标本处理系统和用于减轻蒸发的方法
【专利说明】标本处理系统和用于减轻蒸发的方法
[0001]相关申请的交叉引用
本申请通过引用整体地结合2012年12月26日提交的标题为“0PP0SABLES ANDAUTOMATED SPECIMEN PROCESSING SYSTEMS WITH 0PP0SABLES”美国专利申请号 61/746，078(代理人案号 79687-8011.US02)、2012 年 12 月 26 日提交的标题为 “AUTOMATED SPECIMENPROCESSING SYSTEMS AND METHODS OF USING THE SAME”美国专利申请号 61/746，085 (代理人案号 79687-8020.US00)、2012 年 12 月 26 日提交的标题为 “SPECMEN PROCESSINGSYSTEMS AND METHOD FOR UNIFORMLY HEATING SLIDES” 美国专利申请号 61/746，089 (代理人案号79687-8025.US00)以及2012年12月26日提交的标题为“SPECMEN PROCESSINGSYSTEMS AND METHODS FOR ALIGNING SLIDES” 美国专利申请号 61/746，091 (代理人案号79687-8026.US00)。
技术领域
[0002]本公开涉及用于制备分析用标本的系统。具体而言，本公开涉及标本处理系统和处理标本的方法。
【背景技术】
[0003]已开发出各种各样的用于制备和分析生物标本的技术。示例性技术包括:显微镜检查、微阵列分析(例如，蛋白质和核酸微阵列分析)和质谱法。通过将一种或多种液体施加于标本来制备分析用标本。如果用多种液体处理标本，则各种液体的施加和随后的移除对于产生适合分析的样品都是重要的。
[0004]通常用一种或多种染料或者试剂对承载生物标本(例如，组织切片或者细胞)的显微镜载片进行处理，以增加透明或者看不见的细胞或者细胞成分的颜色和对比度。能够通过手动地将染料或其它试剂施加至承载标本的载片来制备分析用标本。由于实验技术人员之间的单独技术，因此所述劳动密集型过程常常导致不一致的处理。
[0005]“浸蘸”自动化机械通过与手动浸入技术相似的技术将标本浸入液体中。这些自动化机械能够通过将携带显微镜载片的架浸入开放浴槽而分批地对标本进行处理。遗憾的是，在容器之间的液体残留导致处理液体污染和降解。更糟的是，细胞从携带标本的载片脱落可能使在液槽中的其它载片污染。这些类型的处理还利用了体积过大的液体，从而当必须改变试剂以减小标本交叉污染的可能性时，导致相对高的处理成本。开放式容器还容易造成蒸发损失和试剂氧化降解，蒸发损失和试剂氧化降解可以显著地改变试剂的浓度和有效性，从而导致不一致的处理。在不产生可能需要特殊的搬运和处置的相当大体积的废料的情况下，可能难以对样品进行处理。
[0006]免疫组织化学和原位杂交染色过程常常用于制备组织标本。在显微镜载片上的切片固定组织的免疫组织化学和原位杂交染色的比率受分子(例如，缀合生物分子)能够从与组织切片直接接触的水溶液扩散到固定组织中的速率的限制。组织常常在切除之后通过将其置于10%的福尔马林溶液中而立即“固定”，10%的福尔马林溶液经由亚甲桥保护组织免于与大多数蛋白质交联而自动催化破坏。所述交联组织可以呈现许多附加的扩散屏障，包括包覆个体细胞和细胞器的双层类脂膜。缀合生物分子(抗体或者DNA探测剂分子)能够是相对大的，从几千道尔顿到几百千道尔顿，这约束它们缓慢地扩散到实体组织中，充分扩散所需的典型事件为几分钟到几小时。典型的培养条件为37摄氏度下培养30分钟。染色率常常受浓度梯度驱动，因此能够通过增加在试剂中的缀合物的浓度来增加染色率，以补偿缓慢扩散。遗憾的是，缀合物往往非常昂贵，因此，增加其浓度非常浪费并且在经济上往往不可行。此外，当使用高浓度时，被驱动进入组织的过量缀合物滞留组织中，难以冲洗掉，并且导致高水平的非特异性背景染色。为了减少由于非特异性背景染色所造成的噪声并且增加特异性染色的信号，常常使用低缀合物浓度和长培养时间来使缀合物仅结合到特定部位。
