乙烯基可光交联的聚合物的增材制造的制作方法

乙烯基可光交联的聚合物的增材制造
1.相关申请的交叉引用本技术要求以下一个或多个专利申请的权益：2019年7月22日提交的美国临时专利申请序号62/877,066，其通过引用并入本文。
2.关于联邦资助研究或开发的声明以下公开的至少一部分部分地由nsf sttr阶段i奖励#1819996和nih sttr阶段i奖励#1-r41-hl151025-01资助。
技术领域
3.本公开一般性涉及增材制造，并且具体地涉及用于生物医学应用的乙烯基官能化的聚合物和/或形状记忆聚合物(smp)的增材制造。用作本文的实例的乙烯基官能化的可光交联的smp是先前公开的smp组合物的新型变体，具有更高量的乙烯基官能化，但具有与先前公开的smp库相似的热机械性质。此外，公开了独特的化学组合，其在前述乙烯基官能化的smp中并入基于丙烯酸酯的交联剂。公开了另外的新型组合物，其含有具有另外的二硫醇官能化的乙烯基官能化的smp、具有二硫醇交联剂的乙烯基官能化的smp、以及具有二硫醇和丙烯酸酯交联剂的乙烯基官能化的smp，作为调节降解速率和其它材料性质的另一种方式。


背景技术：

4.可光交联的材料可以通过多种方法用于制造生物医学或工业装置。这些方法中的一些包括浸渍铸造、注塑、增材制造或其一些组合。浸渍铸造提供了速度的优点，但是具有由于重力作用而产生一致厚度差的缺点。此外，浸渍铸造难以产生复杂细节(例如孔)，并且可能需要另外的制造方法以实现任何复杂的细节设计。为了实现这些细节，人们可以使用例如盐浸出或激光烧蚀的方法，然而这些方法中的每一个也具有其自身的缺点。盐浸出不精确，并且难以精确和一致地产生期望的结果。激光烧蚀对三维物体提出了挑战，其昂贵，并且进一步它可能留下难以从产品中去除的有毒残余物。注塑是普遍的制造方法，但是对于需要半透明的、非光吸收的模具的光固化的材料存在挑战，所述模具在光固化步骤之后可以容易地从光固化的装置去除，尤其是当装置具有更小、更复杂的特征(如孔)时。
5.增材制造方法提供以可裁剪、可靠和可扩展的方式生产用于医疗和工业应用的复杂几何形状的潜力。其中光用于交联单体和聚合物的立体平板印刷(sla)、数字光处理(dlp)或投影sla，相对于其它模式的3d印刷提供了优势，因为其相对快并且能够生产几乎任何形状。然而，sla和dlp通常仅为基于丙烯酸酯的单体和聚合物而保留，这限制了由提供独特优点和更好地解决生物医学或工业应用要求的材料来生产产品的能力。例如，具有独特的热、机械和降解性质以及优异的生物相容性的乙烯基官能化的可光交联的材料可能需要开发sla技术，以使用该技术可靠地制造医疗装置并使其商业化，因为sla技术可能不能如丙烯酸酯基团那样有效地光交联。此外，不需要加入光吸收剂/光阻断剂的聚合物是理想的，光吸收剂/光阻断剂通常是防止空隙空间(例如孔)之间交联所必需的，因为这可以降低
生物相容性风险并显著简化制剂制备(否则，需要将在405 nm或其它交联波长处的吸收归一化)。
6.智能材料(例如形状记忆聚合物(smp))是另一个实例。smp对3d印刷特别感兴趣，因为它们可以被实施到微创递送系统(例如导管或腹腔镜)中并且恢复它们最初设计的形状。如果人们能够可靠地由特定生物医学应用期望的smp材料制成的3d印刷产品，则有可能通过直接在医生办公室中3d印刷临床获得的图像(例如x射线、mri等)的“负片”，使装置设计与患者生理匹配，并且甚至可能以微创方式植入。热响应smp能够通过加热到smp的熔融转变温度或玻璃转变温度以上来实现这一点。具有低于体温的熔融温度的热响应smp (例如聚(ε-己内酯-共-α烯丙基-ε-己内酯) (pcl-acpcl))具有半粘合性质，其能够在复杂几何形状上形成适合(即，定制的适合性)，这对于为损伤提供更多的表面积覆盖以提供结构和治疗益处是重要的。可以将药物、肽和其它治疗剂装载在共聚物基质内，用于治疗剂的受控递送。发现自修复性质也可以用于工业应用(例如作为密封剂、涂料、填料、油漆添加剂)，而发现其独特的机械和形状记忆特征可以用于配件或线圈。
7.然而，3d印刷软材料(例如这些)存在独特的挑战。例如，在适合于可商业化的制造方法的相对安全的有机溶剂中保持疏水性聚合物和合适的光引发剂的溶解度可能存在问题。此外，由于乙烯基官能化的聚合物(例如烯丙基官能化的或烯丙基羧酸官能化的)的独特的光交联特性，印刷品的层可能分层，导致印刷品的机械完整性受损或完全破坏。太软的材料也不能充分地支持用于各种应用的足够高度和复杂性的设计。可能难以去除、可能影响分辨率和增加方法的另外的复杂性的支撑树脂也是不理想的，并且如果可能的话应当避免。为了开发可定制的并且能够更充分地解决特定生物医学或工业应用的需要的产品，克服这些障碍是必要的。
8.能够控制聚合物的降解速率以优化用于特定生物医学应用的装置性能并且还使感染风险和来自长期植入的其它可能的并发症最小化也是重要的。此外，应调整机械性质以匹配特定应用的需要。例如，可植入装置的机械性质理想地应与它们植入其中的天然组织环境的机械性质紧密匹配。例如，如果移植物比它们所连接的动脉硬得多，则由于顺应性不匹配而在接合周围经受的高应力可能导致腔细胞迁移和增殖，这导致通过血管的血流的阻塞。基于pcl的材料是机械上顺从的，但是它们的缓慢生物降解时间线对于植入物仅需要运行几个月的某些应用可能不是理想的。通常难以彼此独立地并且以方便、容易的方式控制这些性质。
9.仍然需要改进的乙烯基官能化的聚合物和/或形状记忆聚合物，其可以3d印刷成复杂且有用的几何形状并且克服前述缺陷。


技术实现要素：

10.在各种实施方案中，提供了制品，其可以使用乙烯基官能化的和/或形状记忆聚合物通过3d印刷或增材制造来制备，其可以克服前述缺陷中的一种或多种。在一些实施方案中，通过以下方法制造制品，所述方法包括：(i)将前体溶液暴露于一定强度和频率的光以引发所述前体溶液的光聚合，以形成所述制品的层；和(ii)重复步骤(i)确定的次数，以在逐层方法中形成所述制品；其中所述前体溶液可以包括具有多个连接至其的乙烯基封端的侧链的第一聚合物前体。在一些实施方案中，所述前体溶液可以进一步包括丙烯酸酯交联
剂，例如含有环氧烷烃的丙烯酸酯交联剂。在一些实例中，所述第一聚合物前体可以是或可以包括共聚物，所述共聚物含有具有乙烯基封端的侧链的第一类型的重复单元和不具有乙烯基封端的侧链的第二类型的重复单元。所述前体溶液可以进一步包括其它添加剂、光引发剂等。在一些实施方案中，所述前体溶液可以基本上不含光阻断剂。在各种实施方案中，还提供所述前体溶液，其可以用于用形状记忆聚合物的各种制品的3d印刷或其它增材制造。
11.本文公开了多种制品，其可能能够通过所述方法制造，并且可以使用本文所述的前体溶液。在各种实施方案中，所述制品可以包括支架、移植物、网状物、包裹物、外部护套、动脉瘤填料或转向器、导管引导件或其部件、腹腔镜引导件或其部件、药物递送媒介物、装置涂层、连接器、配件、或利用这种类型的前体制剂的增材制造的任何应用。在一些实施方案中，制品可以被制造成具有多个孔，这在许多医疗应用中可能是有益的。在一些实施方案中，所述制品可以包括平均最终直径为约50 μm至约5000 μm、约500 μm至约2000 μm、或约1000 μm的多个孔。
12.用于利用形状记忆聚合物进行增材制造的前体溶液和方法以及由其制成的制品的其它系统、方法、特征和优点可以包括具有独立可调的热、机械和降解性质的可生物降解的乙烯基官能化的形状记忆聚合物，其可以被3d印刷成复杂且有用的几何形状。在检查以下附图和详细描述之后，这样的系统、方法、特征和优点对本领域技术人员而言将是或变得显而易见。所有这样的另外的系统、方法、特征和优点都旨在包括在本说明书内，在本公开的范围内，并且由所附权利要求保护。
