑肌细胞生长，从而抑制再狭窄的方法，包括提供生物相容可移植医疗器件；制备生物相容聚合物基质；将生物相容聚合物基质和药物共溶在溶剂中形成生物相容药物释放基质；将生物相容药物释放基质涂布到生物相容可移植医疗器件上以在生物相容可移植医疗器件上形成生物相容药物释放基质的洗脱层；使溶剂蒸发；并且移植生物相容可移植医疗器件进入体内脉管系统。
本发明是一种在支架移植后抑制平滑肌细胞增殖的方法，包括提供支架；制备生物相容聚合物基质；将生物相容聚合物基质和药物共溶在溶剂中形成溶液将溶液涂布在支架上以在生物相容可移植医疗器件上形成生物相容药物释放基质的洗脱层；使溶剂蒸发；将支架和气囊导管的气囊结合；将带有结合到气囊导管的气囊上的支架的气囊导管递送到体内血管的处理位点；和使气囊导管的气囊膨胀以增加支架的直径，从而移植支架。
本发明是一种抑制再狭窄的方法，包括提供医疗器件；在医疗器件上涂布生物相容药物洗脱基质，包含结合有与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物的生物相容聚合物基质；和移植生物相容可移植医疗器件进入血管以洗脱与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。
本发明是用于递送丝裂霉素通过洗脱生物相容可移植医疗器件的装置和方法。丝裂霉素C可以抑制平滑肌细胞在厌氧(低氧)环境中的增殖。本发明提供了一种在递送生物相容可移植医疗器件后治疗患病血管局部区域的有效方法，它提供了一种以受控的速度洗脱丝裂霉素C的涂层，以抑制导致再狭窄的平滑肌细胞增殖，该方法可以可靠地连续处理局部区域一定时间，并且不会不利地影响处理区域附近的健康组织。
本文所引用的所有专利、专利申请和出版文献的全部内容在此引入作为参考。尽管本发明已经参考其优选实施方案进行了具体表达和描述，但是本领域技术人员应该理解可以进行各种形式和细节上的变化，而不背离由所附权利要求书表达的本发明范围。
权利要求
1.一种用于医疗器件的生物相容药物释放基质，包含生物相容聚合物基质；和结合在生物相容聚合物基质中的药物；其中所述生物相容聚合物基质与所述药物共溶在溶剂中形成溶液，并且溶剂从溶液中蒸发。
2.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述药物具有抗菌性能和抗增殖性能。
3.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述药物是与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。
4.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述药物是丝裂霉素C。
5.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容聚合物基质和药物的重量比为约4-1。
6.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述溶剂选自水、硅烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮、乙酸丁酯、环己烷、四氯化碳、醚、氯仿、苯、乙醇、甲苯、二甲基亚砜、石油醚、其他烃和其他有机溶剂。
7.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容聚合物基质包含含有至少一种异氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮。
8.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容聚合物基质包含亲水和疏水聚合物的混合物，选自聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、羟乙基甲基丙烯酸酯和纤维素酯。
9.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容聚合物基质包含一种易蚀聚合物。
10.权利要求9的生物相容药物释放基质，其中所述易蚀聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己内酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亚甲基双(环己基异氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物和蛋白质化合物。
11.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容聚合物基质包含聚对亚苯基二甲基及其衍生物。
12.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容聚合物基质包含聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯。
13.权利要求12的生物相容药物释放基质，其中所述聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯的浓度大致相等。
14.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容聚合物基质包含一种热塑性聚氨酯弹性体。
15.权利要求1的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容聚合物基质选自杂合聚合物、复合物和聚合物共混物、丙烯酸酯三元聚合物、三嵌段聚合物、聚乙烯乙酸乙烯酯甲基丙烯酸三嵌段三元聚合物、乙基-乙酸乙烯酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚丁基甲基丙烯酸和聚乙基乙酸乙烯酯共混物、聚氨酯和聚氨酯-聚碳酸酯共混物、硅氧烷-氨基甲酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚酯树脂和聚对亚苯基二甲基。
16.一种用于递送药物到体内脉管系统的处理区域的生物相容可移植医疗器件，包含具有近端、远端和其间的纵轴的管状体；在管状体近端的近端带，在管状体远端的远端带和近端带与远端带之间的多个中间带；连接所述近端带、多个中间带和远端带以形成管状体的多个连接环的外周排列；和包含涂布在生物相容可移植医疗器件表面上的生物相容药物释放基质的洗脱层，生物相容药物释放基质具有与药物在溶剂中共溶以形成溶液的生物相容聚合物基质，随后溶剂被蒸发，其中药物在移植生物相容可移植医疗器件之后从生物相容药物释放基质中释放，以防止再狭窄。
