专利名称：：用含有氧清除剂的密闭容器储存内装有药剂的安瓿的方法
技术领域：
：本发明涉及一种装有药物制剂的安瓿储存容器的密封方法，特别涉及一种内置于小袋中以减少或者防止制剂保存时发生氧化作用的安瓿(ampoule)的密封方法；本发明还涉及到一种密闭容器，尤其涉及一类装有所述安瓿的密闭容器。
背景技术：
：现有药物制剂的容器多种多样，包括玻璃、金属、塑料和天然材料制成的容器。对液体制剂，例如溶液或者悬浮液，为了防止药液的泄漏，容器必需密封并保持密封状态。然而，这类容^还存在许多技术和实际操作方面的困难。大家都知道，使用雾化器给病人的肺部施用药物，可以使病人在自然呼吸时将药物吸入体内。这种药物是以单位剂量的安瓿提供的，这种安瓿的容量较小，一般装有lmL5mL的溶液，由塑料制成。一种安瓿的制作工艺是吹瓶-灌装-封口(BFS)，即在无菌条件下，安瓿挤出成型后，将溶液灌装至安瓿，虽然这些操作在多个部件完成，但本质上还是一步完成的。如果需要，且灌装的组分是热稳定的，可以使用热灭菌，例如，安瓿灌装溶液和密封之后，可以使用最终灭菌法进行灭菌。这些方法是非常成熟的，并为各国监管当局所认可。现有安瓿存在的一个问题是外界的氧气、其它气体以及其它挥发性成分能够进入安瓿，安瓿内的水(水气)也能够散失到外界。对这些成分分析后发现，在保存时，污染物能够透过安瓿的瓶壁并被吸收到制剂内。一个具体的例子是在安瓿内检测出过量的香草醛(vanillin)，使产品质量出现问题，这种安瓿也因为缺乏对抗外界污染物的安全装置而被监管部门拒绝授予生产执照。最近，美国FDA要求在安瓿外包裹一密封袋，以防止安瓿的内容物在环境中受到污染。密封袋的材料一般由三层纸板和/或聚合物、铝和低密度聚乙烯(LDP)复合而成。密封袋被认为是一个可接受的解决方案，但是在保存时，内容物还是受到氧化作用的影响。对于那些对氧敏感的制剂而言，这是一个突出的问题。在使用吹瓶-灌装-封口工艺制作和灌装安瓿的过程中，一般尽可能多的使用氮气而不是无菌气体。氮气可以覆盖在在安瓿内的溶液上。在装有安瓿的密封袋状密封的同时，氮气也可以引入密封袋内。然而，使用氮气的话，其生产过程需要特制的设备或需要对现有的设备进行改造。另外使用氮气时，所需的健康和安全防护设备会导致生产产品的成本和时间增加，密封袋内氮气的注入效率各不相同的，但是效率都不高。本发明的一个目的就是为解决或者至少改善上述安瓿密封袋存在的不足。本发明进一步的目的在于提供一种更好的方法，以储存置于密闭容器内的安瓿，以及提供一种更好的容纳有安瓿的密闭容器。
发明内容本发明的原理是使用氧清除剂(oxygenscavenger)清除氧气，减少或防止密封于容器中的安瓿内的药剂被氧化。本发明的第一个方面，提供一种密闭容器，包含有(i)一个或多个装^"不多于10ml药物制剂的安瓿和(ii)一个氧清除剂。优选地，所述的一个或多个安瓿是由塑料制成；还优选安瓿的内容物为可吸入的药剂。所述一个或多个安瓿和氧清除剂都被密封在容器内。在一些实例中，容器材料中含有金属或者金属复合物，例如包覆于容器表面或形成容器外表面的一部分。本发明的一优选实例中，密闭容器为一小袋。本发明的第二个方面，提供一种减少安瓿内容物氧化降解(oxidativedegradation)的方法，方法包括将安瓿密封于一有氧清除剂的容器内。本发明的第三方面，提供了一种减少容器内水分散失的方法，该方法包括将安瓿密封于一具有氧清除剂的小袋内。本发明的第四方面，本发明提供一种安瓿密封的方法，其中一个或多个安瓿密封于含有氧清除剂的小袋中。本发明的第五个方面，提供一种由塑料材料制成的安瓿，其中安瓿密封于含有氧清除剂的小袋中。本发明的第六个方面，通过使用氧清除剂来减少或者防止密封于容器内的一个或者多个安瓿内的制剂被氧化。本发明提供一种包装，即将安瓿包裹于一内置有氧清除剂的容器(比如小袋)中。本发明同时也提供将5、10、20、30或者更多的安瓿密封于内置有氧清除剂的容器内，这些安瓿排成一排以方便使用。单个的安瓿一排或多排安瓿的组合、一个或多个安瓿都可以密封于容器内。容器内氧清除剂的存在能显著降低容器内的氧气含量，减少了安磁内容物保存时的氧化，提高了安瓿内容物的稳定性。当一排安瓿密封于一容器中时，打开容器从中取出一个安瓿时，其它未取出的安瓿将暴露于空气中。