附图说明
13.当结合附图考虑时，在回顾下面描述的本公开的各种实施方案的详细描述时，将容易地理解本公开的进一步的方面。
14.图1是描述聚(ε-己内酯-共-α-烯丙基-ε-己内酯) (pcl-acpcl)化学结构和光交联的图。
15.图2是59.7% pcl-40.3%acpcl (聚(ε-己内酯-共-α-烯丙基-ε-己内酯)的nmr光谱。1h-nmr (400 mhz, cdcl3, 25℃, tms)：δ=5.92 (m, 1h;
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ch=ch
2 (gi)), 5.31 (m, 2h;
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ch=ch2(h
ii
)), 4.63 (m, 2h;
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ii
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och
2 (e
ii
)), 3.35 (m, 1h;
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2 (ai)), 2.33 (t, 3
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ch
2 (a
ii
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ch
2 (b
ii
)), 1.62 (m, 4h;
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ch
2 (b
ii
,d
ii
)), 1.39 ppm (m, 2h;
ꢀ‑
ch
2 (c
ii
))。
16.图3是描述y%acpcl对分子量性质的作用的图。当y增加超过20%时，伴随着y%acpcl增加似乎温和的增加m
w (mn较少增加)。较高的mw和多分散性指数(pdi，mw/mn)与先前的研究一致，并且可能是由于在较高烯丙基组合物中酯交换反应的增加。
17.图4是描述y%acpcl对热性质的作用的图。增加烯丙基含量(y%acpcl)导致熔融温度(tm)、熔融焓(
∆hm
)、结晶温度(tc)和结晶焓(
∆
hc)的降低，并且指示该共聚物系统的热性质对该摩尔比的强依赖性。
18.图5是当与从smp或pcl对照物中浸出的培养基一起孵育时，或在smp和pcl膜存在下时，体外细胞活力的图。这些smp似乎具有与pcl相似或更好的生物相容性。
19.图6是证明二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(dtpo)光引发剂能够在405 nm
处有效交联聚(ε-己内酯-共-α-烯丙基-ε-己内酯) (pcl-acpcl)的图。
20.图7包括描述不使用吸收剂成功印刷具有多孔结构的聚(ε-己内酯-共-α-烯丙基-ε-己内酯) (pcl-acpcl)的示意图和照片，证明不需要吸收剂来防止通过孔交联。
21.图8是描述在印刷期间如何使用更有效的加热由聚(ε-己内酯-共-α-烯丙基-ε-己内酯) (pcl-acpcl)可以印刷更高的物体的示意图。
22.图9是通过并入加热元件在印刷期间能够加热的装置重新设计的示意图。
23.图10是用于3d印刷聚(ε-己内酯-共-α烯丙基-ε-己内酯) (pcl-acpcl)的样品加热元件的示意图。
24.图11包括由具有聚(乙二醇)二丙烯酸酯(pegda)的聚(ε-己内酯-共-α烯丙基-ε-己内酯) (pcl-acpcl)溶液印刷的更高、更复杂设计的照片。
25.图12是具有含有pegda的smp制剂的复杂交织设计的显微照片。
26.图13是根据iso 10993-5测试标准，与对照相比，来自从含有pegda的smp制剂浸出的培养基的细胞活力的图。该制剂“没有潜在的细胞毒性”。
27.图14是用于拉伸机械测试的具有100% hmw交联剂的狗骨形状的smp样品的图和显微照片。
28.图15包括来自各种smp制剂的10 mm多孔圆筒印刷品的显微照片。
29.图16是pegdtt (61.6%pegda-38.4% pegdtt)的nmr光谱。1h-nmr (400 mhz, cd2cl2, 25℃, tms)：5.8和6.4 ppm (dd,
ꢀ‑
ch=ch2), 6.1 ppm (dd,
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ch=ch2), 4.2和4.3 ppm (t,
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ch2oco-), 3.2 ppm (两个重叠s,
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choh), 2.8 ppm (t,
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ococh
2-), 2.7 ppm (dd,
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sch2coh-), 2.6 ppm (dd,
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ch2ch2s-)。
30.图17是具有低量(约2.9%)的dtt官能化的pcl-acpcl-acpcldtt的nmr光谱。1h-nmr (400 mhz, cd2cl2, 25℃, tms)：5.92 ppm (m,
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ch=ch2), 5.31 ppm (m,
ꢀ‑
ch=ch2), 4.63 ppm (m,
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ch=ch2o), 4.15 ppm (m;
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och2), 3.7 ppm (m;
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ococh2ch2ch2s-), 3.35 (m;
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ch-ch2), 3.2 ppm (两个重叠s,
ꢀ‑
choh), 2.8 ppm (t,
ꢀ‑
ococh
2-), 2.7 ppm (dd,
ꢀ‑
sch2coh-), 2.6 ppm (dd,
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ch2ch2s-), 2.33 ppm (t, 3
j(h,h)=7.5 hz;
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ch2), 1.96 ppm (m,
