本发明涉及医药中间体制备，具体的涉及一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法。
背景技术：
3,4-二甲氧基苯甲醛，白色或淡黄色片状结晶,片块状.有香荚兰果实的香味,有甜味；其不仅是重要的香料，也是重要的医药中间体，可用于合成降血压药盐酸哌唑嗪、抗心律失常药藜芦心安、抗炎类平喘药利喘贝，以及卡比多巴、维拉烟肼等。
3,4-二甲氧基苯甲醛的主要来源是化学合成，它的工业合成方法主要为香兰素法和藜芦醚法。香兰素法是以香兰素为原料，用硫酸二甲酯、碘甲烷等甲基化试剂使酚羟基甲醚化得到藜芦醛。该方法路线短、产率高，但硫酸二甲酯和碘甲烷都具有毒害性，易致畸致癌，对环境不友好。
中国专利(201510992179.8)公开了一种曲尼司特药物中间体3,4-二甲氧基苯甲醛的合成方法，具体包括以下步骤，以4-羟基-3-甲氧基苯甲醛为原料，在氯化钠、亚硫酸氢钾、硝基甲烷氯化亚锡的作用下与硫酸胺甲酯反应。该方法虽然路线短，但是原料不环保，且反应条件苛刻，时间长。中国专利(201710854544.8)公开了一种藜芦醛的制备工艺，具体为：在一定条件下将藜芦醚和硫酰氯在n-甲基甲酰苯胺的作用下反应，之后加入甲苯和水进行水解。该方法不需要催化剂，降低了提纯难度，但是该方法采用有机溶剂较多，成本高。中国专利(201410616610.4)公开了藜芦醛的制备方法，由香兰素和碳酸二甲酯在碱性条件下，经相转移催化反应制得。该方法制得的产物收率高。但是采用的催化剂催化活性低，反应时间长。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是现有技术中3,4-二甲氧基苯甲醛的制备条件较苛刻，反应时间长，产品收率较低。
为了更好的解决上述问题，本发明采用以下技术方案：
一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将异丙醇铝溶于无水乙醇中制得异丙醇铝溶液；将异丙醇铝溶液转移至三口烧瓶中，然后滴加冰醋酸，升温至80-90℃，通入带水氮气下搅拌反应10-20h，然后反应结束后冷却至室温过滤，滤后得到的固体依次采用无水乙醇、去离子水洗涤，干燥，制得氢氧化铝前驱体；
(2)将氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离子水加入到高混机中100℃下捏合5-10min，然后由双螺杆挤出机挤出造粒，制得混合物料；
(3)将混合物料置于马弗炉内，空气气氛下300-600℃下烧结处理1-4h；制得多孔载体；
(4)将多孔载体置于质量浓度为50-80％的硝酸溶液中，避光条件下搅拌处理10-20h，过滤，并将固体洗涤至中性，干燥，制得改性多孔载体；将改性多孔载体置于四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的混合水溶液中，常温下浸渍处理1-2h；然后升温至60-70℃下搅拌处理1-3h，冷却至室温，过滤，最后将固体真空干燥，制得催化剂；
(5)将香兰素、碳酸二甲酯溶于无水乙醇，然后将混合液转移至带有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，然后加入n,n-二乙基乙胺和上述制得的催化剂，在60-80℃下搅拌回流反应3-7h，反应结束后过滤除去催化剂；滤液采用乙酸乙酯萃取，萃取液进行减压蒸馏，制得目标产物3,4-二甲氧基苯基醛。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述异丙醇铝溶液的质量浓度为5-16％，其与冰醋酸的质量比为(10-30)：1。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离水的质量比为(4-8)：3：(1-5)：(10-20)。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述多孔载体、硝酸溶液的质量比为1：(5-10)。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，所述改性多孔载体、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的质量比为5：(0.8-3.5)：(1-4)。
作为上述技术方案的优选，步骤(5)中，所述香兰素、碳酸二甲酯的质量比为(2.43-7.56)：1。
作为上述技术方案的优选，步骤(5)中，所述碳酸二甲酯、n,n-二乙基乙胺的质量比为(1.96-2.55)：1。
作为上述技术方案的优选，步骤(5)中，所述香兰素、催化剂的质量比为1：(0.15-0.33)。
