用于粉末的重量和湿度的nmr测量系统的制作方法

专利名称：用于粉末的重量和湿度的nmr测量系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用NMR技术来非接触地检查样品的称重。
背景技术：
具有磁矩的原子的原子核在强磁场中具有原子振荡的精确固定频率(拉莫频率)。每个原子核的振荡频率将取决于它的质量、偶极矩、原子的化学键、原子的环境(可能受到与附近其它原子的电磁耦合的影响)、以及原子所处的磁场强度。因此，振荡的频率是特征性的，不仅对于不同的原子种类，而且对于它们的分子环境。通过共振地激发这些振荡，就可精确地确定原子的种类和它们的环境。这种现象称为“核磁共振”，或者NMR。
如果RF能量脉冲提供在特殊种类和环境的原子(例如，在水环境中的氢原子)的共振频率上，这种类型和环境的原子将被共振激发，并且之后会有一个回到低激发状态的跃迁。这种跃迁同时伴随着在激发频率或已知较低频率的射频信号的释放。该信号已知为“自由诱导衰减”(FID)。该FID曲线的振幅和形状涉及在处理中包括的原子数量，以及特定的条件和与环境相关的原子的属性。
在测量、检测、以及成像中使用NMR技术在很多新兴科学领域已经成为需要。NMR的非入侵、非破坏的特性促进了工业测量、分析以及控制任务的应用。
在元素周期表中的几乎所有的元素都有具有非零原子自旋的同位素。该自旋导致原子的磁活性。在磁活性原子核中，NMR仅能实用于那些自然丰度足够高以致可以被检测得到的同位素。通常的磁活性原子核有1H，13C，19F，23Na，以及31P，最常见的是1H，同时它具有最大的磁矩，使得它在NMR光谱表现中最有优势。
在静态磁场B0的样品的应用中，样品原子自旋对准磁场，并且与磁场的方向平行。磁矩可将其排列为与静态磁场平行(NSNS)或者反平行(NNSS)。与静态磁场平行的排列是较低能态，与磁场反向排列是较高能态。在室温下，在较低能级的具有自旋的原子核数量，N+，稍稍超过在较高能级的数量N-。由玻尔兹曼统计得出
N+/N-＝exp(-E/kT)， (1)其中E是在自旋状态之间的能量差异；k是玻尔兹曼常数，1.3805×10-23J/K；T是开氏温度。当温度下降时，N-/N+的比例也下降。当温度上升时，该比例趋近1。
由于在高能态具有自旋的原子核有微弱的不平衡，在静态磁场中的样品表现为与静态磁场磁化平行。磁化是由于在静态磁场周围的原子的运动(驰豫)。该运动的频率取决于静态磁场的强度，定义为ν＝γB， (2)其中B是磁场强度，伽马是至少一个原子的旋磁比，在样品物质中典型地是氢。旋磁比涉及在分析中的原子核的磁矩。质子的旋磁比为42.57MHz/T。该测量出的频率已知为拉莫频率，ν，可认为是在静态磁场中的原子核的运动速率或者对应于在较高和较低能态之间可能发生跃迁的能量的频率，。
基本的NMR信号是通过诱导不同排列之间的跃迁而得出的。可以通过将样品放置在通常由RF线圈产生的RF(射频)信号的磁性部件中来诱导这样的跃迁。当磁性部件与磁场垂直时，在特定RF频率(与运动频率相同，拉莫频率)上产生共振，相应于在不同排列的跃迁期间释放或吸收的能量。当使用诸如在0.1-2T(1T＝10,000高斯)范围中的强磁场时，通常共振发生在兆赫兹范围内，相应于FM无线电。因此辐射已知为射频(RF)辐射。
NMR光谱的信号是由于由自旋吸收和释放的能量的差异而造成的，自旋吸收能量会产生从较低能态到较高能态的跃迁，自旋释放能量同时会产生从较高能态到较低能态的跃迁。因此该信号与在能态之间的数量差异成比例。由于它能够检测到这些非常小的数量差异，NMR光谱法具有高度的灵敏度。它是自旋和频谱仪之间的特定频率上的谐振或能量交换，以及赋予了NMR灵敏度。
