专利名称：无菌低温流体的生产方法
技术领域：
本发明提供一种利用来自热交换器的废气流作为无菌低温流体原料生产无菌低 温流体如无菌液体的方法。
背景技术：
根据ICH Q7A和食品药物管理局的药品政策，在药物生产过程中，与药物直接接触 的气体必须同药物本身一样，达到同样高的国际质量标准。在药物和生物技术业，低温液氮 越来越多地用于促进药品生产。若液氮不是无菌的，则在制备药品如抗生素或疫苗的最终 制剂时，不能用它作为直接接触型冷却剂。此外，在低温贮存设施中，所用液氮的无菌性也 要接受严格检查。通常，对暖气体的灭菌方法是通过过滤除去尺寸一般大于0. 2 ym的微生物或其 他微粒。无菌低温流体(通常是液氮)通过两种技术生产，其中灭菌的方法通常都是过滤。 第一种方法是直接过滤液体，第二种方法是先在标准过滤装置中过滤常温(暖)气体，然后 将无菌(暖)气体液化，产生无菌低温液体。美国专利第4620962号介绍了将液氮分成两 路的方法。第一路液流通过两个热交换器和(暖)过滤器，产生无菌液氮。第二路液流经 减压(产生较冷的液体)，用于在第二个热交换器中将第一路液流重新液化。液氮的总消耗 量约为所产生的无菌液氮量的两倍。由此可以看出，在现有方法中，无菌低温液体的生成量少于送入过滤系统的低温 液体量。本发明提供通过暖过滤生产无菌低温流体的方法，同时显著减少低温流体的消耗量。
发明内容
本发明提供通过以下步骤生产无菌低温流体的方法将待灭菌的气体送入过滤系 统，由此产生无菌暖气体；将无菌暖气体送入热交换器，使其与第二液流接触，从而使该无 菌暖气体冷却并冷凝，产生无菌液体；取出无菌液体，该方法的改进之处包括将从热交换 器出来的暖废气流导入第二过滤装置，产生无菌废气流；将该无菌废气流通入第二热交换 器，通过与液流接触产生无菌低温流体。本发明还提供一种生产无菌低温流体的改进方法，它包括将待灭菌的暖气流送 入过滤系统，产生无菌暖气流；将该无菌暖气流送入热交换器，由此使该无菌暖气流冷却并 冷凝，产生无菌流体，该方法的改进之处包括将从热交换器出来的暖废气流送入第二过滤 系统，产生无菌暖气体。该暖气流通常处于约-40°C至+40°C的环境温度上下。或者，本发明提供一种生产无菌低温流体的方法，它包括将来自第一热交换器的 废气流送入过滤系统，由此产生暖无菌气体；将该暖无菌气体送入第二热交换器，在其中将暖无菌气体降至低温。本发明的又一个实施方式披露生产一种无菌低温流体的方法，它包括以下步骤a)将来自第一热交换器的废气流送入过滤装置，由此对废气流进行灭菌；b)将经灭菌的废气流送入第二热交换器，在其中将经灭菌的废气流降温，由此产生无菌低温流体；c)回收该无菌低温流体；以及d)将来自第二热交换器的第二废气流送入第二过滤装置，由此对该第二废气流进 行灭菌，然后将经灭菌的第二废气流送入第三热交换器。送入过滤装置的气流通常是标准沸点低于-50°C的低温流体，可选自氮气、氧气、 空气和氩气。低温流体混合物如氧气/氮气混合物也是合适的低温流体。应当理解，“流体” 可以是标准沸点低于_50°C的气体或液体。过滤系统从所述气流中除去微生物和其他微粒，而热交换器利用低温流体与经灭 菌的气流进行热交换。离开热交换器的废气流是选自氮气、氧气、空气和氩气的低温流体。废气流和气流 可以是相同类型的低温流体，它们也可以不同。本发明所提供的方法利用来自灭菌过程中液化步骤的暖废气流作为第二灭菌过 程的暖进料流。本发明方法可以模块化，在考虑整个模块中压力控制的限制条件基础上，可 以加入第三个或任意数目的其他模块。例如，来自第三热交换器的经灭菌的废气流可送入
第三过滤装置。本发明允许在药品生产的关键区域使用液氮，而原来在这些地方是禁止使用液氮 的，因为它可能成为带入微生物的污染媒介。本发明还提高了灭菌工艺的总体效率，特别是 在采用两个或更多个过滤装置/热交换器系统时。
图1是用过滤装置和热交换装置对低温流体进行灭菌的方法的示意图。图2是本发明通过将暖废气流从第一模块导入第二模块的进料流中生产无菌低 温流体的示意图。图3是本发明生产无菌低温流体的示意图，图中显示使用了三个模块。
