连续生产沙坦联苯的连续反应系统及制备沙坦联苯的连续化方法与流程

本发明属于沙坦联苯的制备技术，具体而言，涉及一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统及制备沙坦联苯的连续化方法。

背景技术：

1、沙坦联苯是非肽类血管紧张素ⅱ受体抑制剂药物的起始原料，目前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素ⅱ拮抗体药品。血管紧张素ⅱ受体拮抗剂是作用于肾素—血管紧张素系统的一类药物，近年来广泛应用于一线抗高压临床用药，如：氯沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、伊普沙坦、厄贝沙坦等。沙坦类药物具有高效、安全、长效、可口服、耐受性好、靶器官保护等优势，并可有效避免非选择性acei类药物引起咳嗽的不良反应，已成为目前最为广泛使用的一线降压药，也是抗高压药物中增长率最高的品种，沙坦类药物虽已上市多年，但仍具有非常大的市场开拓空间，市场前景非常广阔。但由于传统批次工艺中存在设备复杂、可操作性差、生产投入高等问题，导致在实施过程中产品的纯度与收率不稳定，影响生产效率，无形中增加了生产成本。因此分析研究如何能够简化工艺操作，实现生产流程的全连续是当前针对医药化工行业亟待解决的难题。

2、具体地，现有沙坦联苯的生产工艺中可能还存在一些不足之处，比如：1、设备不能做成真正意义上的连续化、一体化的问题，这将造成整个过程的人工成本和时间成本的浪费；2、格氏试剂制备过程中的镁粉/镁屑夹带会影响下游反应效果，导致产品整体收率偏低；3、偶联反应过程中催化剂固体加料/固液混合进料形式稳定性差，影响连续反应效果；另外，以过渡金属作为催化剂的反应体系也存在一定的缺点，反应副产物较多，催化剂利用率低、回收困难等。4、后处理过程操作繁琐且多为批次操作，自动化程度低，生产效率偏低。

技术实现思路

1、本发明的主要目的在于提供一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统及制备沙坦联苯的连续化方法，以解决现有技术中沙坦联苯的制备方法存在设备复杂、可操作性差、生产投入高且反应效率低等问题。

2、为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种连续生产沙坦联苯的连续反应系统，该连续反应系统包括连续格氏试剂制备装置、连续偶联反应装置和连续后处理装置，连续格氏试剂制备装置具有第一原料进口、固体加料口和第一产物出口，其第一原料进口分别与对氯甲苯源、2-甲基四氢呋喃源、镁粉源的第一原料源相连，用于将第一原料连续进行格氏反应，得到格氏试剂；连续偶联反应装置具有第二原料进口和第二产物出口，其第二原料进口分别与邻氯苯腈源和第一产物出口相连，用于将包括邻氯苯腈与格氏试剂的原料连续进行偶联反应，得到偶联反应后体系；连续后处理装置具有产物进口和产物出口，其产物进口与连续偶联反应装置的第二产物出口相连，用于将偶联反应后体系进行连续后处理，得到沙坦联苯；其中，连续格氏试剂制备装置包括柱状反应器、振荡源、支撑杆、振荡挡板和镁加料仓，柱状反应器包括反应柱体和设置在反应柱体外部的夹套，夹套用于通入控温介质以对反应柱体进行控温，反应柱体的下部设置有对氯甲苯进口，上部设置有镁进口和格氏试剂溢流出口；振荡源与反应柱体的底端相连；支撑杆固定设置在反应柱体的内部；振荡挡板固定设置在支撑杆上，且振荡挡板与反应柱体的内壁之间的最小距离大于0.5 cm；镁加料仓与镁进口相连。

3、进一步地，上述连续偶联反应装置中装填有二氯化锰固载催化剂。

4、进一步地，在上述对氯甲苯源与连续格氏试剂制备装置的输送管路上、2-甲基四氢呋喃源与连续格氏试剂制备装置的输送管路上设置有第一混合结构，用于将对氯甲苯与2-甲基四氢呋喃进行混合。