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ch2), 1.62 (m;
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ch2), 1.39 ppm (m;
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ch2)。
31.图18是具有高量(约34.4%)的dtt官能化的pcl-acpcl-acpcldtt的nmr光谱。1h-nmr (400 mhz, cd2cl2, 25℃, tms)：5.92 ppm (m,
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ch=ch2), 5.31 ppm (m,
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ch=ch2), 4.63 ppm (m,
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j(h,h)=7.5 hz;
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ch2), 1.96 ppm (m,
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ch2), 1.62 (m;
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ch2), 1.39 ppm (m;
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ch2)。
32.图19是各种制剂的加速的体外降解数据的图。
33.图20是基于已知的体内约2-4年的pcl降解时间线的加速的体外降解结果的估计的体内降解时间线的图。
具体实施方式
34.在该部分中描述根据本公开的设备和方法的示例性应用。提供这些实例仅是为了增加上下文并帮助理解本公开。因此，对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以在没有
这些具体细节中的一些或全部的情况下实践本公开。在其它情况下，为了避免不必要地模糊本公开，没有详细描述公知的方法步骤。其它应用是可能的，使得以下实例不应被认为是限制性的。
35.在以下详细描述中，参考附图，附图形成说明书的一部分并且其中通过图示来显示本公开的具体实施方案。尽管这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本发明，应当理解，这些实例不是限制性的；使得可以使用其它实施方案，并且可以在不脱离本公开的精神和范围的情况下进行改变。
36.在各种实施方案中，提供了前体溶液、使用该前体溶液的3d印刷和其它增材制造的方法、以及由其生产的制品。前体溶液可以包括包含多个连接至其的乙烯基封端的侧链的第一聚合物前体。本领域技术人员将理解，聚合物前体溶液可以用于使用形状记忆聚合物制造多种制品，而不需要添加的一种或多种光阻断剂。
37.在更详细地描述本公开之前，应当理解，本公开不限于所描述的特定实施方案，并且因此当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅是为了描述特定实施方案的目的，而不是旨在限制。本领域技术人员将认识到本文所述的实施方案的许多变体和适应性改变。这些变体和适应性改变旨在包括在本公开的教导中。
38.引用在本说明书中引用的所有出版物和专利以公开和描述与引用的出版物有关的方法和/或材料。所有这样的出版物和专利通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物或专利被具体地和单独地指示以通过引用并入本文一样。这样的通过引用并入本文明确地限于所引用的出版物和专利中描述的方法和/或材料，并且不延伸到来自所引用的出版物和专利的任何词典学定义。在本说明书中也没有明确重复的在所引用的出版物和专利中的任何词典学定义不应如此处理，并且不应被解读为限定所附权利要求中出现的任何术语。任何出版物的引用是因为其公开早于申请日，并且不应被解释为承认本公开无权由于在先公开而先于这样的出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，实际出版日期可能需要独立确认。
39.尽管与本文所述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于本公开的实践或测试，现在可以描述各种方法和材料。为了简洁和/或清楚，可能不详细描述本领域公知的功能或结构。除非另外指示，否则本公开的实施方案将采用纳米技术、有机化学、材料科学和工程等的技术，这些技术在本领域的技术范围内。
40.应当注意，比率、浓度、量和其它数值数据在本文中可以以范围格式表示。应当理解，使用这样的范围格式是为了方便和简洁，并因此应当以灵活的方式解释为不仅包括作为范围的界限明确列举的数值，而且包括该范围内包含的所有单个数值或子范围，就像明确列举了每个数值和子范围一样。为了说明，“约0.1%至约5%”的数值范围应解释为不仅包括明确列举的约0.1%至约5%的值，而且包括在指示的范围内的单个值(例如，1%、2%、3%和4%)和子范围(例如，0.5%、1.1%、2.2%、3.3%和4.4%)。在所述范围包括一个或两个限值的情况下，排除那些所包括的限值中的任一个或两个的范围也包括在本公开中，例如短语“x至y”包括从
‘
x’至
‘
y’的范围以及大于
‘
x’且小于
‘
y’的范围。范围也可以表示为上限的形式，例如
‘
约x、y、z或更小’，并且应该解释为包括
‘
约x’、
‘
约y’和
‘
约z’的具体范围以及
‘
小于x’、小于y’和
‘
小于z’的范围。同样，短语
‘
约x、y、z或更大’应解释为包括
‘
约x’、
‘
约y’和
‘
约z’的特定范围以及
‘
大于x’、大于y’和
‘
大于z’的范围。在一些实施方案中，术语“约”可以包
括根据数值的有效数字的传统舍入。另外，短语“约
‘
x’至
‘y’”
(其中
‘
x’和
‘
y’为数值)包括“约
‘
x’至约
‘y’”
。
41.在一些情况下，本文中可以使用非度量或非si单位的单位。这样的单位可以是例如美国常规度量，例如，如国家标准和技术研究所、商业部、美国出版物中所阐述的，例如nist hb 44、nist hb 133、nist sp 811、nist sp 1038、nbs miscellaneous publication 214等。美国常规度量中的单位理解为包括公制的等效尺寸和其它单位(例如，公开为“1英寸”的尺寸旨在是指“2.5 cm”的等效尺寸；公开为“1 pcf”的单位旨在是指0.157 kn/m3的等效尺寸；或公开为100℉的单位旨在是指37.8℃的等效尺寸等)，如本领域普通技术人员所理解的。
42.定义除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。将进一步理解，例如在常用词典中定义的那些，术语应当解释为具有与它们在说明书的上下文和相关领域中的含义一致的含义，并且不应当以理想化或过于正式的意义来解释，除非在本文中明确定义。