作为上述技术方案的优选，步骤(5)中，所述回流反应的搅拌速度为3500-5000rpm。
本发明具有以下有益效果：
为了提高催化剂的催化活性，本发明首先以异丙醇铝为原料，通过合理的工艺来控制其水解速度，制得氢氧化铝前驱体，并将其与硅凝胶、明胶混合造粒，最后在一定条件下进行烧结处理，制得纳米氧化铝/氧化硅复合多孔载体；然后采用硝酸对多孔载体表面进行活化处理；最后将其置于催化剂活性组分的水溶液中进行浸渍处理，使得催化剂活性组分有效渗透进多孔载体的孔隙内，然后在一定温度下进行处理，使得催化剂活性组分稳定的交联于多孔载体内部，制得的载体热稳定性好，可有效将反应底物吸附于孔隙内与催化剂活性组分充分接触，进行反应，从而有效加快反应速度；且该催化剂易于分离；
本发明公开的方法操作简单，反应过程简单，反应速率快，对设备要求低，原材料价格低廉且易得，目标产物收率高。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将异丙醇铝溶于无水乙醇中制得异丙醇铝溶液；将异丙醇铝溶液转移至三口烧瓶中，然后滴加冰醋酸，升温至80-90℃，通入带水氮气下搅拌反应10h，然后反应结束后冷却至室温过滤，滤后得到的固体依次采用无水乙醇、去离子水洗涤，干燥，制得氢氧化铝前驱体；其中，所述异丙醇铝溶液的质量浓度为5％，其与冰醋酸的质量比为10：1；
(2)将氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离子水加入到高混机中100℃下捏合5min，然后由双螺杆挤出机挤出造粒，制得混合物料；其中，氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离水的质量比为4：3：1：10；
(3)将混合物料置于马弗炉内，空气气氛下300℃下烧结处理1h；制得多孔载体；
(4)将多孔载体置于质量浓度为50％的硝酸溶液中，避光条件下搅拌处理10h，过滤，并将固体洗涤至中性，干燥，制得改性多孔载体；将改性多孔载体置于四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的混合水溶液中，常温下浸渍处理1h；然后升温至60-70℃下搅拌处理1h，冷却至室温，过滤，最后将固体真空干燥，制得催化剂；其中，改性多孔载体、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的质量比为5：0.8：1；
(5)将香兰素、碳酸二甲酯溶于无水乙醇，然后将混合液转移至带有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，然后加入n,n-二乙基乙胺和上述制得的催化剂，在60-80℃下搅拌回流反应3h，反应结束后过滤除去催化剂；滤液采用乙酸乙酯萃取，萃取液进行减压蒸馏，制得目标产物3,4-二甲氧基苯基醛；其中，所述香兰素、碳酸二甲酯的质量比为2.43：1；碳酸二甲酯、n,n-二乙基乙胺的质量比为1.96：1；香兰素、催化剂的质量比为1：0.15。
实施例2
一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将异丙醇铝溶于无水乙醇中制得异丙醇铝溶液；将异丙醇铝溶液转移至三口烧瓶中，然后滴加冰醋酸，升温至80-90℃，通入带水氮气下搅拌反应20h，然后反应结束后冷却至室温过滤，滤后得到的固体依次采用无水乙醇、去离子水洗涤，干燥，制得氢氧化铝前驱体；其中，所述异丙醇铝溶液的质量浓度为16％，其与冰醋酸的质量比为30：1；
(2)将氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离子水加入到高混机中100℃下捏合5-10min，然后由双螺杆挤出机挤出造粒，制得混合物料；其中，氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离水的质量比为8：3：5：20；
(3)将混合物料置于马弗炉内，空气气氛下600℃下烧结处理4h；制得多孔载体；
(4)将多孔载体置于质量浓度为80％的硝酸溶液中，避光条件下搅拌处理20h，过滤，并将固体洗涤至中性，干燥，制得改性多孔载体；将改性多孔载体置于四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的混合水溶液中，常温下浸渍处理2h；然后升温至60-70℃下搅拌处理3h，冷却至室温，过滤，最后将固体真空干燥，制得催化剂；其中，改性多孔载体、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的质量比为5：3.5：4；
