技术特征：
1.一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，其特征在于，所述连续反应的装置包括：vr供料单元，用于提供vr试剂，所述vr供料单元包括卤化试剂供料装置(11)和取代酰胺供料装置(12)，所述卤化试剂供料装置(11)用于提供卤化试剂，所述取代酰胺供料装置(12)用于提供取代酰胺；底物供料单元(21)，用于提供底物；以及反应单元，所述vr供料单元与所述反应单元相连以向所述反应单元连续提供所述vr试剂，所述底物供料单元(21)与所述反应单元相连，以向所述反应单元连续提供所述底物，所述反应单元用于使所述底物和所述vr试剂连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应得到产物体系，且将所述产物体系从所述反应单元中连续排出。2.根据权利要求1所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，其特征在于，所述连续化反应的装置还包括：第一混料装置，所述卤化试剂供料装置(11)与所述第一混料装置相连以向所述第一混料装置连续提供所述卤化试剂；所述取代酰胺供料装置(12)与所述第一混料装置相连以向所述第一混料装置连续提供所述取代酰胺；所述第一混料装置用于使所述取代酰胺和所述卤化试剂进行第一连续混合；所述第一混料装置优选为第一盘管(13)，优选所述第一盘管(13)配置有第一控温单元；优选地，所述连续化反应的装置还包括第二混料装置，所述第一混料装置和所述第二混料装置依次连通，所述第一混料装置和所述底物供料单元(21)分别与所述第二混料装置相连以分别向所述第二混料装置连续提供取代酰胺、卤化试剂和底物，所述第二混料装置用于使取代酰胺、卤化试剂和底物进行第二连续混合；优选所述第二混料装置为第二盘管(31)，优选所述第二盘管(31)配置有第二控温单元；更优选地，所述卤化试剂供料装置(11)、所述取代酰胺供料装置(12)以及所述底物供料单元(21)均与所述第一盘管(13)的进口相连；或者所述卤化试剂供料装置(11)和所述取代酰胺供料装置(12)均与所述第一盘管(13)的进口相连，所述底物供料单元(21)的出口与所述第一盘管(13)和第二盘管(31)之间的连接管路相连；或者，所述卤化试剂供料装置(11)和所述取代酰胺供料装置(12)均与所述第一盘管(13)的进口相连，所述底物供料单元(21)的出口与所述第二盘管(31)和所述反应单元之间的连接管路相连。3.根据权利要求2所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，其特征在于，所述连续反应的装置还包括后处理单元，所述后处理单元与所述反应单元相连，用于对所述反应单元中连续排出的所述产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理；优选地，所述后处理单元包括淬灭剂储罐(41)。4.根据权利要求1至3任一项所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置，其特征在于，所述反应单元为第三盘管(32)，优选所述第三盘管(32)配置有第三控温单元。5.一种维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续化反应的工艺包括：将vr试剂与底物在权利要求1至4中任一项所述的连续化反应的装置中连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应，得到产物体系，且所述产物体系从所述连续化反应的装置中连续排出。6.根据权利要求5所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续反应的工艺还包括：将取代酰胺和卤化试剂在所述第一混料装置中进行第一连续混合得到所述vr试剂，且所述vr试剂从所述第一混料装置中连续排出；所述第一连续混合的温度优选