43.如本文所用，冠词“一”和“一个”在应用于在说明书和权利要求书中描述的本公开的实施方案中的任何特征时是指一个或多个。“一”和“一个”的使用不将含义限制为单个特征，除非明确地陈述了这样的限制。在单数或复数名词或名词短语之前的冠词“该”表示一个或多个特定的具体特征，并且根据其所使用的上下文可以具有单数或复数含义。
44.如本文所用，术语“光阻断剂”是指在用于增材制造的光的频率下具有强吸光度的小分子添加剂。例如，当本文描述蓝色激光或光源时，合适的光阻断剂在405 nm附近(例如约395 nm至420 nm)具有强吸光度。应当注意，当提及前体溶液时，虽然前体聚合物本身可能具有一些光阻断特性，但是它不被定义或包括为“光阻断剂”。相反，术语“光阻断剂”是指除了前体聚合物之外可能包括或可能存在以控制光源的穿透深度的添加剂。
45.乙烯基官能化的聚合物的增材制造方法本文描述了用于乙烯基官能化的聚合物和/或形状记忆聚合物的增材制造的方法、其聚合产物和制造的制品的实施方案。
46.如本文所公开的，可以通过以下方法制造制品，所述方法包括：(i)提供制造装置；(ii)提供前体聚合物；(iii)将前体溶液暴露于一定强度和频率的光以引发前体聚合物的光聚合，以形成制品的层；和(iv)重复步骤(iii)多次，以形成逐层构造的制品。在一些实施方案中，前体聚合物可以在前体溶液中提供。在又进一步的实施方案中，可能需要使制品灭菌，其中可以进行至少一个环氧乙烷灭菌循环。在一些实施方案中，可以进行两个或更多个环氧乙烷灭菌循环。
47.为了通过本文所述的方法有效地制造制品，制造方法的一些实施方案可以进一步包括加热制造装置的至少一部分。加热可以允许前体溶液的组分保持在溶液中并且在适当的热和/或机械范围下以允许形成层构造。在提供前体聚合物和/或前体溶液之前，可能需要预热制造装置的至少一部分。在一些实施方案中，制造装置可以包括可以容纳前体溶液的平台。前体溶液可以布置在容器中，例如玻璃盘，其可以布置在平台周围。在一些实施方案中，可以被配置成加热平台，从而加热前体溶液。可以将制造装置和/或平台加热至约20℃至80℃、或约30℃至50℃、或约40℃至45℃。在一些实施方案中，可以将制造装置和/或平
台加热至75℃。应当理解，前体溶液可以处于比装置或平台的温度更低的温度。
48.在某些实施方案中，制造装置可以包括布置在平台和溶液容器之间的加热元件，其中加热加热元件，从而加热前体溶液。如在图10和图11中描述的，加热元件可以包括空隙，该空隙被配置成允许光源将光从光源传递，并传递到前体聚合物上以引发光聚合。
49.在一些实施方案中，制造装置可以是3d印刷装置。3d印刷装置可以包括基于最终产品的期望的印刷而移动的可移动z-平台。在一些实施方案中，可以加热z-平台，或者如在图10和图11中所示，加热元件可以布置在平台和溶液容器之间的z-平台周围。
50.如先前公开的，所述方法可以包括将前体聚合物和/或前体溶液暴露于一定强度和频率的光下，以引发前体聚合物的光聚合，以形成制品的层。在一些实施方案中，制品逐层制造，其中每层以10μm至100μm，更优选25μm至75μm，更优选40μm至60μm，并且最优选约50μm生产。在某些实施方案中，可以将制品暴露于光以引发光聚合，其中暴露时间为1秒至60秒。在一些实施方案中，10秒至50秒。在一些实施方案中，约20秒至30秒。在一些实施方案中，暴露时间为6.5秒。在一些实施方案中，暴露时间为20秒。并且又在进一步的实施方案中，一层可以具有与另一层不同的暴露时间。例如，第一层可以暴露10秒，其中第二层可以暴露20秒。在一些实施方案中，前三层可以暴露20秒，而其余层可以暴露6.5秒。
51.可能需要对制品进行制造后的处理。在一些实施方案中，可以将溶剂从约40℃温热至约60℃。可以将制品转移至温热的溶剂中并在约40℃至约60℃之间孵育。在一些实施方案中，孵育可以持续至少6小时。在一些实施方案中，孵育可以持续至少8小时。在一些实施方案中，可以将制品在溶剂中孵育过夜。在制品保持在溶剂中的时间期间，未反应的溶液可以从制品中浸出。在一些实施方案中，溶剂可以选自表4。在一些实施方案中，溶剂可以是dmso。
52.在溶剂(例如dmso)中孵育后，可以将制品转移至室温下的乙醇浴中。在一些实施方案中，可以在乙醇浴中洗涤制品15分钟至60分钟，更优选约30分钟。在一些实施方案中，制品可以保持在乙醇浴中过夜。在一些实施方案中，制品可以保持在乙醇浴中数天、数月和/或数年的量级。
53.制造方法可以包括提供前体聚合物和/或前体溶液。通常，如本文所用，前体聚合物可以布置在前体溶液中。在一些实施方案中，前体溶液可以包括前体聚合物、溶剂和光引发剂。在一些实施方案中，前体溶液可以进一步包括交联剂。
54.在一个实施方案中，前体溶液可以包括具有多个连接至其的乙烯基封端的侧链的第一前体聚合物。第一前体聚合物可以包含具有包含乙烯基封端的侧链的第一类型的重复单元和不具有乙烯基封端的侧链的第二类型的重复单元的共聚物。在一些实施方案中，第一类型的重复单元和第二类型的重复单元中的一个或两者可以包括聚酯重复单元。在一些实施方案中，第一类型的重复单元和第二类型的重复单元中的一个或两者可以包括通过己内酯的开环聚合或官能化制备的重复单元。
55.在一个实施方案中，前体溶液可以包括具有第一重复单元和第二重复单元的第一前体聚合物，其中聚合物可以具有根据下式的结构：
其中m和n可以是约5-400的整数，其中m:n的比率可以是约1:1至20:1，x和y各自独立地为1-10的整数；和其中r1为乙烯基封端的侧链。在一些实施方案中，r1可以具有根据下式的结构：其中z为1-10的整数，更优选1-5，最优选1-2。
56.在某些实施方案中，前体溶液可以包括具有第一重复单元和第二重复单元的第一前体聚合物，其中聚合物可以具有根据下式的结构：其中m和n可以是约5-400的整数，其中m:n的比率可以是约1:1至20:1。将理解的是，该结构包含pcl-acpcl。在一些实施方案中，pcl-acpcl可以被上述乙烯基封端的侧链官能化。官能化可以是5%至50% b/w的pcl-acpcl。可能希望具有35%至50% b/w，并且更优选40%至45% b/w范围的可用于所公开的制造方法的更高的官能化。
57.在一些实施方案中，前体溶液可以包括丙烯酸酯交联剂。通常，丙烯酸酯交联剂可以选自单-、二-、三-或更多丙烯酸酯分子。另外，可以选择具有官能团、肽、核酸、小分子、单体或附着于分子的聚合物的丙烯酸酯，以及合成的或天然的丙烯酸酯。在一些实施方案中，交联剂可以在制造过程期间经由光聚合而反应，并在聚合物之间产生交联。在一些实施方案中，前体溶液可以包括具有环氧烷烃的丙烯酸酯交联剂，其具有根据下式的结构：
其中w为约2-4的整数，并且p为约1-20，更优选约1-10，更优选约2-10，并且最优选约2-5的整数。
58.在一些实施方案中，前体溶液可以进一步包括具有带丙烯酸酯封端的聚乙二醇(pegda)的环氧烷烃交联剂。pegda的环氧烷烃交联剂可以具有根据下式的结构：其中p为约1-150，更优选约1-10，更优选约2-10，并且最优选约2-5的整数。