但这不是一个很要紧的问题，因为与保存时间相比，安瓿只有长期暴露于空气中相当长一段时间后，安瓿的内容物才会发生氧化，另外，敞幵容器中的安瓿在发生显著氧化前一般都会用完。本发明的一个具体的实例中，容器是可重复密封的，可以从容器中取出单独的安瓿。容器可以再次密闭形成个密闭容器，氧清除剂依然在容器内。这样可以清除小袋打开时进入其中的氧气，扩散到容器内的氧气也同样能够"扫荡"干净。相应的，容器内的氧含量越少，其它未用的安瓿内容物保存时的氧化程度也越低。一个优选的实例为容器包含有一小袋，小袋一般包含有一金属或金属复合物，在一些实例中也会用到三合一板材。三合一板材一般由纸和/或聚合物、铝金属以及低密度聚乙烯制成。本发明的一个优选实例中，小袋是不透气的。安瓿一般含有塑料或者由塑料制成，特别是低密度或者高密度聚丙烯或者聚乙烯，或者其它聚合物在安瓿制造和饮料行业中大量使用，例如，对酞酸盐聚丙烯(polyethyleneterephthalate)。进一步的，安瓿一般装有药物成分，如吸入或者注射用药物，以及可接受的药物载体。本发明的优选实例中，安瓿是由塑料制成。所述安瓿的容量一般多至10ml;优选的为0.5ml或更多，或者是1到5ml。例如，安瓿可含有2至U4ml吸入式药物。在更多优选实例中，安瓿中含有lml或者更多或者2-3ml存在于可接受药物载体的吸入式药物。本发明中所使用的氧清除剂一般为在食品工业使用和认可的可购买到小包或者小袋。这些氧清除剂不含有浸出物(leachables)，因而可以避免在保存时对产品造成污染。氧清除剂的量一般为20cc到2jD00cc，与其能吸收的氧气的量有关，优选的为20cc到1000cc，更优选的为20到500cc。虽然本发明一实例中使用的氧清除剂小袋的容量为50cc。但是对于熟知该领域的人而言，明显的，氧清除剂的容量和除氧能力可以根据容器的容积、容量内安瓿的数量、安瓿容量的不同而改变，这是显而易见的。下面的实施例是用来支持本发明的。实施例的内容仅为说明本发明，没有以任何方式对本发明的范围作出限制。具体实施例方式实施例一每个包装中含有一个4安瓿装的卡片以及一包MultiSorb公司生产的FreshPaxD-50氧清除剂，使用箔纸密封。包装在常温常压下进行，密封时包装内含有空气。使用Mocon顶空分析仪(MoconHeadSpaceAnalyzer)检测不同时间间隔的氧气清除情况，其结果如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>没有氧清除剂的对照包装中，包装内8天后的02含量为20.5%。实施例二-.本实施例的目的在于证明氧清除剂在防止产品降解，从而减轻保存后溶液不纯的作用。用做喷雾剂的药液通过吹瓶-灌装-封口工艺装入3mlLDPE材质的安瓿中。5排安瓿用箔纸包裹密封以防止内部水分的散失以及外部环境对产品的污染。生产于2006年的一批左旋沙丁胺醇/异丙托溴氨喷雾剂溶液(1.25mg/0.5mg/2ml)组合的产品。将这批产品中分成出两小批，并且分别标记为小批l(安瓿密封于含有氧清除齐U的箔纸制成的小袋内)以及小批2(安瓿密封于标准的箔纸制成的小袋内)，保存12个月后检测下表的内容。产品在25°C/60%RH条件下储存12个月后，检测其相关内容的数据总结如下所示<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>%从表中可知，和没有氧清除剂的包装相比，内置有氧清除剂的包装检测出的杂质要低25%-40%，总杂质量要低30%。本研究提的数据表明，内置有氧清除剂的箔纸小袋可以提高安瓿内喷雾剂溶液的稳定性这一设想是成立的。实施例三本实施例的目的在于证明当安瓿保存在内置有氧清除剂的锡纸小袋内时，氧清除剂在营造和保持一无氧环境所起到的作用。安瓿在常态条件下通过吹瓶-灌装-密封工艺制成，密封在瓶内的只有空气。每个包装内含有四个密封于一内置有一袋MultiSorb公司生产的FreshPaxD-50氧清除剂铝制小袋的空安瓿。包装在常温常压下进行，在密封时小袋和安瓿内所含空气的氧气含量为20.5%。包装保存18个月后进行检测下表所列的项目。在每个小袋氧气含量以及每个小袋内的其中两个安瓿的氧气含量遵照SAP392.01和SEP156.01规程测定。