具体实施例方式图1显示了生产液态流体的方法。出于说明的目的，在以下描述中将采用液氮，但 其他可灭菌的气体也可用于本发明的方法。通过管线1输送处于压力Pl的暖氮气WG，通过过滤装置F过滤，产生无菌暖气体 SWG。所述过滤方法采用广泛认可的氮气过滤方法，除去微生物如病毒、细菌和真菌。此无 菌暖气体SWG通过管线2输送，然后在具有适合低温操作的常规设计的热交换器C中，利用 通过管线4送入热交换器的压力为P2的独立液氮流LN进行液化。合适的热交换器包括板 翅型紧凑热交换器。为满足使无菌暖气体冷凝的热动力学要求，P2必须低于Pl。该要求就是，Pl下的 饱和温度必须比P2下的饱和温度高约5°C。这意味着，P2将视Pl的具体数值低约1-3巴(14. 5-43. 5psi)。例如，若PI为10巴(表压)，则？2须为约6.9巴(表压)(存在3. 1巴 的压差)，这样两个相应的饱和温度之差才能达到5°C。若P1为3巴(表压)，则P2须为约 1. 6巴(表压)，即压差为1. 4巴，这样两个相应的饱和温度之差才能同样达到5°C。无菌液氮SLN通过管线3离开热交换器C，可在此将其回收并投入使用，或者存贮 起来以备后用。处于压力P2的暖废气流WG通过管线5离开热交换器C，可在此将其回收， 在其他地方再行使用，或者更通常地，将其排放到大气中。在图1所示系统中，液氮LN的用量与无菌液氮SLN的产生量之比通常稍微大于1。 该比值通常约为1.1。出于说明的目的，该比值采用1.0。在此情况下，氮的总用量为无菌 液氮产生量的2倍。因此，
<formula>formula see original document page 6</formula>上式的解F0M是无量纲值，表示产生指定量的无菌低温液体所需要的流体(暖流 体或低温流体)的过量程度，通常在0-1之间。对于图1所示系统，F0M约为1.0。F0M越 低，该系统的效率越高。图2显示了本发明减少工艺所需氮量的方法。如图连接两个具有相近结构的模 块。第一个模块的工作方式如上文结合图1所述。通过管线1将处于压力P1的暖气体WG 导入合适的过滤装置F，通过管线2将无菌暖气体SWG送入热交换器C，它在此接触通过管 线4送入的压力P2低于WG的液氮LN，产生无菌液氮SLN流。处于P1的SLN经管线3回 收。通过管线5将同样处于压力P2的暖废气流WG送入第二过滤装置F2，产生无菌暖 气体SWG，通过管线6将其送入第二热交换器C2，产生压力为P2的无菌液氮SLN，然后通过 管线7将其回收。压力P3低于P1和P2的液氮LN接触通过管线8送入的SWG，暖废气体 WG通过管线9离开热交换器C2，压力为P3。每个热交换器中液氮LN的压力必须低于相应无菌暖气体SWG的压力。在本例中， 合适的压力为P1 = 9巴(表压)，P2 = 6. 1巴(表压)，P3 = 3. 9巴(表压)。这些压差 确保了每个热交换器中饱和温度之间的温差约为5 °C。图3显示了可在图2所示系统中加入第三个模块的系统。头两个模块的运行情况 与上文结合图2所述相同。通过管线9离开第二热交换器C2的暖废气体WG进入过滤装置 F3，压力为P3。无菌暖气体SWG通过管线10进入第三热交换器C3，接触通过管线12引入 的压力为P4的液氮LN，产生压力为P3的无菌液氮SLN。暖废气体WG通过管线13离开热 交换器C3，压力为P4，然后通过管线11回收压力为P3的SLN。图3所示三模块系统的F0M 约为0.33。此处合适的操作压力为P1 = 9巴(表压)，P2 = 6. 1巴(表压)，P3 = 3.9巴 (表压)，P4 = 2. 2巴(表压)。虽然在上面的讨论中是用液氮作为低温流体的，但是在本发明方法中也可采用其 他低温流体，即标准沸点低于-50°C的流体，如氧气、液态空气和氩气。暖灭菌方法可以是利用孔径通常约为0. 2微米或以下的过滤器过滤，但也可以是 过滤与其他处理技术的任意组合。低温和环境温度流体源可来自单个或多个贮存罐或工艺过程。例如，可利用单个
6加压低温液体贮存罐，以各种压力和流速向灭菌模块供应低温液体和暖蒸气。压力调节设 备和流量控制阀在图中未显示，但它们是所述方法中通常要用到的，并且为本领域的普通 技术人员所熟知。在本发明的范围内，也可调节各物流的流量。例如，可增添其他排放气流(vent stream)，以改善流量控制，并平衡该系统对传热的各项要求。可以做出各种规定，使各模块 始终或在系统启动时不发生相互干扰。可加入其他加热器或环境温度蒸发器，对低温流体进行其他加温或蒸发操作。例 如，图1-3所示热交换器的出口气体(WG)可能还是太冷，不适合用于后续处理步骤例如过 滤。最开始输入第一模块的暖气体通常来自低温液体贮存罐，需要蒸发和加温。可在所述系统中加入实现蒸汽灭菌或类似过程的其他组件，为该系统的操作做好 准备。来自该过程的清洁但非无菌的排放(废)气体(WG)也可用于其他目的。例如，加 压的暖氮气可用于许多目的，如对罐进行惰性化处理和转移压力。可将这种排放气体部分 或全部导入通用处理设施中的共用集气管(common gasuse header)。尽管已结合其具体实施方式
描述了本发明，但显而易见的是，本领域的技术人员 很容易想到本发明的许多其他形式和改进方法。本发明的权利要求一般应视为涵盖了所有 这些显而易见的形式和改进方法，只要它们真正落在本发明的精神和范围之内。