59.如前所述，在一些实施方案中，前体溶液可以用合适的溶剂制备。当使用溶剂时，可能需要溶剂以满足某些最低安全标准。为了满足这样的最低安全标准，溶剂可以满足与氯仿相同的安全要求，或者可以具有比氯仿更大的安全要求。在一些实施方案中，溶剂可以与3d印刷部件不具有反应性。另外，溶剂也可以具有增溶乙烯基官能化的聚合物(例如pcl-acpcl)的能力。溶剂可以包括但不限于水杨酸甲酯、苯乙酮、dmso、苯甲醚、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、苄醇、苯胺、苯甲醛、2,2,2-三氟乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、α-二甲苯、吡啶、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷及其盐。表1提供潜在溶剂的分析，其包括每种溶剂的各种特征，基于1) nfpa健康等级(低至高)，2) nfpa等级的安全总和(低至高)，3) fda分类(高至低)，4)沸点(高至低)，和5)在25℃下由pcl溶解度测试衍生的溶解度等级(溶解度测试方法可以在terada m, marchessault rh. determination of solubility parameters for poly(3-hydroxyalkanoates). international journal of biological macromoleculars. 1999;25:207-215中找到)。
60.表1. 用于制造基于pcl的smp的溶剂的等级评定。通过1)健康等级(低至高)，2)安全总和(低至高)，3) fda分类(高至低)，4)沸点(高至低)，和5)溶解度等级来进行等级评定。
[0061]1基于bordes等人7在25℃下的pcl溶解度a在14 kda下的低浓度下仅完全可溶b在25℃下不溶c除了部分地在65 kda下的高浓度的所有d在14 kda下部分可溶e除了在65 kda下的高浓度不溶的所有2溶剂的fda分类
3 fda建立的可接受的百万分之一份(ppm)4nfpa等级5安全总和是健康、可燃性和反应性nfpa等级的总和6个人防护设备(ppe)分类h=防溅护目镜、手套、防护围裙、蒸汽呼吸器j=防溅护目镜、手套、防护围裙、防尘呼吸器、蒸汽呼吸器f=安全眼镜、手套、防护围裙、防尘呼吸器在一些实施方案中，二甲基亚砜(dmso)可以用作溶剂。初始溶解度测试显示，在混
合4小时后，在37℃下，20-40重量/体积%的pcl-acpcl溶液在dmso中不完全可溶(图6)。然而，在水浴中将溶液加热至40-45℃导致聚合物以50和70重量/体积%完全溶解。较高浓度的聚合物在这些升高的温度下也是可溶的。在其它实施方案中，溶剂可以包括水杨酸甲酯或苯乙酮。如本文所述的制造方法以及当利用所公开的溶剂时具有在洁净室环境中进行而不需要昂贵且笨重的层流罩的增加的优点。
[0062]
除了前体聚合物和溶剂之外，本文所述的一些前体溶液可以包括光引发剂。可以提供光引发剂用于引发前体聚合物的交联。在一些实施方案中，光引发剂可以具有200 nm至450 nm之间，更优选约400 nm，最优选约405 nm的吸光度波长。将理解的是，光引发剂应当具有与光源发射波长相似的吸光度波长。各种光引发剂可以选自但不限于以下：苯乙酮；茴香偶姻；蒽醌；蒽醌-2-磺酸；(苯)三羰基铬；苯偶酰；安息香；安息香乙醚；安息香异丁基醚；安息香甲醚；二苯甲酮，3,3’,4,4
’‑
二苯甲酮四羧酸二酐；4-苯甲酰基联苯，2-苄基-2-(二甲基氨基)-4
’‑
吗啉代苯丁酮；4-4
’‑
双(二乙基氨基)二苯甲酮、4-4
’‑
双(二甲基氨基)二苯甲酮；樟脑醌；2-氯噻吨-9-酮；(cumen)环戊二烯基六氟磷酸铁(ii)；二苯并环庚烯酮；2,2-二乙氧基苯乙酮；4,4
’‑
二羟基二苯甲酮；2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮；4-(二甲氨基)二苯甲酮；4-4
’‑
二甲基苯偶酰；2,5-二甲基二苯甲酮；3,4-二甲基二苯甲酮；二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦；4
’‑
乙氧基苯乙酮；2-乙基蒽醌；二茂铁；3
’‑
羟基苯乙酮；4
’‑
羟基苯乙酮；3-羟基二苯甲酮；4-羟基二苯甲酮；1-羟基环己基苯基酮；2-羟基-2-甲基苯丙酮；2-甲基二苯甲酮；3-甲基二苯甲酮；苯甲酰甲酸甲酯；2-甲基-4
’‑
(甲硫基)-2-吗啉代苯丙酮；菲醌；4-苯氧基苯乙酮；噻吨-9-酮；三芳基锍六氟锑酸盐；和三芳基锍六氟磷酸盐。
[0063]
对于两种在405 nm处强烈吸收的光引发剂(dtco和dmpa)，由60重量/体积% pcl-acpcl在dmso中的两种聚合物溶液进行液滴测试(图6)。将10 μl液滴在405 nm下暴露于20 mw/cm2辐射5秒、15秒、30秒和60秒。令人惊奇的是，含有dtco的液滴在15秒内完全固化，而含有dmpa的液滴在60秒内根本不出现交联。
[0064]
在一些实施方案中，制造了可以包括孔的产品。利用本文所述的制造方法，保持多孔表面而不包含任何光吸收剂或光阻断剂(图7)。这可能是有利的，因为光吸收剂可能是有毒的，并且进一步这简化了配制和制造要求。在一些实施方案中，即使当不使用光阻断剂时，制品可以包括平均最终直径为约50 μm至约5000 μm、约500 μm至约2000 μm、或约1000 μm的多个孔。
[0065]
所公开的制造方法可以产生乙烯基官能化的前体聚合物与光引发剂(并且在一些实施方案中，交联剂)的聚合产物。在某些实施方案中，作为实例，乙烯基官能化聚合物可以包括pcl-acpcl，其可以具有用于各种生物医学和工业应用的期望的性质。(参见图1和图2)。例如，pcl-acpcl可以包括例如在体温或接近体温(约98
°
f)时的性质，所述性质例如如开关的形状恢复、良好的形状固定性、机械顺应性和体外生物相容性。为了满足利用本文公开的制造方法的这些性质要求，确定具有熔融温度和形状记忆性质的pcl-acpcl共聚物。在一些实施方案中，分子量范围为数均分子量(mn)为约5-40 kd (图3和表2)。当y% acpcl超过20%时，分子量性质可能温和的增加，这可能是由于pcl的聚酯骨架和侧基烯丙基羧酸两者对进行酯交换反应的敏感性。
[0066]
表2. 与sigma pcl相比，通过gpc确定的pcl-acpcl分子量特征
保留时间mnmwmpmzmz+1pdi%面积
pcl111.57617010222242357826520299531.306598.74pcl211.58316908221012344626375297881.307198.76pcl-acpcl11.03438904433573952556601959201.114437.0511.7858916135951956616954191861.524658.74平均11.49420514.8725106.4527285.8132288.80948865.4521.224
还可以理解的是，增加烯丙基含量(y%)可以导致降低热性质，例如熔融温度(tm)、熔融焓(δhm)、结晶温度(tc)和结晶焓(δhc) (图4)。然而，这种转变可能需要比先前的共聚反应更高量的烯丙氧基羰基取代以达到未交联的聚合物的接近体温的tm。将y%从0%增加至20.8%
±
0.52%将tm从53.0
±
0.52℃降低至刚好45.3
±
2.2℃，这与y=4-6%相比实现与先前的共聚反应相同的降低(表3)。进一步增加y% acpcl可以导致y=29.0%和33.5
±
1.5%的共聚物，其熔融温度为38.2
±
0.45℃和35.8
±
2.℃。pcl结晶度的这种明显的破坏还可以预测地与%结晶度(xc)和结晶性质(tc，δhc)的降低一致。结果对于y% acpcl=31.6%、35.9%和43.7%范围的较大规模批次是可比的。