脉冲NMR光谱法是包括了磁猝发或者脉冲的技术。它设计为在基本静态磁场中该样品的质子首先被定相之后，激发被测样品的特定原子种类的原子核；换言之，通过脉冲来改变运动。通常，静态磁场B0的方向被认为是沿着在三维空间中的Z轴。平衡时，净磁化矢量是顺着应用的磁场B0的方向并且被称为平衡磁化强度M0。在该组态中，磁化强度的Z分量MZ等于M0。MZ是表示纵向磁化强度，在该情形中没有横向磁化强度(MX，MY)。
通过将原子自旋系统接触等于在自旋状态之间的能量差异的频率能量，有可能改变净磁化强度。如果有足够的能量输入到该系统中，就有可能使自旋系统饱和并且使MZ＝0。描述MZ怎样回复到其平衡值的时间常量被称为自旋格驰豫时间(T1)。在位移之后作为时间t函数来指定该行为的等式为Mz=M0(1-e-t/T1)---(3)]]>因此T1定义为通过因素e来改变磁化强度的Z分量所需的时间。因此，当t＝T1时，MZ＝0.63M0。为了合适地执行重复测量，有必要重复测量是为了减少背景噪声并增强信号质量，应该允许M0回复到MZ。换言之，应该允许饱和值为0的纵向磁化强度MZ完全回复至+Z方向，并且获得其平衡值M0。虽然在理论上这永远成立，(即饱和之后，当t＝∞时，M0＝MZ)，但是当t＝5T时发生的M0＝0.99MZ已被认为是足够了。这样在速度上就有时间限制，其中样品可能被测量多次，或者通过询问区域(interrogation zone)的整个样品通过量。
如果自旋系统过饱和，迫使净磁化强度到-Z方向，它将会以由T1所支配的速率回复到沿着+Z轴的其平衡位置。在位移之后作为时间t的函数来支配该行为的等式为Mz=M0(1-2e-t/T1)---(4)]]>自旋格驰豫时间(T1)是通过因素e来减少纵向磁化强度(MZ)和其平衡值之间的差异的时间。这里，同样，耗费时间t＝5T1是有必要的，从而使M0回复到0.99MZ的值。在样品通过量上也有一个类似的时间限制。
如果通过90°的脉冲净磁化强度被转至XY平面，它将以等于质子频率的频率绕Z轴旋转，具有与自旋两个能级之间的跃迁相对应的能量。这个频率叫做拉莫频率。除了旋转之外，现在在XY平面上的净磁化强度开始有相位差，因为形成该磁化强度的每个自旋束都经历一个有微小不同的磁场，因此以它自己的拉莫频率旋转。消耗时间越长，在脉冲之后，相位差异越大。如果检测器线圈仅对X方向上的场测量很敏感，则相位差异结果为衰减信号，最终趋近0。描述横向磁化强度MXY的衰减的时间常数被称为自旋—自旋驰豫时间T2。
MXY=MXY0e-t/T2---(5)]]>T2小于或等于T1。在XY平面上的净磁化强度趋向0并且纵向磁化强度增加直到M0回复到+Z方向。任何横向磁化强度都是以相同的方式行动。
自旋—自旋驰豫时间T2是通过因素e来减少横向磁化强度的时间。自旋—格驰豫和自旋—自旋驰豫的不同在于前者作用以将MZ回复到M0，而后者是作用以将MXY回复到0。为了清楚起见，将分别讨论T1和T2。即，在沿着Z轴逐渐形成回复之前磁化强度矢量被认为是完全填充在XY平面。事实上，两个过程是同时发生的，仅仅是限制T2小于或等于T1。
两个因素造成了横向磁化强度的衰减(1)分子相互作用(会导致纯T2分子效应)，以及(2)B0(应用的静态磁场)的变化，会造成不均一T2效应。这两个因素的结合的实际结果为横向磁化强度的衰减。结合的时间常数被称为“T2星号”，并给出符号表示“T2*”。在磁场中来自分子过程的T2和来自非均一性的T2的关系为1/T2*＝1/T2+1/T2inh(6)非均一性来源于场中的自然波动，或者是产生场的磁体的缺陷，或者是诸如铁或其它铁磁金属的磁污染。
在实际操作中，使用NMR实地测量样品，样品首先被放置在静态磁场B0中，这是测量设备的询问区域。然后加上磁脉冲，将磁化强度矢量旋转到预期限度，通常是90°或180°。90°的脉冲，例如，将磁化强度矢量从Z方向旋转到XY平面，结果是形成如上所述的横向磁化强度MXY。在脉冲应用之后，将发生与受激核相关联的磁化强度的自由诱导衰变(FID)。