17.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，进一步包含围绕生物相容可移植医疗器件的支杆的底涂层。
18.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，进一步包含围绕洗脱层的爆发控制层。
19.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容可移植医疗器件是支架。
20.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容可移植医疗器件选自导管、人造血管和静脉内套管。
21.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容聚合物基质包含含有至少一种异氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮。
22.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容聚合物基质包含亲水和疏水聚合物的混合物，选自聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、羟乙基甲基丙烯酸酯和纤维素酯。
23.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容聚合物基质包含聚对亚苯基二甲基及其衍生物。
24.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容聚合物基质包含聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯。
25.权利要求24的生物相容可移植医疗器件，其中所述聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯的浓度大致相等。
26.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容聚合物基质包含一种易蚀聚合物。
27.权利要求26的生物相容可移植医疗器件，其中所述易蚀聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己内酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亚甲基双(环己基异氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物和蛋白质化合物。
28.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容聚合物基质包含一种热塑性聚氨酯弹性体。
29.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中在移植生物相容可移植医疗器件后，所述洗脱层以足以保持药物的组织水平浓度为约0.01微克/毫升-约25微克/毫升周围组织的速度释放药物至少2周。
30.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容聚合物基质选自杂合聚合物、复合物和聚合物共混物、丙烯酸酯三元聚合物、三嵌段聚合物、聚乙烯乙酸乙烯酯甲基丙烯酸三嵌段三元聚合物、乙基-乙酸乙烯酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚丁基甲基丙烯酸和聚乙基乙酸乙烯酯共混物、聚氨酯和聚氨酯-聚碳酸酯共混物、硅氧烷-氨基甲酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚酯树脂和聚对亚苯基二甲基。
31.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容聚合物基质和药物通过化学气相沉积方法涂布到生物相容可移植医疗器件上。
32.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述生物相容聚合物基质和药物通过选自以下的方法涂布到生物相容可移植医疗器件上刷涂、浸涂、喷涂、静电沉积、离子溅射、气相沉积、脉冲化学气相沉积、可控真空超声纳米喷雾沉积、闪蒸和表面聚合、聚合物多层沉积。
33.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述药物具有抗菌性能和抗增殖性能。
34.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述药物是丝裂霉素C。
35.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述药物是与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。
36.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中总剂量约10微克/毫米长度生物相容可移植医疗器件的药物涂布在生物相容可移植医疗器件上。
37.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中总剂量约0.5微克-约50微克/毫米长度生物相容可移植医疗器件的药物涂布在生物相容可移植医疗器件上。
38.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中所述涂布在生物相容可移植医疗器件表面上的生物相容药物释放基质的厚度介于约5微米-约120微米。
39.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中在移植生物相容可移植医疗器件后的最初若干天内，约10％-约60％的药物初始剂量被递送到脉管系统。
40.权利要求16的生物相容可移植医疗器件，其中最初药物以较快的速度从生物相容聚合物基质中释放，然后以较慢的速度释放药物。