[0067]
表3. 乙烯基官能化的pre-smp的热性质在uv光下交联聚合物以在聚合物链的烯丙基之间形成共价键可以进一步破坏pcl结晶并且进而进一步降低tm、δhm、tc、δhc (图4和表4)。在交联的形式中，y从4.1
±
1.8%增加至20.8
±
0.52%、29.0%和33.5
±
1.5%，分别将熔融温度从50.4
±
2.2℃降低至39.1
±
1.1℃、34.4
±
0.51℃和31.0
±
2.7℃。对于其它性质观察到相似的趋势，并且在其中y% acpcl=31.6%、35.9%和43.7%的较大规模批次中是可比的(表5)。
[0068]
表4. 乙烯基官能化的smp的热性质表5. 较大规模合成的68%pcl-32%acpcl的热性质对于生物材料来说，必要的是证明足够的生物相容性以用于生物医学应用。为了评估这一点，对这些pcl-acpcl smp进行体外测试(图5)。将用红色荧光蛋白(hdf-rfp)转染的人真皮成纤维细胞以6300个细胞/cm2的密度接种到tcps上。接种后，用新鲜dmem培养基或用聚合物膜孵育24小时后浸出的培养基(“smp培养基”或“pcl培养基”)补充细胞。在另一
个测试组(“co-inc”)中，在补充新鲜培养基30分钟后将聚合物盘转移到孔中。在24小时、48小时和96小时时间点，将等体积的cell titer glo溶液加入到每个孔的培养基中，并在ivis lumina iii成像系统上使板成像以检测发光。通过tcps对照产生的总通量(p/s)的标准曲线计算每个孔中活细胞的总数，并计算相对于相同接种密度的tcps对照归一化的%活力。与pcl对照相似，这些试测试组相对于具有未掺杂的培养基的tcps在4天的过程中保持大于80%的活力(n=2-3个生物重复，每个生物重复有4个技术重复)。
[0069]
如本文所公开的，制造方法可以生产包含前体聚合物和光引发剂的聚合产物的制品。在一些实施方案中，前体聚合物可以包括乙烯基官能化的聚合物。在一些实施方案中，前体聚合物可以包括乙烯基官能化的形状记忆聚合物。在又其它实施方案中，前体聚合物可以包括聚己内酯聚合物。在进一步的实施方案中，前体聚合物可以包括pcl-acpcl。在一些实施方案中，前体聚合物可以包括如在本技术的其它部分中公开的聚合物结构。如本文所公开的，光引发剂可以是dtpo。
[0070]
在一些实施方案中，制造方法可以生产包含前体聚合物、光引发剂和交联剂的聚合产物的制品。前体聚合物和光引发剂可以如前所述。在一些实施方案中，交联剂可以包括丙烯酸酯交联剂。在一些实施方案中，交联剂可以包括环氧烷烃交联剂，其中环氧烷烃交联剂包含丙烯酸酯端基。在某些实施方案中，交联剂可以包括聚乙二醇二丙烯酸酯。在又进一步的实施方案中，前体聚合物或交联剂可以包括d,l-二硫苏糖醇(dtt)，或其它不稳定键，例如酸酐或其变体。
[0071]
本文所公开的制造方法以及由其生产的制品可能需要丙烯酸酯交联剂以生产更大和/或更复杂的结构。较大、较高的结构可以用更有效的加热来印刷，以保持聚合物、光引发剂和任何其它组分在前体溶液中的溶解度(图8)。为了实现这一点，可以在制造装置(例如基于sla或数字光处理印刷机)中实施加热元件(例如在图9和图10中所示的那些)，以帮助保持配方组分的溶解度并防止含有交联的方法中产物的移动z-平台粘附到含有前体溶液的盘上，这是由于溶液在较低温度下的粘度增加。在一些实施方案中，对于更高的应用，仅需要在含有溶液的盘下加热，而不需要在溶液周围的加热块。
[0072]
可能期望加速较大、较高结构的生产，因为这不仅对于节省时间和金钱，而且对于保持聚合物溶液的溶解度和限制粘度因温度降低而增加可能是重要的。在某些实施方案中，可以利用含有250 da聚(乙二醇)二丙烯酸酯(pegda)的前体溶液来增加生产更大结构的效力(表6)。在一些实施方案中，pegda可以是溶液的约1%至约200% b/w。在一些实施方案中，pegda可以是溶液的约5%至约15% b/w。在某些实施方案中，pegda可以是溶液的5%、10%或14.3% b/w (表6)。
[0073]
表6. 向制剂中加入低分子量pegda导致一致的制造。[pcl-vs][pegda250][dtpo]暴露(秒)印刷时间(分钟)结果60*016.549印刷可以60023.2526分层6014.314.530印刷良好6014.313.7528印刷良好601014.528印刷良好60514.528印刷良好
60513.526印刷良好60512.7524印刷良好60**1013.520印刷良好
[0074]
*在50 μm层厚下印刷。**在100 μm层厚下印刷的500 μm直径的孔。
[0075]
在pegda中混合后保持溶液的溶解度。3d印刷结果指示，包含pegda导致更高的印刷品印刷良好和更低的暴露时间，而在不存在pegda的情况下，需要加倍uv暴露时间以防止分层，并且即使在那些条件下，印刷品的质量也劣于包括一些量的pegda的印刷品的质量。向溶液中加入pegda增加印刷品的刚性、韧性和一致性。通过包含pegda和改变暴露时间，可以成功地印刷更高、更复杂的设计，例如支架(图11)。非常复杂的交织设计也可以用含有pegda的smp制剂印刷(图12)，指示对于多种生物医学和工业应用具有稳健的印刷能力。
[0076]
为了测试乙烯基官能化的smp与环氧烷烃交联剂的组合是否是生物相容的，根据国际公认的标准iso 10993-5和10993-11测试制剂之一的细胞毒性和急性全身毒性。对于iso 10993-5测试，使用l929中性红吸收测试(1浓度)。在该测试中，确定哺乳动物细胞培养物(小鼠成纤维细胞l929)响应暴露于测试制品的提取物smp w/pegda的潜在的生物反应性。在37
±
1℃下，在具有10%胎牛血清的极限必需培养基(mem) (也称为完全mem)中提取测试制品72
±
2小时。类似地制备阴性和阳性对照(表7)。在96孔板中生长的l929细胞的维持培养基在6次重复中用100% (纯的)测试和对照制品的提取物替换，并且将细胞在37
±
1℃下孵育24-26小时。经由细胞摄取活体染料中性红的能力来测量暴露于提取物后的细胞的活力。将该染料加入到细胞中以主动并入活细胞中。活细胞的数量与提取后通过光度测量确定的颜色强度相关。
[0077]
表7. 用于iso 10993-5细胞毒性测试的样品的总结
样品量媒介物体积比率时间/温度测试制品37.9cm2完全mem12.6ml3cm3/ml72
±
2小时，在37
±
1℃下阳性对照30cm2完全mem10.0ml3cm3/ml72
±
2小时，在37
±
1℃下阴性对照30cm2完全mem10.0ml3cm3/ml72
±
2小时，在37
±
1℃下未经治疗的对照n/a完全mem10.0mln/a72
±
2小时，在37
±
1℃下
暴露于100% (纯的)测试制品提取物的细胞的活力百分比为100%(99.7
±
5.8%，图13)。暴露于阴性和阳性对照制品的细胞的活力百分比分别大于和小于70%，证实测定的有效性。基于方案的标准和iso 10993-5指南，测试制品满足测试的要求并且不被认为具有细胞毒性潜力。
[0078]