[0007]组织学染色仪器在通常为300 μ?缓冲液的水池中经常使用相对大体积的试剂(100 μυ。一些常规的仪器通过将切向空气射流交错到覆盖的油层上来混合试剂，当被交错的空气射流接触时，所述油层旋转并且逆时针旋转，从而将运动传至在下面的含水水池。所述混合是缓慢的并且不特别剧烈，并且能够产生大量的蒸发损失，尤其是在温升时，而温升往往是必要的。大体积的清洗液被用于使覆盖有油的大试剂池物理移位。此冲洗程序产生大体积的废液，其可能是危险的废料。
【发明内容】
[0008]本技术的至少一些实施例涉及能够对携带在载片上的标本进行处理的生物标本处理系统。所述标本处理系统能够顺序地将载片和可对置物(opposable)递送至标本处理站。标本处理站能够使用可对置物来操纵和导引一系列液体至标本。在标本处理站控制组织学染色、免疫组织化学染色、原位杂交染色或其它标本处理方案的处理温度时，能够结合毛细管作用在载片表面上操纵液体或使其穿过载片表面。在一些实施例中，可对置物是能够操纵载片上的一种或多种物质的表面或可对置元件(opposable element)。操纵表流体形式的物质能够包括:使流体扩散；使流体的薄膜移位，或者改变流体的剂量、流体带或者薄膜。
[0009]本技术的至少一些实施例涉及一种通过移动与液体接触的可对置物而使生物标本与液体接触的系统。将可对置物的非平面的(例如，弯曲的)湿润表面与承载标本的载片分隔的距离足以在湿润表面与载片之间形成液体弯月层。弯月层接触生物标本的至少一部分并且使用毛细管作用和其它操纵作用移动通过载片。
[0010]在一些实施例中，弯月层能够为相对薄的流体膜、流体带等。可对置物相对于载片可移至不同的位置，并且能够适应形成弯月层的不同体积的液体。毛细管作用能够包括但不限于:由于粘附力、粘合力和/或表面张力液体自发地穿过在弯曲的湿润可对置物表面与载片之间的间隙的现象所导致的弯月层的移动。可对置物能够操纵(例如，搅动、移位等)液体以使用相对小体积的液体来处理标本，以有助于管理废料并且提供一致的处理。能够管理蒸发损失(如果有的话)以维持所期望的液体体积、试剂浓度等。能够使用相对小体积的液体来处理标本，以便减少液体废料。
[0011 ] 在一些实施例中，系统包括一个或多个自动化载片保持器，所述自动化载片保持器能够经由传导对个别载片进行加热以产生穿过载片的温度曲线，这补偿了热损失。热损失能够由在载片与靠近载片设置的可对置物之间的间隙中的液体的蒸发所导致。在一个实施例中，载片保持器具有载片支承表面并且沿接触载片的载片支承表面产生非均匀的温度曲线，从而当载片位于载片支承表面上时，载片的承载标本的表面具有大致均匀的温度曲线。在一些实施例中，在沿载片的安装表面产生大致均匀的温度曲线时，穿过载片支承表面产生非均匀温度曲线。本技术的至少一些实施例的另一特征在于:载片保持器能够配置成产生低温加热区和围绕所述低温加热区的高温加热区。高温区能够补偿较高的蒸发热损失以将标本保持在基本均匀的温度。
[0012]至少一些实施例包括标本处理系统，所述标本处理系统包括用于从载片载体移除载片的载片推顶器组件。所述载片推顶器组件包括载体搬运器、载片分段输送装置和致动器组件。载体搬运器配置成接收并且保持载片载体，所述载片载体保持多个载片。载片分段输送装置包括备用平台和载片对准装置，所述载片对准装置配置成在备用平台处使载片从未对准位置移至对准位置。致动器组件包括:定位成相对于载片载体移动以将个别载片从载片载体传至备用平台的载片推顶器。载片由此能够在不使用，例如，将载片从一个位置拉到另一位置的机械夹持器或者吸盘装置的情况下被传至备用平台。