传统的傅立叶变换分析将时间定义域频谱(磁化强度矢量的振幅对时间)转换成频率定义域频谱(频率对相关振幅)，这样就将单个的频率从多相频谱中分离出。这样的分离有利于研究目标核。脉冲的持续时间、脉冲之间的时间、脉冲相位角以及样品的成分都是参数，这些将影响该技术的灵敏度。
国际专利申请WO 9967606，通过引用包括在此，如同全部写出一样，描述了用于在生产线上的样品的核对称重系统，包括用来在询问区域创建静态磁场以在位于询问区域内的样品中产生一个净磁化强度的磁体，根据NMR的原理、用来在询问区域中应用交变磁场以导致样品激发的RF线圈。
使用用于在生产线上核对称重样品的NMR技术会遇到各种困难，包括，但不限于，诸如在样品容器中或系统的其它地方的金属屑的干扰种类存在，温度对磁体或电子的影响，样品或系统的湿度，以及容器的机械不稳定性。
有必要提供一种系统和方法，用于标识和/或弥补NMR样品核对称重系统的不精确测量的上述潜在来源。

发明内容
本方法涉及通过核磁共振(NMR)技术来核对包含在容器中的经过生产装配线、即生产线的物质的称重。
目前，还不存在一种以非接触和非破坏性的方式(100％按照标准议定)来连续地测量粉末重量的方法。通过应用具备100％标准议定的NMR技术可提供连续地测量粉末、并且还可选择地测量粉末的湿气成分和湿度的方法。
一些改进被提供以用于确定在生产线上的样品的质量的磁共振方法中，其中样品包括粉末状固体物质，改进包括在询问区域的第一方向上应用第一磁场以在位于询问区域内的样品中产生净磁化强度；在询问区域的第二方向上应用交替磁场以暂时改变位于询问区域内的样品中的净磁化强度；监测当样品的净磁化强度回复到原始状态时由样品所释放的能量并且产生一个具有与释放的能量成比例的特征的输出信号；将输出信号特征与从已知质量的至少一个类似样品中获得的类似数据相比较；以及，确定样品的质量；特征为应用具有在约0.1T到约1.3T范围内磁场强度的第一磁场；将交替磁场应用到样品；监测样品的自由诱导衰减能量并且产生对应其的自由诱导衰减信号输出。
一些改进被提供以用于确定在生产线上的样品的质量的磁共振方法中，其中样品包括粉末状固体物质，改进包括在询问区域的第一方向上应用第一磁场以在位于询问区域内的样品中产生净磁化强度；在询问区域的第二方向上应用具有探测器的交替磁场以暂时改变位于询问区域内的样品中的净磁化强度；监测当样品的净磁化强度回复到原始状态时由样品所释放的能量并且产生一个具有与释放的能量成比例的特征的输出信号；将输出信号特征与从已知质量的至少一个类似样品中获得的类似数据相比较；以及，确定样品的质量；特征为将样品放置为距离探测器表面约0.1到10mm；将交替磁场应用到样品；并监测样品的自由诱导衰减能量并且产生对应其的自由诱导衰减信号输出。


图1是具有用于核对每个经过称重台的容器都具有预定数量的产品的NMR核对称重台的生产线的示意图。
图1a图解地示出了根据另一实施例的核对称重台的外形，其中磁场梯度应用在询问区域中。
图1b图解地示出了另一核对称重台。
图1c示出了又一核对称重台。
图1d示出了另一核对称重台。
图1e是具有NMR核对称重台的生产线的示意图。
图1f是形成其部分的并且控制如图1所示的核对称重台的激发和处理电子装置的框图。
图2是示出与粉末样品中各种程度湿度相关的不同信号强度的图表。
图3是示出磁化排列自旋所需时间(T1)的图表。
图4是用于确定图3的时间常数的统计表。
图5是用于自由诱导衰减(FID)的NMR信号值的图表。
图6是示出已知质量和NMR信号值之间的拟合的标度曲线。
图7是用于自由诱导衰减(FID)的NMR信号值的图表。
图8是示出已知质量和NMR信号值之间的拟合的标度曲线。
图9是示出将相关磁化强度和T1部分的时间相比较的极化曲线的图表。
具体实施例方式