41.一种抑制平滑肌细胞生长从而抑制再狭窄的方法，包括提供生物相容可移植医疗器件；制备生物相容聚合物基质；将生物相容聚合物基质和药物共溶在溶剂中形成生物相容药物释放基质；将生物相容药物释放基质涂布到生物相容可移植医疗器件上以在生物相容可移植医疗器件上形成生物相容药物释放基质的洗脱层；使溶剂蒸发；和移植生物相容可移植医疗器件进入体内脉管系统。
42.权利要求41的方法，进一步包括将生物相容可移植医疗器件结合到气囊导管的气囊上。
43.权利要求41的方法，进一步包括将具有与气囊导管的气囊结合的生物相容可移植医疗器件的气囊导管递送到脉管系统中。
44.权利要求41的方法，进一步包括将气囊导管的气囊膨胀以增加与气囊导管的气囊结合的生物相容可移植医疗器件的直径。
45.权利要求41的方法，其中所述药物具有抗菌性能和抗增殖性能。
46.权利要求41的方法，其中所述药物是与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。
47.权利要求41的方法，其中所述药物是丝裂霉素C。
48.权利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基质包含含有至少一种异氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮。
49.权利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基质包含亲水和疏水聚合物的混合物，选自聚氨酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、羟乙基甲基丙烯酸酯和纤维素酯。
50.权利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基质包含一种易蚀聚合物。
51.权利要求41的方法，其中所述易蚀聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己内酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亚甲基双(环己基异氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物和蛋白质化合物。
52.权利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基质包含聚对亚苯基二甲基及其衍生物。
53.权利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基质包含聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯。
54.权利要求41的方法，其中所述聚甲基丙烯酸丁酯和聚乙烯乙酸乙烯酯的浓度大致相等。
55.权利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基质包含一种热塑性聚氨酯弹性体。
56.权利要求41的方法，进一步包括在移植生物相容可移植医疗器件后，以足以保持药物的组织水平浓度为约0.01微克/毫升-约25微克/毫升周围组织的速度释放药物至少2周。
57.权利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基质选自杂合聚合物、复合物和聚合物共混物、丙烯酸酯三元聚合物、三嵌段聚合物、聚乙烯乙酸乙烯酯甲基丙烯酸三嵌段三元聚合物、乙基-乙酸乙烯酯、聚乙基乙酸乙烯酯、聚丁基甲基丙烯酸和聚乙基乙酸乙烯酯共混物、聚氨酯和聚氨酯-聚碳酸酯共混物、硅氧烷-氨基甲酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚酯树脂和聚对亚苯基二甲基。
58.权利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基质和药物的重量比为约4-1。
59.权利要求41的方法，其中所述溶剂选自水、硅烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮、乙酸丁酯、环己烷、四氯化碳、醚、氯仿、苯、乙醇、甲苯、二甲基亚砜、石油醚、其他烃和其他有机溶剂。
60.权利要求41的方法，其中所述生物相容可移植医疗器件是支架。
61.权利要求41的方法，其中所述生物相容可移植医疗器件选自导管、人造血管和静脉内套管。
62.权利要求41的方法，其中通过化学气相沉积方法将所述溶液沉积到生物相容可移植医疗器件上。
63.权利要求41的方法，其中所述生物相容聚合物基质和药物通过选自以下的方法涂布到生物相容可移植医疗器件上刷涂、浸涂、喷涂、静电沉积、离子溅射、气相沉积、脉冲化学气相沉积、可控真空超声纳米喷雾沉积、闪蒸和表面聚合、聚合物多层沉积。
64.权利要求41的方法，进一步包括将底涂层涂布到生物相容可移植医疗器件上。
65.权利要求41的方法，进一步包括将爆发控制层涂布到洗脱层上。
66.权利要求41的方法，进一步包括将总剂量约10微克/毫米长度生物相容可移植医疗器件的药物涂布在生物相容可移植医疗器件上。
67.权利要求41的方法，进一步包括将总剂量约0.5微克-约50微克/毫米长度生物相容可移植医疗器件的药物涂布在生物相容可移植医疗器件上。
68.权利要求41的方法，进一步包括在生物相容可移植医疗器件表面上涂布厚度为约5微米-约120微米的生物相容药物释放基质。
69.权利要求41的方法，进一步包括在移植生物相容可移植医疗器件后的最初若干天内，将初始剂量约10％-约60％的药物递送到脉管系统。
70.权利要求41的方法，进一步包括以比药物初始剂量慢的速度递送至少一部分残余药物。
71.一种在支架移植后抑制平滑肌细胞增殖的方法，包括提供一种支架；制备一种生物相容聚合物基质；将所述生物相容聚合物基质和药物共溶在溶剂中以形成溶液；将所述溶液涂布到支架上以在生物相容可移植医疗器件上形成生物相容药物释放基质的洗脱层；使溶剂蒸发；将支架结合到气囊导管的气囊上；将支架结合到气囊导管的气囊上的气囊导管递送到身体的脉管系统中的处理位点；和将气囊导管的气囊膨胀以增大支架的直径，从而移植支架。
72.权利要求71的方法，进一步包括使气囊收缩并且将带有气囊的气囊导管从体内移出。
73.权利要求71的方法，其中所述药物是丝裂霉素C。
74.权利要求71的方法，其中所述药物是与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。
