具有保湿算法的颗粒操纵系统的制作方法
【专利说明】具有保湿算法的颗粒操纵系统
[0001]相关申请的交叉引用
本美国专利申请涉及2013年12月12日提交且被通过引用并入的美国专利申请序列号 14/104，084 (代理人档案号 Owl-Backflow)。
[0002]关于联邦资助研宄的声明不适用
关于缩微胶片附件的声明不适用。
技术领域
[0003]本发明涉及一种用于操纵微制造流体通道中的小颗粒的系统和方法。
【背景技术】
[0004]微机电系统(MEMS)是非常小的，常常是使用表面或块体平版印刷处理技术(诸如用来制造半导体器件的那些)在基板上实现的可移动结构。MEMS器件可以是例如可移动致动器、传感器、阀、活塞或开关，具有几微米至数百微米的特性尺寸。可移动MEMS开关例如可用来将一个或多个输入端子连接到一个或多个输出端子，其全部是在基板上微制造的。用于可移动MEMS器件的致动装置可以是例如热、压电、静电或磁性的。还可以实现操纵经过或通过MEMS器件的液流中的颗粒的MEMS器件。
[0005]此类颗粒操纵器件可以是MEMS可移动阀，其可以用作用于将来自液流的各种颗粒、诸如来自血液的细胞分类的分类机构。颗粒可被传送至在被包含在微通道中的液流(其在压力下流动)内的分类器件。在到达MEMS分类器件时，分类器件将诸如血液干细胞之类的感兴趣颗粒指引到分开的容器，并将液流的其余部分指引到废物容器。
[0006]作为对称为流动血细胞计数器的现有荧光激活细胞分类系统(FACS)的改善已提出了基于MEMS的细胞分类器系统。流动血细胞计数器一般地是大的且昂贵的系统，其基于来自被附加于感兴趣细胞的标签的荧光信号而将细胞分类。细胞被稀释并悬浮在鞘液中，并且然后经由通过喷嘴的快速解压而分开成单个的微滴。在从喷嘴喷射之后，微滴基于来自标签的荧光信号而被静电地分开到不同的料箱中。由于解压而引起的细胞损坏或功能丧失、样本之间的困难且昂贵的消毒程序、无能力来沿着不同的参数对子群分类、以及拥有、操作和维护这些大型昂贵的各台设备所必需的相当大的训练是在这些系统具有的问题之中。由于至少这些原因，流动血细胞计数器的使用已局限于大型医院和实验室且该技术还不是较小实体可得到的(accessible)。
[0007]基于MEMS的细胞分类器相比于现有FACS流动血细胞计数器可至少在尺寸、成本和复杂性方面具有相当大的优点。针对此类基于MEMS的细胞分类器件的多个专利已被许可。例如，美国专利号美国专利6，838，056 (’ 056专利)针对一种基于MEMS的细胞分类器件，美国专利号7，264，972 (’ 972专利)针对一种用于基于MEMS的细胞分类器件的微机械致动器。美国专利号7，220，594 (’594专利)针对用MEMS细胞分类装置制造的光学结构，并且美国专利号7，229，838 (’ 838专利)针对一种用于操作基于MEMS的颗粒分类系统的致动机构。这些专利中的每一个特此通过引用被并入。
[0008]此类颗粒分类器件可以是更广泛种类的颗粒操纵系统的示例，其可对在液流中经过的颗粒执行某些操纵。该流可包括目标颗粒以及非目标材料。操纵可以是例如向目标颗粒施加电荷、施加力、施加场或者施加激光。目的可以是识别、改变或毁坏目标颗粒。替换地，目的可以是将目标颗粒与非目标材料区别开和/或将其与液流的其余部分分开。
【发明内容】
[0009]许多(如果不是全部的话)此类微制造操纵器件使用小的微流体通道来将样本流体从上游输入通道传送经过颗粒操纵器件至下游输出通道。当使用微流体器件且流体包括任何种类的颗粒时，然后后面是干燥的微流体通道内部的润湿可导致颗粒到微流体通道壁的非常强的粘附。这对生物材料、诸如血液或细胞悬浮液尤其正确。材料的粘附可对器件造成非期望且可能不可逆的改变。不期望改变包括后续流体阻力的增加、被引入器件中的任何后续样本的污染以及器件内的流型变化。如在这里公开的，可通过使用检测“干涸”条件并作为响应而调用“保湿”算法的传感器来避免此结果。保湿算法可包括确保器件保持润湿条件或以其它方式避免由于流动停止而引起的损坏的措施。
[0010]因此，颗粒操纵系统可包括颗粒操纵器件、样本流体流过的在颗粒操纵器件上游的至少一个微制造输入通道和在颗粒操纵器件下游的至少一个微制造输出通道、检测微制造通道中的至少一个内的干燥条件并在检测该条件时放出信号的传感器、以及用于在所述至少一个微制造输入通道与至少一个微制造输出通道之间建立受控前向流动且然后在从传感器接收到信号时使输出通道与输入通道之间的流动反向的流体控制装置。