本发明涉及通过核磁共振(NMR)技术来核对称重包含在经过生产线的容器中的物质。如一示例，核对称重在制药工业中用于在填充期间对封闭玻璃瓶中的药量的监测和控制。药的重量可小至几分之一克，并要求称量的精确度控制在百分之几内或者更高，在一个质量数十克的小瓶中以每秒数次的速率称量。通常为了取得所需要的精度，在填充之前和之后都有必要将小瓶从生产线上移出并且在精确天平中称量，从而考虑到容器的重量。因为这是时间密集型的，所以只有一小部分产品能够被测量。如果检测到与预计值有偏离，在问题被标识之前已经浪费了一大批产品。同样小瓶在填充之前和之后都需称重，因此称量必须在填充和封口之间的无菌的环境中执行。
用于检测样品质量的NMR装置主要可包括在第一方向上产生通过样品的静态磁场的装置；在第二不同方向上应用通过样品的交替激发磁场的装置；响应激发磁场感应由样品释放的能量并输出一相关信号的装置；将通过所述传感装置的信号输出与存储的标度数据相比较以得出样品质量的指示的装置；这样的装置可在线用于生产装配线。它可提供对容器内容物质量的非接触测量，与容器质量无关。，如果容器是由不响应NMR的材料制成的话，并且它可用作确定包含在20克或更大质量的玻璃瓶中的诸如样品称重在0.1克到10克之间的小量样品的质量，提供样品的质量而非重量的指示。
通过将容器填充预定量的样品，该装置可用于测量容器的内容物；将每个填充的容器传送至称重台；称重在每个容器内的样品；将样品密封在容器内；拒绝没有包含预定公差内的预定样品量的任何容器。样品的称重包括在第一方向上产生通过询问区域的静态磁场以在位于询问区域中的样品内产生一个净磁化强度；在第二不同方向上应用通过询问区域的交替磁场，以暂时改变位于询问区域中的样品内的净磁化强度。感应当样品的净磁化分量回复到原始状态时由样品释放的能量并输出与其相关的信号；将由感应步骤输出的信号与标度数据相比较，该数据使至少一个已知类似样品的质量与感应步骤中信号输出的相应信号有关，以提供在每个容器内的样品质量的指示。
除了制药之外，该装置和方法还可应用于各种实际应用中，包括但不限于化妆品、香水、工业化学、生物样品、以及食品生产。它可测量高价值的产品，其中100％的采样可减少浪费，并且可用于确定固态的、粉状的、液态的、气态的、以及其任意的结合状态的样品质量。
图1示出了生产线的一部分，它将药样品填充到玻璃瓶1中。它包括“在线”提供的用于称重每个通过的填充玻璃瓶的称重台3，将不具有足量药物以满足产品规格的小瓶从生产线上移开的拒绝台5，小瓶1通过传送带7从填充(并可选择性地封口)台(图未示)被传送到称重台3，该传送带7，如箭头9所表示，通过旋转的传送轮11的动作在Z方向上移动。称重台使用NMR技术以确定在玻璃瓶1的每一个内的药物样品质量。本技术领域的一般人员将会理解，玻璃瓶可用作容器，因为它们不会发出干扰测量进程的信号。在该实施例中，称量台3包括永磁体13，RF线圈15以及计算机控制系统17。磁体13产生一个均匀的直流电流(DC)或在X方向上穿过传送带7的静态磁场。玻璃瓶中的样品包括每一个都具有磁矩的原子核，例如，1H原子核(质子)，上述的磁矩是原子核自旋的结果。
在多数的NMR系统中，静态磁场的强度使得样品的拉莫频率保持在电磁光谱的射频范围内。将交流电(AC)磁场应用到处于样品拉莫频率中的并且定向与磁场正交的样品，将会导致样品的净磁化强度绕AC磁场轴旋转，偏离静态磁场的方向。在该实施例中，通过将相应的AC电流提供给RF线圈15来产生该磁场。净磁化强度的旋转角度可通过改变传送给RF线圈15的能量的量得到改变。