权利要求
一种生产无菌低温流体的改进方法，它包括将气流送入过滤系统，产生无菌暖气体；将所述无菌暖气体送入热交换器，从而使所述无菌暖气体冷却和冷凝，产生无菌液体，其特征在于，该方法包括将来自所述热交换器的废气流送入第二过滤系统，产生无菌暖气体。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述气流选自标准沸点低于-50°C的低温流体。
3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述低温流体选自下组氮气、氧气、空气、氩 气、及其混合物。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述第一和第二过滤系统从所述气流中除去 微生物和其他微粒。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述热交换器采用低温流体以提供热交换。
6.如权利要求5所述方法，其特征在于，提供热交换的所述低温流体的压力低于所述 气流的压力。
7.如权利要求1所述方法，其特征在于，回收所述无菌低温流体。
8.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述废气流是选自下组的低温流体氮气、氧 气、空气和氩气。
9.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述气流和所述废气流都是低温流体。
10.如权利要求1所述方法，其特征在于，它还包括将来自所述第二过滤系统的气流送 入第二热交换器。
11.一种生产无菌低温流体的方法，它包括将来自第一热交换器的废气流送入过滤 系统，从而产生暖无菌气体；将所述暖无菌气体送入第二热交换器，其中，将所述暖无菌气 体降至低温。
12.如权利要求11所述方法，其特征在于，所述气流选自标准沸点低于_50°C的低温流体。
13.如权利要求12所述方法，其特征在于，所述低温流体选自下组氮气、氧气、空气、 氩气、及其混合物。
14.如权利要求11所述方法，其特征在于，所述第一和第二过滤系统从所述气流中除 去微生物和微粒。
15.如权利要求11所述方法，其特征在于，所述热交换器采用低温流体以提供热交换。
16.如权利要求15所述方法，其特征在于，提供热交换的所述低温流体的压力低于所 述气流的压力。
17.如权利要求11所述方法，其特征在于，回收所述无菌低温流体。
18.如权利要求11所述方法，其特征在于，所述废气流是选自下组的低温流体氮气、 氧气、空气、和氩气、及其混合物。
19.如权利要求11所述方法，其特征在于，所述气流和所述废气流都是低温流体。
20.一种生产无菌低温流体的方法，它包括以下步骤a)将来自第一热交换装置的废气流送入过滤装置，由此对所述废气流进行灭菌；b)将经灭菌的废气流送入第二热交换器，其中，将所述经灭菌的废气流降温，由此产生 无菌低温流体；c)回收该无菌低温流体；以及d)将来自所述第二热交换器的废气流送入第二过滤装置，由此对所述第二废气流进行 灭菌，然后将经灭菌的第二废气流送入第三热交换器。
21.如权利要求20所述方法，其特征在于，所述气流选自标准沸点低于_50°C的低温流体。
22.如权利要求20所述方法，其特征在于，所述低温流体选自下组氮气、氧气、空气、 氩气、及其混合物。
23.如权利要求20所述方法，其特征在于，所述第一和第二过滤系统从所述气流中除 去微生物。
24.如权利要求20所述方法，其特征在于，所述热交换器采用低温流体以提供热交换。
25.如权利要求24所述方法，其特征在于，提供热交换的所述低温流体的压力低于所 述气流的压力。
26.如权利要求20所述方法，其特征在于，回收所述无菌低温流体。
27.如权利要求20所述方法，其特征在于，所述废气流是选自下组的低温流体氮气、氧气、空气和氩气。
28.如权利要求20所述方法，其特征在于，所述气流和所述废气流都是低温流体。
29.如权利要求20所述方法，其特征在于，它还包括将经灭菌的气流从所述第三热交 换器送入第三过滤装置。
全文摘要
本发明提供了生产无菌低温流体的方法。通过过滤对暖气流进行灭菌，然后送入热交换器，从而形成低温无菌流体。将废气流从热交换器送入第二过滤装置，将暖无菌废气流送入第二热交换器，产生更多低温无菌流体，使灭菌过程采用的气体的利用效率更高。
文档编号F25J3/00GK101815916SQ200880105562
公开日2010年8月25日 申请日期2008年8月29日 优先权日2007年8月30日
发明者B·屈兰, R·C·李 申请人:琳德股份有限公司