75.权利要求71的方法，其中所述溶剂选自水、硅烷、四氢呋喃、甲醇、丙酮、乙酸丁酯、环己烷、四氯化碳、醚、氯仿、苯、乙醇、甲苯、二甲基亚砜、石油醚、其他烃和其他有机溶剂。
76.权利要求71的方法，进一步包括通过化学气相沉积方法将所述溶液沉积到生物相容可移植医疗器件上。
77.权利要求71的方法，进一步包括在移植支架后的最初若干天内，将初始剂量约10％-约60％的药物递送到脉管系统。
78.一种用于医疗器件的生物相容药物释放基质，包括生物相容药物洗脱基质；和结合在生物相容药物洗脱基质中的药物，其中所述药物是与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。
79.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述药物是丝裂霉素C。
80.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中在移植医疗器件后，所述生物相容药物洗脱基质以足以保持药物的组织水平浓度为约0.01微克/毫升-约25微克/毫升周围组织的速度释放药物至少2周。
81.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容药物洗脱基质的药物浓度为约0.1微克-约101微克/毫米长度医疗器件。
82.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容药物洗脱基质的药物浓度为约0.02μg/mm2-约2.5μg/mm2医疗器件表面积。
83.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述医疗器件用总剂量约10微克/毫米长度医疗器件的药物涂布。
84.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述医疗器件用总剂量约0.5微克-约50微克/毫米长度医疗器件的药物涂布。
85.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中在移植医疗器件后的最初若干天内，初始剂量约10％-约60％的药物被递送到组织中。
86.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中以比药物初始剂量慢的速度递送至少一部分残余药物。
87.权利要求78的生物相容药物释放基质，进一步包括爆发控制层以减小药物从生物相容药物释放基质中的扩散速度。
88.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中丝裂霉素C以受控的速度从生物相容药物释放基质中洗脱。
89.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容药物释放基质结合在人造血管中。
90.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容药物释放基质包含涂布在人造血管表面上的涂层。
91.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容药物释放基质包含覆盖人造血管的膜。
92.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述生物相容药物释放基质与药物共溶在溶剂中形成溶液，并且所述溶剂从溶液中蒸发。
93.权利要求78的生物相容药物释放基质，进一步包括含有至少一种异氰酸酯的聚乙烯吡咯烷酮。
94.权利要求78的生物相容药物释放基质，进一步包括一种易蚀聚合物。
95.权利要求78的生物相容药物释放基质，其中所述易蚀聚合物选自聚丙交酯、聚乙交酯和丙交酯、聚酯-酰胺、聚氨酯、聚(乙烯-氨基甲酸酯)、聚(酯-氨基甲酸酯)和聚(醚-聚酯-氨基甲酸酯)、基于氨基酸的聚氨酯、基于聚己内酯的聚氨酯、由聚(琥珀酸丁二酯)多元醇、聚(乙二醇)和4，4′-亚甲基双(环己基异氰酸酯)合成的聚氨酯、脂肪、碳水化合物和蛋白质化合物。
96.一种抑制再狭窄的方法，包括提供一种医疗器件；将生物相容药物洗脱基质涂布到医疗器件上，所述生物相容药物洗脱基质包含结合有与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物的生物相容聚合物基质；和将生物相容可移植医疗器件移植进入血管中以洗脱与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。
97.权利要求96的方法，进一步包括将底涂层涂布到医疗器件上。
98.权利要求96的方法，进一步包括将爆发控制层涂布到生物相容药物洗脱基质上。
99.权利要求96的方法，进一步包括用总剂量约10微克/毫米长度医疗器件的药物涂布医疗器件。
100.权利要求96的方法，进一步包括用总剂量约0.1微克-约100微克/毫米长度医疗器件的药物涂布医疗器件。
101.权利要求96的方法，进一步包括在医疗器件表面上涂布厚度约5微米-约120微米的生物相容药物释放基质。
102.权利要求96的方法，进一步包括在移植医疗器件后的最初若干天内，初始剂量约10％-约60％的药物被递送到组织中。
103.权利要求96的方法，进一步包括以比药物初始剂量慢的速度递送至少一部分残余药物。
104.权利要求96的方法，进一步包括在移植医疗器件后，以足以保持药物的组织水平浓度为约0.01微克/毫升-约25微克/毫升周围组织的速度释放药物至少2周。
全文摘要
本发明是用于递送丝裂霉素通过一种洗脱生物相容可移植医疗器件(99)的装置和方法。生物相容药物释放基质包含生物相容药物释放基质和结合在生物相容药物释放基质中的药物(55)。该药物(55)具有抗菌和抗增殖性能并且是与丝裂霉素家族的含醌烷基化剂相关的类似物。该药物(55)最初以较快的速度从生物相容药物释放基质中释放，然后以较慢的速度释放。该药物(55)的释放速度使移植该医疗器件(99)之后，药物(55)的组织水平浓度保持至少两周。本发明提供了一种用于人造血管的涂层，它可以受控的速度洗脱药物(55)，从而抑制导致再狭窄的平滑肌细胞增殖。
文档编号B05D3/00GK1684641SQ03822874
公开日2005年10月19日 申请日期2003年9月26日 优先权日2002年9月26日
发明者胡安·F·格拉纳达, 西蒙·M·富尔尼什 申请人:血管内装置有限公司