在该示例性实施例中，导致90°旋转的激发磁场被用于激发样品。在将90°的脉冲应用到样品之后，样品处于一种高能量、非平衡状态，它可从该状态衰减到它的平衡状态。当其衰减时，在拉莫频率上的电磁能被释放出，其磁分量导致在RF线圈15中的电流，其峰值振幅随着样品中的磁矩数量和样品的分子数量而改变。接收的信号然后被传送到计算机控制系统17，该系统将从未知样品中接收到的信号的峰值振幅与从已知质量(或重量)的标度样品的峰值振幅相比较，以确定被测量样品的质量(或重量)。核对称重台3能够产生和接收能够激发样品中不同NMR反应的元素的不同拉莫频率上的信号。如果计算机控制系统17可存储用于不同样品的每一个的标度数据，则核对称重台能够使用来自不同NMR反应元素的NMR信号来确定各种样品的质量。
如示例性实施例中所述，RF探测器监测当样品的净磁化强度回复到其平衡的原始状态时由样品所释放的能量，并且产生具有与释放能量成比例的诸如峰值振幅的特征的信号输出。计算机控制系统接收RF探测器输出信号。处理器将电流振幅或其它输出信号特征与从已知质量的至少一个类似样品中获得的类似数据相比较，并且从比较的结果来确定样品的质量。可以理解，虽然作为说明的目的本发明被描述为测量诱导信号的峰值振幅，但是可使用任何化学计量学特性的技术，它可从释放的能量以及产生的输出信号导出单个值。总之，对比技术可包括将样品的FID特征与至少一个已知样品，即标度数据的FID特征相比较。
参照图1f，该实施例的计算机控制系统17的原理组成的框图来详细描述一实施例的操作。控制系统包括用于将控制系统连接到RF线圈15的连接端21。连接端21通过开关23连接到信号发生器25以及功率放大器27，它们可操作以分别产生和放大供给RF线圈15的激发信号。连接端21还可通过开关23连接到将从测试中的样品中接收到的信号放大的接收放大器31。该放大信号通过滤波器33滤波以去除噪声成分并经过混频器35，其中通过将其乘以由信号发生器25产生的合适的混合信号，接收信号被降频变换为中间频率(IF)。由混频器35输出的IF信号经过滤波器37滤波以去除由混频器35产生的不必要成分。滤波IF信号然后通过A/D转换器39转换成相应的数字信号并经过微处理器41。
如虚线控制线43和45所示，微处理器41控制信号发生器25和开关23的操作。微处理器41可操作以确保当填充瓶1在核对称重台3的预想位置时，信号发生器25产生激发信号。微处理器41从位置感应电子装置47中接收到的信号来确认何时小瓶1处在恰当的位置，该电子装置47通过连接端49与安装在核对控制台3上的光学位置传感器50相连。参照图1，当玻璃瓶1经过光学位置传感器50时，光束52被打断。这将通过依次向微处理器41发信号的位置感应电子装置47检测到。基于该信息和传送带7的速度(由传送控制器51提供)，微处理器确定应用激发电流猝发的合适时间并相应的向信号发生器25发出信号。或者，使用计时带或者任何其它连续监测位置的系统，也可取得应用激发电流猝发的合适时间。
磁共振技术领域的一般技术人员可以理解，在样品进入由磁体13产生的静态磁场之后会有一个限定的时间段，使样品的净磁化强度沿着X方向发展。如果在磁化强度达到最大之前激发信号被应用于RF线圈15，则由样品产生的信号强度不会是它的最大值。
由样品产生的净磁化强度和作为结果的信号强度在静态磁场中随着时间而改变。纵向驰豫时间取决于被检测的样品。因此，给定被检测的样品类型，就可以确定驰豫时间。该信息结合传送带7的速度确定在Z方向上的磁体13的最小长度，它是必需的以确保由测试中的样品所产生的信号尽可能地大。给定限定的时间量和磁体的可能最大允许长度，确保根据位置和速度的连续样品的相同处理是很重要的。
在一实施例中，一个电容(图未示)被跨接RF线圈15的两端从而来调谐样品的拉莫频率。诸如氢的MR反应元素的拉莫频率通过将静态磁体的DC磁场强度乘以元素的旋磁比(氢的旋磁比为42.57MHz/T)被计算出。其它MR反应元素的旋磁比可以在CRC公司出版的化学&物理CRC手册中查出。以该方式调谐RF线圈15可以使系统不易受到来自具有不同旋磁比的原子核的电磁干扰或其它MR信号的影响。流经RF线圈15的激发电流在Z方向上产生一个相应的磁场。该激发磁场导致小瓶1中的样品的净磁化强度以拉莫频率沿着X轴旋转或进动。当激发电流从RF线圈15中去除时，样品中的原子核开始衰减回到它们的平衡位置，并且同时在拉莫频率上释放RF能量。这在RF线圈中诱导了一个信号，它看起来在衰减并且它的衰减特征时间称为横向驰豫时间。这取决于被测试样品，而非静态场强度。