5、进一步地，在上述邻氯苯腈源与连续偶联反应装置的输送管路上、格氏试剂与连续偶联反应装置的输送管路上设置有第二混合结构，用于将邻氯苯腈与格氏试剂进行混合。

6、进一步地，上述连续偶联反应装置与连续后处理装置之间的管路上依次设置有调酸装置、分相罐，调酸装置与稀盐酸储罐相连，调酸装置用于对偶联反应后体系进行连续淬灭，得到淬灭后体系；分相罐用于将淬灭后体系进行连续分相，得到有机相和水相。

7、进一步地，上述连续后处理装置包括依次连接的脱轻精馏塔和脱重精馏塔，脱轻精馏塔用于对有机相进行脱轻精馏处理，得到脱轻后塔底组分；对脱轻后塔底组分进行脱重精馏处理，得到沙坦联苯。

8、根据本发明的另一个方面，提供了一种采用前述连续反应系统制备沙坦联苯的连续化方法，该连续化方法包括：步骤s1，将包括对氯甲苯、2-甲基四氢呋喃与镁粉的第一原料连续进行格氏反应，得到格氏试剂；步骤s2，将包括邻氯苯腈与格氏试剂的第二原料连续进行偶联反应，得到偶联反应后体系；步骤s3，将偶联反应后体系进行连续后处理，得到沙坦联苯。

9、进一步地，上述步骤s1中，对氯甲苯的进料速度为5~50g/min，和/或2-甲基四氢呋喃的进料速度为25~122g/min，和/或镁粉的进料速度为0.8~8g/min；格氏反应的温度为80~85℃，格氏反应的时间为2~5h；格氏试剂中对甲苯基氯化镁格氏液的浓度为18.5~33.1%，镁粉的固含量为0.1~1%，对氯甲苯的含量为0.1~1%，4’,4-二甲基联苯的含量为0.5~5.5%。

10、进一步地，上述步骤s2中，第二原料还包括溶剂，溶剂为2-甲基四氢呋喃；优选将邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃混合后，以进料速度为8.5~47.5g/min进入偶联反应体系；和/或格氏试剂的进料速度为27.8~155.5g/min；偶联反应的温度为-10~-20℃，和/或偶联反应的时间为2~4h；和/或邻氯苯腈与2-甲基四氢呋喃的质量比为1：0.8~1：4.2；和/或第二原料还包括二氯化锰固载催化剂，二氯化锰固载催化剂包括多孔球形氧化铝载体和负载于多孔球形氧化铝载体的氯化锰粉末，其中，多孔球形氧化铝载体与氯化锰粉末的质量比为3~15：1。

11、进一步地，上述步骤s3中，连续后处理的过程包括：采用酸对偶联反应后体系进行淬灭后进行两相分离，得到有机相和水相；将有机相依次进行脱轻精馏处理和脱重精馏处理，得到沙坦联苯；淬灭过程中，控制偶联反应后体系的ph值为1~3。

12、应用本技术的技术方案，本发明提供了一种高效、低投入的连续生产沙坦联苯的连续反应系统，其中的连续格氏试剂制备装置利用振荡反应器作为格氏试剂的连续制备反应器，反应装置包括振荡源和柱状反应器，柱状反应器包括反应柱体和夹套。该装置能够实现对氯甲苯和金属镁的连续高效混合、反应，具有缩短反应时间，能得到高浓度的格氏试剂等优点。其中，格氏试剂制备阶段镁粉用量更少，且大幅降低了反应体系夹带的镁粉量，沙坦联苯的纯度得到明显改善，且既降低了物料成本，又可降低下游工序中的处理难度；同时，该装置避免了使用传统反应装置时由于反应过程剧烈放热造成的反应装置内压力迅速上升的问题，避免了连续生产沙坦联苯反应装置内压力过大导致的反应条件不稳定、影响反应进行的问题，大大增加了连续生产沙坦联苯装置的安全性，同时提高了格氏试剂的产品质量。同时，相比传统工艺中的批次或连续+批次操作，本技术提供的生产沙坦联苯连续反应系统可减少单元操作次数，使设备数量、占地面积、操作时间、劳动强度和能耗大大降低。此外，该生产沙坦联苯连续反应系统制造相对容易，内部可进行多种耐腐蚀材质的改进，制造成本相对较低，在很大程度上减少了设备方面的投资，具备研发及连续生产沙坦联苯上的实用性及多用性。