[0013]在一些实施例中，载体搬运器配置成使载片载体相对于载片推顶器移动，以便顺序地分段输送载片中的一个，用于递送至备用平台。在一些实施例中，载体搬运器包括载体接收器和接收器旋转器。所述接收器旋转器能够使载片载体从竖直载片定向旋转至水平载片定向。在一个实施例中，载体搬运器包括:可在用于装载载片载体的装载位置与载片卸载位置之间移动的载体接收器。所述载体搬运器能够包括接收器旋转器和运输装置。接收器旋转器被耦接至载体接收器，并且可操作来使通过载体接收器保持的载片载体从竖直载片定向移至水平载片定向。运输装置被配置成使沿水平载片定向的载片载体在载片推顶器与备用平台之间竖直移动。
[0014]在一些实施例中，载片分段输送装置包括定位成防止载片推顶器移动越过备用平台的载片保持区域的端部的推顶器止动件。载片推顶器能够从第一位置移至第二位置。在一些实施例中，载片推顶器移动穿过载片载体以将载片推出载片载体。
[0015]备用平台能够包括载片保持区域和超程抑制器。载片保持区域定位在超程抑制器与载片推顶器之间。载片推顶器被定位成每次一个地使载片从载片载体朝向超程抑制器移动。在一些实施例中，超程抑制器包括真空口，所述真空口定位成在载片通过载片推顶器移动通过备用平台的至少一部分时在载片与备用平台之间抽真空。
[0016]在一些实施例中，载片对准装置包括在用于接收载片的打开位置与用于对准载片的关闭位置之间可移动的一对夹持件。在一个实施例中，当夹持件从打开位置移至关闭位置时，夹持件使载片相对于备用平台的凸起的载片保持区域居中。
[0017]致动器组件包括往复驱动机构，所述往复驱动机构耦接至载片推顶器并且配置成移动载片推顶器，以便将载片从载片载体中推出并且推到备用平台上。在一些实施例中，载片推顶器可移动穿过在致动器组件与载片分段输送装置之间的载片载体接收间隙。
[0018]在一些实施例中，标本处理系统还能包括一个或多个标本处理站和一个或多个传递头。传递头能够被配置成将载片从备用平台运输至标本处理站中的一个。在一些实施例中，至少一个传递头能够具有可由载片分段输送装置的对准特征和/或标本处理站的对准特征中的至少一个接收的头部对准特征。在一些实施例中，头部对准特征包括第一对准销和第二对准销。载片分段输送装置的对准特征能够包括第一开口和第二开口。第一开口和第二开口定位成分别定位成接收第一对准销和第二对准销。在一些实施例中，标本处理站的对准特征能够包括第一开口和第二开口，并且第一开口和第二开口分别被定位成接收头部对准特征的第一对准销和第二对准销。
[0019]在一些实施例中，标本处理系统还能包括通信地耦接至载片推顶器分组的控制器。控制器能够编程为命令致动器组件使位于第二载片下方的第一载片从载片载体移至备用平台，并且编程为在使第一载片移至备用平台之后使第二载片移至备用平台。
[0020]在一些实施例中，运输承载标本的显微镜载片的方法包括:将包含多个承载标本的显微镜载片的载体递送至推顶器组件。载体朝向推顶器组件的载片分段输送装置移动。将承载标本的显微镜载片顺序地从载体移至载片分段输送装置。载片分段输送装置从接收载片配置移至对准载片配置，以在载片分段输送装置处使个别承载标本的显微镜载片移至对准位置。将个别承载标本的显微镜载片从推顶器组件的载片分段输送装置运输至一个或多个标本处理站。
[0021]在一些实施例中，载体能够旋转以使多个承载标本的显微镜载片从第一定向移至第二定向。在一些实施例中，第一定向为大致竖直方向而第二方向为基本水平方向。