iso 10993-11急性全身毒性测试包括首先用环氧烷烃交联剂样品在1) 0.9% nacl或2)棉籽油中以3 cm2/ml、在50℃下提取乙烯基官能化的smp达72小时。nacl提取物以50 ml/kg、2 ml/min静脉内注射，而棉子油提取物以50 ml/kg腹膜内注射。注射后立即观察动物的临床体征，并随后在注射后4小时、24小时、48小时和72小时观察。在24小时、48小时和72小时时也对动物称重。在20只总白化病瑞士雌性小鼠(来自具有pegda的smp的5 nacl、5 nacl阴性对照、来自具有pegda的smp的5 cso、5 cso阴性对照)中，从具有pegda的smp或阴性对照中没有观察到不利的临床体征(例如呼吸、运动活动、惊厥、反射、眼体征、心血管体征、流涎、立毛、痛觉缺失、肌张力、胃肠、皮肤)或体重减轻》1% (表8)。因此，具有pegda的smp没有诱导比阴性对照显著更大的生物反应，并且满足iso 10993-11指南的要求。
[0079]
表8. 动物重量和临床观察*临床观察的总结。在注射后立即、4小时、24小时、48小时和72小时。
[0080]
iv=静脉内途径ip=腹膜内途径具有pegda制剂的乙烯基官能化的smp在两周端点处也满足iso 10993-6的要求，其评价植入物周围的炎症。因此，乙烯基官能化的smp可以是生物相容的。
[0081]
对于乙烯基官能化的和/或形状记忆聚合物制剂，使用光流变学，其中将聚合物溶液暴露于20 mw/cm2，同时在5 rads/sec下经历1%应变，并且在暴露序列的过程中跟踪储能模量和损耗模量(表9)。制剂具有的粘度应足够高以充分交联，但足够低以使溶液在约30℃至约60℃下仍可以良好流动。在一些实施方案中，粘度可以大于约15 kpa*s，凝胶点小于约30 s (这是在暴露数秒内)，并且暴露期间的斜率为约230 kpa/s。交联的聚合物还通过在37℃盐水中的浸没机械测试来表征；对于这些化学品，湿杨氏模量可以在约0.05-100 mpa之间变化。
[0082]
表9. 含有15的3种形状记忆聚合物批次的机械和光流变学数据。
ꢀ
暴露时间(s)湿模量粘度(kpa*s)凝胶点(s)斜率(kpa/s)对比1.20.4123.323.4228.8批次12.0“较硬”31.422.8227.8批次22.8“非常硬”n/a29.0216.0
[0083]
对于批次2，在37℃下，湿杨氏模量为3.81 mpa，“非常硬”。
[0084]
为了确定交联剂对这些关键性质的影响，分别使用差示扫描量热法(dsc)和动态机械分析仪(dma)通过热和机械特征来评价若干不同的制剂浓度(表10)。表征工作证明交联剂的存在不改变聚合物产物的熔融温度。在一些实施方案中，评价低分子量pegda和高分子量pegda的这些关键性质。将低分子量(lmw)交联剂浓度提高到5%、10%和15%分别将在37℃下的干杨氏模量((e’(37℃))从0.246 mpa提高到0.267 mpa、0.626 mpa和1.336 mpa。相反，高分子量(hmw)交联剂浓度几乎不改变材料的刚度。因为lmw交联剂不改变熔融温度，并且经由热机械循环对smp性质的初始评估没有检测到形状恢复或固定性的显著差异，认为lmw交联剂可以安全地实施到制剂中。在利用lmw交联剂的一些实施方案中，可以显著增加基于pcl的smp构造的降解。在一些实施方案中，可以将hmw交联剂实施到制剂中，以改变降解时间而没有太多改变机械刚度。同样，可以增加暴露时间以增加机械刚度而没有太多改变降解时间线。
[0085]
表10. 具有不同交联剂的smp的热和机械性质。上部值=平均值，下部值=sd。
[0086]
pre-smp=在光交联前乙烯基官能化的聚合物smp=形状记忆聚合物lmw=低分子量交联剂hmw=高子量交联剂由于在相同重量百分比下，较高分子量交联剂比较低分子量交联剂占更多的共聚物系统的摩尔百分比，如果交联剂比基础聚合物更快地降解，则降解速率可以随着分子量的增加而加快。在其它实施方案中，较长的聚合物链可能需要较长时间来降解。
[0087]
在一些实施方案中，制剂可以包括约15%至100%重量百分比的高分子量(hmw)交联剂。(图14)。hmw交联剂的重量%的这种大的增加可能引起smp变得更硬(表11)。然而，样品仅在室温下在干燥条件下测试，观察到在20℃下的杨氏模量为5.58
±
0.92 mpa；预期组合物在生理条件下(例如37℃浸没在pbs中)比5.58 mpa更软。
[0088]
表11. 具有100重量% hmw的3d-印刷的smp狗骨的环境机械性质e’(20℃)(mpa)σ
max
(mpa)ε
max
(%)smpw/100%hmw5.58
±
0.921.50
±
0.180.45
±
0.092由各种乙烯基官能化的smp的制剂成功地印刷了10mm高的多孔圆筒(表12，图15)。在一些实施方案中，可以包括分子量在10-40 kd之间的pcl-acpcl作为基础聚合物。还可以包括其它各种分子量的pegda作为交联剂。
[0089]
表12. 来自各种分子量交联剂的印刷结果将理解的是，放置在体内的任何医疗装置可能需要一些形式的灭菌技术，这可能改变材料性质。工业中最常见的灭菌方法是环氧乙烷处理、γ辐射和电子束辐射，所有这些方法都可能诱导材料性质变化。在一些实施方案中，环氧乙烷处理可以用于对由本文公开的方法生产的产品灭菌。为了考虑环氧乙烷处理对机械性质的影响，制备狗骨形样品并在37℃下浸没在pbs中的同时在拉伸应变下测试(表13)。对于某些乙烯基官能化的smp组合物，在37℃下的杨氏模量分别为用1倍和2倍循环样品进行环氧乙烷处理之前的样品的杨氏模量的2.5倍和1.9倍。给定该结果，乙烯基官能化的smp可能具有的机械刚度上限范围可以是在上限测量的2-3倍。
[0090]
表13. 在环氧乙烷处理后3d-印刷的 smp狗骨的生理机械性质
e’(37℃)(mpa)σ
max
(mpa)ε
max
(%)smp0.682
±
0.0750.239
±
0.630.548
±
0.11smp，利用1xeto灭菌1.72
±
0.610.318
±
0.510.413
±
0.16smp，利用2xeto灭菌1.31
±
0.320.326
±
0.480.489
±
0.131x eto=一次环氧乙烷灭菌循环2x eto=两次环氧乙烷灭菌循环除了改变乙烯基或烯丙基官能化的程度、乙烯基官能化的和环氧烷烃官能化的聚合物的量、每种聚合物组分的分子量和暴露时间以改变热、机械和降解性质之外，一些实施方案可以包括可以并入用于光固化的制剂中的另外的化学物质。这可以以官能化制剂中存在的聚合物的形式，或通过向制剂中加入另外的组分(例如交联剂、光吸收剂或两者)来进行。
[0091]
例如，可以将另外的可以水解降解的酯基并入或加入到可光固化的制剂中。这样做的一种容易的方式是改变聚合物(例如pcl)的烯丙基羧酸官能化的程度以调节热、机械和/或降解性质。
[0092]
在一些实施方案中，改变含乙烯基的聚合物或含乙烯基和含环氧烷烃的聚合物的热、机械和降解性质包括用不稳定键(例如聚酸酐或一个或多个硫醇基团)官能化乙烯基和/或丙烯酸酯基团。在一个实施方案中，结构可以包括以下：其中r=含有不稳定键(例如酸酐或一个或多个硫醇基)的分子，n=约1-100的整数，并且x=2。
[0093]
在一些实施方案中，结构可以包括以下：其中r=含有不稳定键(例如酸酐或一个或多个硫醇基)的分子，m=约1-300的整数，n=约1-300的整数，p=约1-300的整数。
[0094]