[0011]在一个实施例中，使用保湿系统的颗粒操纵系统可包括微流体通道和微制造(MEMS)细胞分类器件，其中，小的微制造阀将一个或多个目标颗粒与样本流的其它组成部分分开。细胞分类器件可在信号指示存在目标颗粒时使从一个通道到另一通道中的颗粒流动改向。此信号可以是来自荧光标签的光子，该荧光标签被附加于目标颗粒且被细胞分类器件上游的询问区中的激光照明激励。因此，细胞分类器件可以是对被限制于微制造流体通道的流体样本进行操作但使用类似于FACS流动血细胞计数器之类的检测装置的颗粒或细胞分类器。此类系统可被装配干涸传感器和控制器，其在从干涸检测器接收到信号时调用保湿算法，指示微通道正在或将要即将干涸。
[0012]在另一实施例中，微制造颗粒操纵系统可以是使用具有一个输入样本流和至少两个输出通道的微制造阀、用于目标颗粒的分类通道和用于非目标颗粒的废物通道的分类器件。微制造阀可在基板的表面上形成，并且可在基本上平行于该表面的平面中移动。然而，微制造流体通道中的至少一个可从此平面向外取向，使得此通道内的流体不在与输入通道中的流体相同的平面中流动。此阀可将目标细胞(例如癌细胞、精细胞、干细胞)与液流的其它组成部分分类。微制造阀可以被磁或电磁致动，以响应于在通道中检测目标颗粒而使流动改向。该阀将流动指引到分类通道而不是废物通道中。保湿颗粒分类系统可特别地利用此平面外的阀，因为平面外的阀的架构尤其对流体通过微制造器件的反向(向后)流动具有低阻力。如前所述，使用此微制造阀的系统还可被装配干涸传感器和控制器，其在从干涸检测器接收到信号时调用保湿算法，指示微通道正在或将要即将干涸。
[0013]可使用感测机构的许多不同种类基于任何数目的效应来感测干涸条件。仅举几例，此类效应包括电容、电压、压力、机械力、声学、流体泵特性、光学特性，其在器件从润湿状态转成干燥状态时可改变。替换地，在诸如细胞分类器之类的数据记录系统中，数据本身可指示系统即将干涸的时间，并且系统然后可调用保湿算法。在另一替换中，可监视流体贮器的条件以预期流体供应的耗尽。保湿算法可包括直至所有通道都湿润为止的器件内的反向流动。另外，保湿算法可包括减少、改变或禁用询问激光器的输出；减少、改变或禁用电源输出；减少、禁用泵输出或使其反向；使可听警报发声；以及向计算机监视器发送警告消息。
[0014]在以下详细描述中描述了这些及其它特征和优点或根据以下详细描述，其是显而易见的。
【附图说明】
[0015]参考以下各图来描述各种示例性细节，其中:
图1a是在前向流中具有干涸检测器的保湿微制造颗粒操纵系统的简化图示；
图1b是在逆向流中具有干涸检测器的保湿微制造颗粒操纵系统的简化图示；
图2a是在前向流中具有干涸检测器的保湿微制造颗粒分类系统的简化图示；
图2b是在逆向流中具有干涸检测器的保湿微制造颗粒分类系统的简化图示；
图3a是在第一位置上具有平面外阀和干涸检测器的保湿微制造颗粒分类系统的简化图示；
图3b是在第二 (分类)位置上具有平面外阀和干涸检测器的保湿微制造颗粒分类系统的简化图示；
图4a是在输入通道中具有平面外阀和干涸检测器的保湿微制造颗粒分类系统的简化图示，其中流动在样本进入通道和废物通道与第一位置上的流体阀之间的反向方向上；
图4b是在输入通道中具有平面外阀和干涸检测器的恒湿微制造颗粒分类系统的简化图示，其中流动在样本进入通道和分类通道与第二位置上的流体阀之间的反向方向上；
图5a是在样本进入通道中具有平面外阀和干涸检测器的保湿微制造颗粒分类系统的简化图示；
图5b是在分类通道中具有平面外阀和干涸检测器的保湿微制造颗粒分类系统的简化图示；
图5c是在废物通道中具有平面外阀和干涸检测器的保湿微制造颗粒分类系统的简化图示；
图5d是具有平面外阀和干涸检测器的保湿微制造颗粒分类系统的简化图示，所述干涸检测器具有覆盖系统的较大面积的视场；
图6是包括保湿检测器和控制实现的微制造颗粒分类系统的简化图示；
图7a、7b和7c是可应用于驱动气动流体控制装置的示例性控制波形；以及图8是可与根据本发明的微制造颗粒操纵系统相组合地使用的保湿算法的示例性流程图。
【具体实施方式】
[0016]本文所述的系统是可利用微通道架构、诸如在上述专利中公开的那些的颗粒操纵系统。更一般地，该系统和方法描述了具有在传感器或检测器检测微通道内部的干燥或即将干燥条件时被调用的保湿算法的颗粒操纵系统。干燥或即将干燥条件的检测可基于微制造通道中的至少一个内的流体压力、光学性质、粘度、电容、声学和流体阻力。替换地，干涸传感器可以是数据记录系统的一部分，使得数据本身可指示系统即将干涸的时间，并且系统然后可调用保湿算法。在另一替换中，可监视流体贮器的条件以预期流体供应的耗尽。该保湿算法可包括意图避免或缓解干燥或即将干燥条件的一个或