(5)将香兰素、碳酸二甲酯溶于无水乙醇，然后将混合液转移至带有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，然后加入n,n-二乙基乙胺和上述制得的催化剂，在60-80℃下搅拌回流反应7h，反应结束后过滤除去催化剂；滤液采用乙酸乙酯萃取，萃取液进行减压蒸馏，制得目标产物3,4-二甲氧基苯基醛；其中，所述香兰素、碳酸二甲酯的质量比为7.56：1；碳酸二甲酯、n,n-二乙基乙胺的质量比为2.55：1；香兰素、催化剂的质量比为1：0.33。
实施例3
一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将异丙醇铝溶于无水乙醇中制得异丙醇铝溶液；将异丙醇铝溶液转移至三口烧瓶中，然后滴加冰醋酸，升温至80-90℃，通入带水氮气下搅拌反应12h，然后反应结束后冷却至室温过滤，滤后得到的固体依次采用无水乙醇、去离子水洗涤，干燥，制得氢氧化铝前驱体；其中，所述异丙醇铝溶液的质量浓度为8％，其与冰醋酸的质量比为14：1；
(2)将氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离子水加入到高混机中100℃下捏合5-10min，然后由双螺杆挤出机挤出造粒，制得混合物料；其中，氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离水的质量比为5：3：2：12；
(3)将混合物料置于马弗炉内，空气气氛下350℃下烧结处理2h；制得多孔载体；
(4)将多孔载体置于质量浓度为50-80％的硝酸溶液中，避光条件下搅拌处理12h，过滤，并将固体洗涤至中性，干燥，制得改性多孔载体；将改性多孔载体置于四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的混合水溶液中，常温下浸渍处理1.2h；然后升温至60-70℃下搅拌处理1.5h，冷却至室温，过滤，最后将固体真空干燥，制得催化剂；其中，改性多孔载体、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的质量比为5：1.2：2；
(5)将香兰素、碳酸二甲酯溶于无水乙醇，然后将混合液转移至带有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，然后加入n,n-二乙基乙胺和上述制得的催化剂，在60-80℃下搅拌回流反应4h，反应结束后过滤除去催化剂；滤液采用乙酸乙酯萃取，萃取液进行减压蒸馏，制得目标产物3,4-二甲氧基苯基醛；其中，所述香兰素、碳酸二甲酯的质量比为2.55：1；碳酸二甲酯、n,n-二乙基乙胺的质量比为2.05：1；香兰素、催化剂的质量比为1：0.18。
实施例4
一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将异丙醇铝溶于无水乙醇中制得异丙醇铝溶液；将异丙醇铝溶液转移至三口烧瓶中，然后滴加冰醋酸，升温至80-90℃，通入带水氮气下搅拌反应14h，然后反应结束后冷却至室温过滤，滤后得到的固体依次采用无水乙醇、去离子水洗涤，干燥，制得氢氧化铝前驱体；其中，所述异丙醇铝溶液的质量浓度为11％，其与冰醋酸的质量比为20：1；
(2)将氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离子水加入到高混机中100℃下捏合5-10min，然后由双螺杆挤出机挤出造粒，制得混合物料；其中，氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离水的质量比为6：3：3：14；
(3)将混合物料置于马弗炉内，空气气氛下400℃下烧结处理3h；制得多孔载体；
(4)将多孔载体置于质量浓度为60％的硝酸溶液中，避光条件下搅拌处理14h，过滤，并将固体洗涤至中性，干燥，制得改性多孔载体；将改性多孔载体置于四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的混合水溶液中，常温下浸渍处理1.4h；然后升温至60-70℃下搅拌处理2h，冷却至室温，过滤，最后将固体真空干燥，制得催化剂；其中，改性多孔载体、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的质量比为5：1.5：2；
(5)将香兰素、碳酸二甲酯溶于无水乙醇，然后将混合液转移至带有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，然后加入n,n-二乙基乙胺和上述制得的催化剂，在60-80℃下搅拌回流反应5h，反应结束后过滤除去催化剂；滤液采用乙酸乙酯萃取，萃取液进行减压蒸馏，制得目标产物3,4-二甲氧基苯基醛；其中，所述香兰素、碳酸二甲酯的质量比为4.45：1；碳酸二甲酯、n,n-二乙基乙胺的质量比为2.15：1；香兰素、催化剂的质量比为1：0.25。