作为与本文公开的前体聚合物和/或交联剂一起起作用的不稳定基团的实例，已经显示d,l-二硫苏糖醇(dtt)与pegda的反应产生pegdtt形式的硫代-β-酯，其加速pegda的降解而没有太多改变其分子量或机械性质。在一些实施方案中，结构可以包括以下：其中x=2并且n为约1-100。(图16)另一个实施方案可以包括d,l-二硫苏糖醇(dtt)与乙烯基聚合物(包括但不限于pcl-acpcl)反应以形成pcl-acpcl-acpcldtt。通过改变迈克尔型加成反应中dtt和三甲胺(tea)的量可以实现低(2.9%，图17)和高(34.4%，图18)量的dtt官能化两者。在一些实施方
案中，结构可以包括以下：其中m、n和p为约1-300范围的整数。
[0095]
在一些实施方案中，聚酯(例如pcl)的乙烯基羧酸酯官能化加速降解。在具有0.5m naoh的pbs中的各种制剂的加速的体外降解结果示于图19中，并且支持聚酯(例如pcl)的乙烯基羧酸酯官能化加速降解的观点，含乙烯基或含丙烯酸酯的聚合物的dtt官能化也加速降解。在5m naoh中预处理72小时的smp样品(批次32)比批次32稍快降解，但是交联的基质非常脆，结果强调需要通过另一种方式增强乙烯基官能化的聚合物和/或smp的降解。与环氧乙烷处理的样品相比，降解速率没有可检测的差异。由于pcl具有已知的2-4年的体内降解时间线，使用10 kd结晶的未交联的pcl作为对照，可以估计smp或乙烯基官能化的制剂的降解时间。基于这些结果，具有高量(》30%)的acpcl官能化的smp制剂在1-11个月内降解(图20)。具有较少acpcl官能化和/或其它材料性质变化的制剂可以较慢地降解，更类似于pcl的2-4年降解时间线，而具有较高量的dtt官能化的pcl-acpcl和/或dtt官能化的pcl-acpcl和dtt官能化的pegdtt的组合的那些制剂可以在较短时间(例如，约2周)内降解。
[0096]
smp批次31 w/lmw=68.4%pcl-31.6%acpcl w/pegdasmp批次31 w/eto w/lmw=68.4%pcl-31.6%acpcl w/pegda，随后2x环氧乙烷灭菌smp批次32 w/lmw=64.1%pcl-35.9%acpcl w/pegdasmp w/pegdttsmp w/75:25 pegda:pegdttsmp w/50:50 pegda:pegdttsmp w/pegdtt=无pegdasmp w/lmw + 1% smp-dtt=smp w/pegda和1重量%的高度官能化的(34.4%) pcl-acpcl-acpcldttsmp w/lmw + 5% smp-dtt=smp w/pegda和5重量%的高度官能化的(34.4%) pcl-acpcl-acpcldttpcl对照=10 kd、结晶的、未交联的pcl。
实施例
[0097]
现在已经描述了本公开的实施方案，一般而言，以下实施例描述本公开的一些另
外的实施方案。虽然结合以下实施例和对应文本和图描述了本公开的实施方案，但不意图将本公开的实施方案限制于本说明书。相反，意图是覆盖包括在本公开的实施方案的精神和范围内的所有替代、修改和等同物。
[0098]
溶解smp材料
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方案1. 准备在40-45℃下的水浴2. 将适量的dmso转移到小烧杯或容器中3. 将烧杯转移到水浴中4. 用铝箔或盖覆盖烧杯或容器以防止dmso蒸发5. 使dmso升温5分钟6. 小心地将适量的smp粉末转移到温热的dmso中7. 用铝箔覆盖烧杯并开始中-高搅拌8. smp材料通常在10-20分钟内溶解9. 转移到50 ml锥形管中10. 典型地，制备10 ml的70重量%溶液11. 10 ml dmso中的6 g smp12. 在该浓度下形成深樱桃颜色
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注意：当在室温下放置延长的时间后，smp溶液将固化。简单地放置在水浴或烘箱(40-60℃)中以液化smp材料。
[0099]
制备印刷溶液
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方案1. 获得70重量% smp溶液
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**当使用粘性溶液工作时建议使用外置活塞式移液器/尖端**2. 向锥形管中加入1重量% dtpo
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对于2 ml总溶液，向锥形管中加入0.02 g dtpo3. 确保dtpo完全浸没在smp溶液中4. 涡流5. 放置在烘箱或水浴中并按需涡流。
[0100]
使用smp材料印刷
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方案1. 将印刷机预热至40-45℃
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可能需要优化温度以确保smp溶液完全保持液态
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在非理想温度下smp溶液将变得更粘稠、固化和/或显得混浊2. 在证实smp+dtco溶液均匀后，将印刷溶液转移到印刷机储器中3. 降低z-平台4. 开始印刷5. 建议的开始印刷设置：6. 使用我们的405 nm dlp系统，我们在50 μm层厚的6.5 s规则暴露时间下以35 mw/cm
2 (测量的w/405 nm探针-g&r labs型号222)印刷，其中前3层暴露20 s。
[0101]
pcl印刷品的后处理
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方案1. 首先，将dmso在锥形管中温热至40-60℃
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温热dmso对于确保未反应的印刷溶液从印刷材料中浸出是至关重要的2. 在印刷完成后，用剃刀从印刷平台去除并转移到温热的dmso中3. 在40-60℃下孵育30分钟，随后洗涤约20分钟
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由于未反应的pcl从印刷部分浸出，dmso溶液将变成微褐色/橙色
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印刷物体在温热的dmso中将轻微溶胀并呈现透明4. 在dmso中孵育后，将印刷的物体转移到具有乙醇的容器中，在40℃至60℃下保持20分钟，随后用新鲜容器在乙醇中过夜
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在乙醇中，印刷材料将轻微收缩并变得不透明
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可以用kimwipe擦拭z-平台和储器，随后用异丙醇或丙酮清洁5. 按需去除平台，并在乙醇中再洗涤20分钟。
[0102]
6. 在环境条件下和/或在真空下干燥印刷品。
[0103]
应当强调的是，本公开的上述实施方案仅仅是实现的可能实例，并且仅为了清楚地理解本公开的原理而阐述。在基本上不偏离本公开的精神和原理的情况下，可以对本公开的上述实施方案进行许多变化和修改。所有这样的修改和变化都旨在包括在本文内在本公开的范围内。