公司生产的高级氧气微顶空分析仪(SystechGaspaceAdvanceOxygenMicroHeadspaceAnalyser)观!j定氧气的含量。该设备使用时用含有2.00%氧气的气体进行校正，另外也用环境空气进行校正。在小袋和安瓿顶部的氧气浓度通过使用一种'定时，(timed)的方法测定。本测试选用的定时时间为45秒。使用自粘合膜粘贴在小袋和塑料安瓿上，以确保取样时其处于良好的密封状态。顶端氧气测定结果如下表所示.铝制小袋中的氧气含量(摩尔％±标准偏差)11=3塑料安瓿中的氧气含量(摩尔％±标准偏差)n=60.00±0.004.99±3.85从上表可以看到小袋中的氧气被完全去除，而安瓿内氧气含量减少了76%。总的来说，内置的氧清除剂可以吸收小袋内以及安瓿顶部内的氧气。出人意料的是，这些结果与以前的研究发现是有差别的，以前的研究表明在清除氮气后，不含有氧清除剂的小袋内，:安瓿顶部和小袋内部没有平衡的氧气浓度(没有数据显示)。对本研究中所观察到的平衡现象一个可能的解释是氧清除剂对两个不同环境下对氧气平衡有驱动作用。在长期保存或者使用更大的氧清除剂后，本研究中的安瓿和小袋之间的氧气分布可以达到总体平衡。当然，在本研究中所使用的安瓿内完全是空气，与内部装满活性物质时的安瓿相比，其氧气含量更高。由于安瓿内装入活性物质时氧气含量较低，所以在本研究中相同的条件下就可能达到总体平衡。本发明因此提供了一种内置有安瓿的密闭容器以及制造该容器的方法。权利要求1、一种密闭容器，包含有一个或多个容量不多于10ml药剂的安瓿以及一氧清除剂。2、根据权利要求1所述的一种密闭容器，其特征在于所述的一个或多个安瓿内容纳有附于药用载体中的吸入式药物的溶液。3、根据权利要求l或2所述的一种密闭容器，其特征在于所述一个或多个安瓿由塑料经吹瓶-灌装-密封工艺制成。4、根据权利要求l到3任意项所述的一种密闭容器，其特征在于所述密闭容器包含有多个安瓿。5、根据权利要求l到4任意项所述的一种密闭容器，其特征在于所述密闭容器内装有io个或更多个安瓿。6、根据权利要求l到4任意项所述的一种密闭容器，其特征在于所述的氧清除剂能吸收20到2000cc的氧气。一7、据权利要求l到6任意项所述的一种密闭容器，其特征在于所述密闭容器含有金属或金属复合物。8、据权利要求l到7任意项所述的一种密闭容器，其特征在于所述密闭容器材料包含有铝。9、据权利要求1到8任意项所述的一种密闭容器，其特征在于所述密闭容器可重复密封。10、据权利要求1到9任意项所述的一种密闭容器，其特征在于所述密闭容器为小袋。11、一种能减降低容纳有不多于10ml药剂的安瓿内容物氧化降解速率的方法，该方法包括将安瓿密封在一含有氧清除剂的容器内。12、根据权利要求11所述的方法，所述的安瓿内容纳有附于药用载体中的吸入式药物的溶液。13、根据权利要求11到12任意项所述的方法，其特征在于所述安瓿由塑料经吹瓶-灌装-密封工艺制成。14、根据权利要求11到13中任意项所述的方法，其特征在于所述密闭容器内放置有多个安瓿。15、根据权利要求11到14中任意项所述的方法，其特征在于所述密闭容器内放置有io个或更多个安瓿。16、根据权利要求11到14中任意项所述的方法，其特征在于所述氧清除剂能吸收20到2000cc的氧气。17、根据权利要求11到16中任意项所述的方法，其特征在于所述密闭容器材料包含有金属或金属复合物。18、根据权利要求11到17任意项所述的方法，其特征在于所述密闭容器材料包含有铝。19、根据权利要求11到18任意项所述的方法，其特征在于所述密闭容器可重复密封。20、根据权利要求11到19任意项所述的方法，其特征在于所述密闭容器为一小袋。.21、氧清除剂用途，该氧清除剂应用于一个或多个密封在一密闭容器中并容纳有不多于10ml药物的安瓿内，用来减少或防止其中的药物氧化。22、一种密闭容器，其包含有与上述氧清除剂本质上等同的氧清除剂。全文摘要由塑料材料制成的含有0.5到5ml药剂的安瓿与一氧清除剂一起密封于一小袋。文档编号B65D81/26GK101631726SQ200880001667公开日2010年1月20日申请日期2008年1月9日优先权日2007年1月9日发明者I·G·C·麦克阿弗,P·E·塔什科申请人:呼吸有限公司