为-78～50℃，进一步优选为0～25℃；优选地，所述连续化反应的工艺还包括，将vr试剂与底物在第二混料装置中进行第二连续混合，得到所述vr试剂和所述底物的混合物，且所述vr试剂和所述底物的混合物从所述第二混料装置中连续排出，所述第二连续混合的温度优选为-78～50℃，进一步优选为0～25℃；其中，所述取代酰胺的通式为rconr1r2，所述r表示氢、c1-c5的直链或支链烃基、c6-c10的取代或未取代的苯基，所述r1和r2各自独立地表示c1-c5的直链或支链烃基、c6-c10的取代或未取代的苯基；所述卤化试剂包括pocl3、socl2、cocl2、pcl3、pcl5、pcl3/cl2、p2o3cl4、so2cl2、p2o3cl、氯化铝、氯化锌或草酰氯中的至少一种。7.根据权利要求6所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续化反应的工艺还包括产物体系的后处理步骤，所述后处理步骤包括：将所述产物体系依次进行连续化淬灭水解和提纯处理；优选地，采用淬灭剂对所述产物体系进行所述淬灭水解，所述淬灭剂优选为醋酸钠的水溶液；优选地，采用结晶或萃取的方式进行所述提纯处理。8.根据权利要求5至7中任一项所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述连续化维尔斯麦尔反应的过程中，控制所述vr试剂向所述反应单元的进料速度为0.5～50g/min，控制所述底物向所述反应单元的进料速度为0.5～30g/min，控制所述反应单元中的物料保留时间为1～200min。9.根据权利要求5至7中任一项所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺，其特征在于，所述底物包括酮类化合物、吡咯类化合物或酰胺类化合物中的至少一种；优选地，所述酮类化合物包括环己酮和苯乙酮中的至少一种；优选地，所述吡咯类化合物包括吡咯、二吡咯甲烷或1h-吡咯-2-羧酸甲酯中的至少一种；优选地，所述酰胺类化合物包括苯甲酰胺、2,6-二氟苯甲酰胺、对氟苯甲酰胺、间甲基苯甲酰胺中的至少一种；更优选地，所述底物为环己酮，且所述vr试剂为三氯氧磷和dmf组成的复合试剂，以所述环己酮的摩尔量计，所述三氯氧磷用量为2.0～6.0当量，优选为3.0当量，所述dmf的用量为2～500当量，优选为8.0当量；或者，所述底物为苯乙酮，且所述vr试剂为三氯氧磷和dmf组成的复合试剂，以所述苯乙酮的摩尔量计，所述三氯氧磷用量为2.0～6.0当量，优选为2.2当量，所述dmf的用量为2～500当量，优选为3.3当量；或者，所述底物为吡咯，且所述vr试剂为三氯氧磷和dmf组成的复合试剂，以所述吡咯的摩尔量计，所述三氯氧磷用量为1.0～5.0当量，优选为1.1～1.3当量，所述dmf的用量为1.0～500当量，优选为1.8当量；或者所述底物为苯甲酰胺，且所述vr试剂为三氯氧磷和dmf组成的复合试剂，以所述苯甲酰胺的摩尔量计，所述三氯氧磷用量为1.0～5.0当量，优选为1.1～1.3当量，所述dmf的用量为1.0～500当量，优选为5当量。10.根据权利要求1至4任一项所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的装置或权利要求5至9任一项所述的维尔斯麦尔反应连续化反应的工艺在医药、农药或染料领域中的应用。
技术总结
本发明提供了一种维尔斯麦尔反应连续化反应的装置及工艺和应用。该维尔斯麦尔连续化反应的装置包括VR供料单元，用于提供VR试剂，VR供料单元包括卤化试剂供应装置和取代酰胺供料装置；底物供料单元用于提供底物；以及反应单元，VR供料单元与反应单元相连以向反应单元连续提供VR试剂，底物供料单元与反应单元相连，以向反应单元连续提供底物，反应单元用于使底物和VR试剂连续进料混合并进行连续化维尔斯麦尔反应得到产物体系，将将产物体系从反应单元中连续排出。本发明提供的连续化反应装置改善了传统一锅法反应风险高，产生大量副产物的技术问题，更有利于降低反应安全风险，简化产物的提纯工艺，进一步提高产物收率。进一步提高产物收率。进一步提高产物收率。
技术研发人员：洪浩 王攀 汤平平 肖毅 李晋军
受保护的技术使用者：凯莱英医药集团（天津）股份有限公司
技术研发日：2022.06.28
技术公布日：2022/9/30