如示出，诱导信号的峰值振幅在激发电流停止之后立即达到其最大值，在这之后该信号指数地衰减为0。由样品在RF线圈15中所诱导的信号的峰值振幅是直接与样品中磁矩的数量成比例的。结果，在该实施例中，微处理器41在激发信号从RF线圈15中去除之后，监测从A/D转换器39中接收到的峰值信号水平。或者微处理器可确定一个时间段内的平均信号或者拟合曲线的形状，从而提高精度。
在一实施例中，微处理器41将该峰值信号与通过测试已知质量的类似一个或多个样品而获得的标度数据相比较，以提供当前被测试样品的质量指示。在该实施例中，在生产批量之前在标度例程期间从多个不同已知质量的类似样品中获得标度数据并将其存储在存储器53中。在该实施例中，标度数据是一个将从测试中的样品中接收到的MR信号的峰值振幅与样品质量相关联的函数。
在一个实施例中，如果微处理器41确定被分析的当前样品质量不是给定公差内的要求质量，它将控制线55上的控制信号输出给拒绝控制器57。然后拒绝控制器将一个信号输出给连接拒绝台5的输出端59，从而导致当它到达拒绝台5时，拒绝台将被测试的当前小瓶1从传送带7上去除。
如图1f所示，计算机控制系统17也可包括用户接口61，允许用户程序进入控制系统17，对产品给定批量的每个样品应有的正确质量予以编程。
在一定的实施例中，确定每个小瓶的样品质量的单个测量。可以通过对重复测量取平均来提高测量的精度。但是，对同一样品所能作出的测量速率是通过上面讨论的驰豫时间来确定的。特别地，在激发信号被去除之后，在静态磁场中质子需要大约5倍的驰豫时间来回复到原始的排列状态，在这之后可应用另一个激发电流的猝发。
通过将多个不同的RF线圈沿着Z方向空间地分离可获得分离的测量。或者，每次小瓶到达询问区域时，停止传送带并且做出多次测量。
如果考虑到传送带的速度，磁体和RF线圈的询问区域足够大以允许要执行的多次测量，对同一样品的多次测量是可能的。在该实施例中，系统的精度取决于在RF线圈和询问区域内磁场的均匀性，以及系统信号噪声和RF线圈装配因素。如果事先知道磁体和RF线圈的场类型，则该知识可用于对不同测量信号做出修正。此外，可提供额外的X，Y以及Z线圈(在本技术领域中已知为垫片)以提高静态磁场的均匀性。
在一个实施例中，单个小瓶在任何时间内位于RF线圈15询问区域内。图1a图解地示出了另一实施例，其中核对称重台3中的组件允许多个小瓶同时处于RF线圈15的询问区域内，并且允许单独地对每个小瓶内样品的质量测量。为了取得该目的，在该实施例中，除了静态磁体13和RF线圈15之外，线圈71和73分别处于传送带7的两边，它们操作以提供穿过传送带7的磁场梯度。作为该梯度的结果，由每个玻璃瓶所经历的静态磁场将不同，这样在询问区域的三个小瓶的每一个中的样品的拉莫频率将会不同。结果，通过提供在合适的拉莫频率上的三个不同窄带RF脉冲，来分离地询问每个小瓶。
或者，可将一个宽带RF脉冲应用到询问区域，并且在激发脉冲结束之后来自样品形成的MR信号可通过做接收信号的傅立叶变换来处理，作为在MR成像中的标准操作。
参照图1a，梯度线圈被安排以提供与由磁体13产生的静态磁场方向相同的梯度。众所周知在磁共振成像的技术领域，梯度线圈可放置在一个或多个X、Y、和Z轴上提供的磁场梯度，从而询问区域的整个体积可被空间地处理。图1b示出一实施例，其中两个梯度线圈71和73被分别放置在RF线圈询问区域的相对的两端上。在本实施例中，RF线圈15包括三个分离的部分15a、15b、和15c。本领域的一般技术人员可以理解，通过应用沿着穿过询问区域的传送带7的长度方向的磁场梯度，每个样品可被分离地询问，或者以在参照图1所描述的实施例中相同的方式同时被询问。