[0022]在一些实施例中，能够通过将承载标本的显微镜载片沿载片分段输送装置推到载片分段输送装置上并且沿所述载片分段输送装置推，将承载标本的显微镜载片顺序地从载体移至载片分段输送装置。附加地或者可替代地，最下部的承载标本的显微镜载片由载体保持至载片分段输送装置。所述过程能够重复直到大多数或者所有载片均已从载片载体移除。
[0023]在特定实施例中，个别承载标本的显微镜载片能够从载片分段输送装置携带至配置成单独地处理承载标本的显微镜载片的标本处理站。附加地或者可替代地，能够通过使第一承载标本的显微镜载片从载体移至载片分段输送装置，来将承载标本的显微镜载片顺序地从载体移至载片分段输送装置。在将第一承载标本的显微镜载片运离载片分段输送装置之后，将第二承载标本的显微镜载片从载体运输至载片分段输送装置。
[0024]在一些实施例中，通过使一对夹持件从打开位置移至关闭位置，能够使载片分段输送装置从接收载片配置移至对准载片配置，以接触位于夹持件之间的承载标本的显微镜载片并且使之从未对准位置移至对准位置。在特定实施例中，夹持件能够使载片相对于载片停靠其上的载片分段输送装置的凸起部分居中。
[0025]在一些实施例中，通过(a)在所述载片顶出位置处推动所述承载标本的显微镜载片，使得所述承载标本的显微镜载片移动到所述载片分段输送装置上，以及(b)重复过程(a)直到载体为空，来顺序地从载体移除承载标本的显微镜载片。在一个实施例中，细长的推顶器移动穿过载体(例如，篮)以将载片推到载片分段输送装置上。
[0026]能够在个别承载标本的显微镜载片与载片分段输送装置之间抽真空。例如，能够抽足够的真空以抑制或者限制载片沿载片分段输送装置移动。能够减少或者消除真空以从载片分段输送装置移除载片。
[0027]在一些实施例中，载体为载片架，所述载片架包括以隔开的布置保持承载标本的显微镜载片的搁架。通过索引在与载片分段输送装置的平台相邻的载片移除位置处的搁架，承载标本的显微镜载片能够被顺序地从载体移至载片分段输送装置。在一些实施例中，在载片移除位置处的载片略高于载片分段输送装置。
[0028]能够通过(a)使在初始位置与顶出位置之间的载片推顶器往复运动以使所述承载标本的显微镜载片中的至少一个从所述载体移至所述载片分段输送装置，以及(b)重复过程(a)，以从所述载体移除所述承载标本的显微镜载片中的至少大部分，来顺序地从载体移除承载标本的显微镜载片。在一些实施例中，使用载片推顶器从载体移除所有承载标本的显微镜载片。
[0029]在一些实施例中，用于处理由载片携带的标本的载片处理设备包括染色模块。所述染色模块包括载片保持器台板、可对置元件以及可对置物致动器。载片保持器台板具有第一侧壁、第二侧壁以及在第一侧壁与第二侧壁之间的载片接收区域。载片位于载片接收区域上。载片包括第一边缘和相反的第二边缘。可对置元件接近载片设置并且包括第一边缘部和相反的第二边缘部。可对置物致动器保持可对置元件以在可对置元件与载片之间形成毛细间隙。可对置元件的第一边缘部比载片的第一边缘更靠近第一侧壁。可对置元件的第二边缘部比载片的第二边缘更靠近第二侧壁。
[0030]在一些实施例中，载片处理设备包括分配器，所述分配器定位成在将液体保持在可对置元件与载片之间的间隙中的同时在其间递送补充液体。此外，载片处理设备能够包括控制器，所述控制器通信地耦接至分配器并且编程为命令分配器，使得分配器递送补充液体以将在可对置元件与载片之间的液体体积保持在平衡体积范围内。在一些实施例中，控制器编程为按照预定速率递送补充液体。在一个实施例中，对于散装液体，在大约37°C的温度下，预定速率等于或小于大约每分钟110 μ?。在一个实施例中，对于非散装液体，在大约37°C的温度下，预定速率等于或小于大约每分钟7 μ?ο所述速率能够基于正在处理的标本染色方案而选择。