实施例5
一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将异丙醇铝溶于无水乙醇中制得异丙醇铝溶液；将异丙醇铝溶液转移至三口烧瓶中，然后滴加冰醋酸，升温至80-90℃，通入带水氮气下搅拌反应16h，然后反应结束后冷却至室温过滤，滤后得到的固体依次采用无水乙醇、去离子水洗涤，干燥，制得氢氧化铝前驱体；其中，所述异丙醇铝溶液的质量浓度为14％，其与冰醋酸的质量比为20：1；
(2)将氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离子水加入到高混机中100℃下捏合5-10min，然后由双螺杆挤出机挤出造粒，制得混合物料；其中，氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离水的质量比为7：3：4：16；
(3)将混合物料置于马弗炉内，空气气氛下450℃下烧结处理3h；制得多孔载体；
(4)将多孔载体置于质量浓度为70％的硝酸溶液中，避光条件下搅拌处理16h，过滤，并将固体洗涤至中性，干燥，制得改性多孔载体；将改性多孔载体置于四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的混合水溶液中，常温下浸渍处理1.6h；然后升温至60-70℃下搅拌处理2.5h，冷却至室温，过滤，最后将固体真空干燥，制得催化剂；其中，改性多孔载体、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的质量比为5：2.5：3；
(5)将香兰素、碳酸二甲酯溶于无水乙醇，然后将混合液转移至带有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，然后加入n,n-二乙基乙胺和上述制得的催化剂，在60-80℃下搅拌回流反应6h，反应结束后过滤除去催化剂；滤液采用乙酸乙酯萃取，萃取液进行减压蒸馏，制得目标产物3,4-二甲氧基苯基醛；其中，所述香兰素、碳酸二甲酯的质量比为5.56：1；碳酸二甲酯、n,n-二乙基乙胺的质量比为2.13：1；香兰素、催化剂的质量比为1：0.28。
实施例6
一种基于相转移催化反应的3,4-二甲氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：
(1)将异丙醇铝溶于无水乙醇中制得异丙醇铝溶液；将异丙醇铝溶液转移至三口烧瓶中，然后滴加冰醋酸，升温至80-90℃，通入带水氮气下搅拌反应18h，然后反应结束后冷却至室温过滤，滤后得到的固体依次采用无水乙醇、去离子水洗涤，干燥，制得氢氧化铝前驱体；其中，所述异丙醇铝溶液的质量浓度为15％，其与冰醋酸的质量比为25：1；
(2)将氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离子水加入到高混机中100℃下捏合5-10min，然后由双螺杆挤出机挤出造粒，制得混合物料；其中，氢氧化铝前驱体、硅凝胶、明胶和去离水的质量比为7.5：3：4：18；
(3)将混合物料置于马弗炉内，空气气氛下550℃下烧结处理3.5h；制得多孔载体；
(4)将多孔载体置于质量浓度为75％的硝酸溶液中，避光条件下搅拌处理18h，过滤，并将固体洗涤至中性，干燥，制得改性多孔载体；将改性多孔载体置于四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的混合水溶液中，常温下浸渍处理1.8h；然后升温至60-70℃下搅拌处理2.5h，冷却至室温，过滤，最后将固体真空干燥，制得催化剂；其中，改性多孔载体、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵的质量比为5：3.3：3.5；
(5)将香兰素、碳酸二甲酯溶于无水乙醇，然后将混合液转移至带有冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中，然后加入n,n-二乙基乙胺和上述制得的催化剂，在60-80℃下搅拌回流反应6h，反应结束后过滤除去催化剂；滤液采用乙酸乙酯萃取，萃取液进行减压蒸馏，制得目标产物3,4-二甲氧基苯基醛；其中，所述香兰素、碳酸二甲酯的质量比为6.95：1；碳酸二甲酯、n,n-二乙基乙胺的质量比为2.45：1；香兰素、催化剂的质量比为1：0.28。
对比例
催化剂不采用载体来负载，其他制备条件和实施例6相同。
上述实施例和对比例制得的目标产物的收率如表1所示。
表1
从上述测试结果来看，采用本发明制得的载体来负载制得的负载型催化剂具有更为优异的催化效果。