在参照图1a和1b所描述的实施例中，多个样品处于询问区域内被分离地或者同时地询问。在这些实施例中，由于这些样品的每一个都会经历稍稍不同的磁场，并且相对于RF线圈处于一个不同的位置，分离的标度数据可用于感应位置的每一个，以便试图减少由于静态磁场或RF线圈中的不均匀性所造成的误差。
在上述实施例中，RF线圈在Z方向上产生一个沿着传送带7移动方向的磁场。假使它产生的磁场在样品被检测范围内是相对均匀的，并且假使它包括一个与静态磁场正交的分量，RF线圈可处于相对于DC磁场的任何角度。图1c图解地示出以实施例，其中三个分离的线圈15d、15e、15f放置在传送带7的下面，其中每一个都可操作以产生在Y方向上的AC磁场。上述实施例允许同时测试三个小瓶中的样品，还允许一旦由RF线圈的每一个来询问，则询问小瓶中的样品三次。
在上述实施例中，永磁体用于产生静态磁场。本领域的一般技术人员可以理解，电磁体、载流线圈或者是超导磁体都可代替永磁体以产生必要的DC磁场。此外，在上述实施例中，DC磁场在X方向上穿过传送带。本领域的一般技术人员可以理解，DC磁场可在任何方向上通过样品。例如，磁体的南北极可放置在传送带的上面或下面，同时RF线圈，例如在与第一实施例中相同的方位上。图1d示出了又一实施例，其中螺线管75沿着传送带的长度缠绕用来产生沿着传送带7长度，即Z方向的静态磁场。在该实施例中，RF线圈15处于传送带7的一边，而分离的检测线圈77处于传送带7的另一边。
图1e示出具有NMR核对称重台的生产线的示意计划图。通常，核对称重台100包括包括传送带或其它传送机制的进给(in-feed)台101、含有磁体的核对称重部分102、RF天线和部分限定的询问区域103、通向拒绝缓冲器105的拒绝部分104、以及送出(out-feed)台106。核对称重台可包括操作员面板107。
还有其它的配置，可执行对要获得的样品质量的测量。
连续地测量粉末内容物的重量和湿度有了NMR技术，就有可能获得与被测样品中氢原子数量成线性比例的信号。在用已知重量的标定之后，该信号成为样品质量的一个量度。通过仔细地修改测量探测器的形状来连续地做出测量，以允许传送装置经过探测器进给样品。
上述讨论的过程可用于液体。该方法可成功地用于液态样品是因为固态物质的衰减大大快于液体，并且因此这种影响可以很容易地被滤去。粉末确实比液体衰减得快，但还是比容器材料要慢。
为了能够测量液体，需要考虑到FID衰减大大快于液体。总的说来，激发和测量线圈的电子共振电路作用是在激发脉冲之后响应检测的等待时间可以通过探测器的结束时间(DEAD1)以及数字检测带宽滤波器的安置时间(DEAD2)来指令。或者，在激发脉冲之后，分离的检测线圈可使等待时间最小化。
在足够的时间之后，来自固态物质和粉末的信号贡献将消失，只剩下液体部分的信号。则通过将该信号与表示具有被测量属性或特征已知值的样品的标度数据相比教，来确定粉末的湿度。要建立标度，首先要确定在激发脉冲之后何时固体不再对信号有贡献的时间量。然后，将已知样品提供给系统，在上述时间中测量并被插入标度例程。
根据该方法，测量的分辨率提高了。该改进中的技术要素与增加磁体的基本场强度以及修改探测器的形状有关，以增强对噪声比的信号。应用更强的磁场可提高分辨率并且增加信号/噪声比。
磁体该元件的主要目的是增加磁场强度。可以数种方式达到该目的，例如，通过减少磁极之间的距离，或者应用更多量的磁体材料。在后一种情形中，高磁导率材料的磁性属性将是限制因素。在一个实施例中，通过限制内径并且由此的最大允许小瓶尺寸，使磁体强度大约增加三倍来达到该目的。总的说来，最好是最大化场强。对于永磁体来说，其实际值可达到0.1T到1.3T的范围，在一定的实施例中大约是0.5T。