[0031]在一些实施例中，载片处理设备还包括多个附加染色模块和配置成独立控制各个染色模块的控制器。染色模块能够使用一次性或者可重复使用的可对置元件来使试剂扩散并且移动穿过标本。
[0032]可对置元件的第一边缘部能够朝向第一侧壁延伸通过载片的第一边缘。可对置元件的第二边缘部能够朝向第二侧壁延伸通过载片的第二边缘。可对置元件能够包括安装端，所述安装端具有至少一个槽，所述槽的尺寸设计为被至少一部分可对置物致动器接收并且保持。在一些实施例中，可对置元件具有吸引端和从所述吸引端延伸的弓形主体。弓形主体配置成沿载片滚动以使液体移动穿过载片的表面。吸引端具有等于或小于0.08英寸的曲率半径。还能使用其它尺寸。
[0033]染色模块能够包括:定位成传导地对第一侧壁、第二侧壁或者两者加热的至少一个加热元件。可对置物致动器可移动，以沿载片滚动可对置元件的弯曲部分，以使液体带移动穿过携带标本的载片的至少一部分。第一和第二侧壁能够用于在操纵液体带穿过标本时对载片、标本和/或液体进行加热。
[0034]在一些实施例中，载片处理设备能够包括载片接收区域的接触表面，所述载片接收区域的接触表面对载片进行支承，使得载片的边缘部从可对置物的边缘向外延伸。
[0035]在一些实施例中，用于处理由载片携带的标本的系统包括标本处理站和控制器。标本处理站包括可对置物致动器和载片保持器台板。载片保持器台板包括载片支承区域和液体补给装置。载片保持器台板配置成在由可对置物致动器保持的可对置元件接触并且移动液体穿过载片表面时对在载片支承区域处的载片上的液体进行加热。补给装置配置成在可对置元件与载片之间递送补充液体。控制器编程为控制标本处理站，使得补给装置按照补给速率递送补充液体以补偿液体的蒸发损失。
[0036]在一些实施例中，控制器包括一个或多个存储器和可编程处理器。存储器存储程序指令的第一序列和程序指令的第二序列。可编程处理器配置成执行程序指令的第一序列，以便用第一液体处理在载片上的标本，并且配置成执行程序指令的第二序列以便用不同于第一液体的第二液体处理标本。在一些实施例中，可编程处理器配置成执行程序指令的第一序列，以便使用载片保持器台板将载片加热至第一温度，并且控制器配置成执行程序指令的第二序列，以便使用载片保持器台板将载片加热至第二温度，第二温度不同于第一温度。
[0037]在一些实施例中，控制器配置成执行程序指令的第一序列以命令补给装置按照第一速率将第一液体递送至载片。控制器进一步配置成执行程序指令的第二序列以命令补给装置按照不同于第一速率的第二速率将第二液体递送至载片。在特定实施例中，第一速率对应于第一液体的蒸发速率，并且第二速率对应于第二液体的蒸发速率。控制器能够有助于减轻蒸发损失。
[0038]在一些实施例中，控制器包括存储器，所述存储器存储可由控制器执行的补给程序，以便将在载片上的液体体积保持在平衡体积范围内。在特定实施例中，平衡体积范围为大约70 μ?至大约260 μ?。在特定实施例中，控制器编程为命令标本处理站将液体体积保持在对应于过湿状态的最大平衡体积与对应于湿润不足状态的最小平衡体积之间。在一些实施例中，控制器编程为命令标本处理站通过相对于载片移动通过可对置物致动器保持的可对置元件，以使一定体积的液体移动通过保持在载片上的标本，并且还能编程为从补给装置递送补充液体以大致补偿由于蒸发引起的液体体积的减少。
[0039]在一些实施例中，控制器配置成从存储器接收参考蒸发速率信息(例如，液体的蒸发速率信息)并且基于所述参考蒸发速率信息控制标本处理站。附加地或可替代地，控制器能够编程为命令标本处理站，使得补给装置按照基于液体的蒸发速率所选择的速率提供补充液体。
[0040]在一些实施例中，用于处理标本的