探测器最好是将探测器(也可应用在交替磁场中)尽可能地紧靠样品。一个限制因素是通过样品机械传输的必然“松动”(“play”)或者是公差而确定的。填充因素(产品体积和激发场的有效容积之比)是信号对噪声比的决定性因素之一S/N～sqrt(填充因素)。减少小瓶和探测器表面之间的距离可增加填充因素，因此由于填充因素的原因，应该使距离最小化。由于局部B1场的不均匀性，一定的距离是有必要的。在一定的实施例中，样品被放置在到探测器表面0.1到10mm的距离内。也可应用更大的距离，但是以降低精确度为代价的。小瓶和探测器表面的实际距离大多是由小瓶直径的公差(大致为0.5mm)来确定的。对于要使S/N最大化，在一实施例中小瓶是决定性因素，并且由此不会做出传输机制以扩大小瓶的直径。
脉冲序列除了单个的90°激发脉冲以及由此而得的FID脉冲之外，在NMR技术中已知有诸如脉冲序列应用的其它设想。其中之一是可称为OW4序列。在该序列中第一个90°脉冲后面紧接着一系列90°脉冲，但是只有90°的相变。该系列的每个脉冲结果导致一个将FID有效地延伸至其初始的所谓的回声，即无需等待DEAD1和DEAD2。这样可以显著地增加信号/噪声比。也可用两个以上的连续回声并对其结果求平均从而增加精度。
图2的图表示出了与各种程度的粉末样品湿度有关的不同信号强度。如图2所示，通过与已知湿度百分比的振幅相比较，有可能建立起一个关系以从NMR信号中确定得出含湿量。该信号可以通过与重量确定情形中的同样类型的测量来得出，并且因此可以结合到单个的测量运行中。
用检查“终止时间”的概念有可能区分物质的物理属性。通过使用NMR技术，可以测量物理相移以及粘度变化。并且，通过使用这种技术，可以估计出螺线管的均匀性以及悬浮度。
例如，要确定物质的物理属性，首先确定10微秒的“终止时间”。在该方式下，在早期测量出FID并且因此有很多固态内容物。随后将“终止时间”设置到300微秒，固态部分消失，只有液态组分被测量到。这样就得出了含量信息。本领域的一般技术人员可知，特殊脉冲序列可在一次实验中确定该信息。
要确定粘度和相移，粘度与一个磁化强度特征T1特别地相关。当在其进入主磁场之后相对较快地显示样品时，它们没有被完全磁化，并且因此在T1的微小差异可导致在FID振幅中很大的振幅差异。
要确定悬浮度的均匀性，当原始的均匀悬浮度变得不均匀时，FID的形状将改变。对照已知的样品来标度该定量数据。因此使用标准化的已知样品，可以首先确定理想的FID。使用光谱的(统计的)数据分析技术，可以确定并量化偏差。
示例在一个测量重复性的示例中，单脉冲测量被应用到该示例中。可以观察到7％的范围。当应用到内容物为1g的情形中，这意味着70/6或者12mg的一个西格马(假定范围是6西格马)。测试标度和可重复性，每个样品瓶被测量，并且结果进入具有已知值的标度表格中。形成标度曲线并且得出标准偏差值。该结果示出可重复测试的标准偏差为14mg，与可重复性结果非常接近。因此对测量质量的优化可集中在提高信号/噪声比上。用于对粉末物质非接触核对称重的NMR技术的应用可示范用于作为安慰剂的果树(pomoic)酸。
方法为了取得与NMR相关的该物质的属性，将执行如下实验1.确定T1从而获得磁化方面的知识；2.确定静态信号的变化以深入了解S/N；3.确定具有复原效应的静态信号；4.确定具有已知重量的标度。
测量条件为23MHz磁体；DEAD1＝4微秒；DEAD2＝3微秒；滤波器设置＝1MHz；用于FID的样品点数量＝1024T1测量使用众所周知的倒置恢复(inversion recovery)序列，可以确定磁化排列自旋所需的时间。这是一个指示，指示测量速度如何影响信号对噪声的比率以及精度。T1是通过达到饱和值的63％所需的时间来限定的。通过将测量曲线拟合图3中的图表所示的指数函数。该统计用于确定参照图3中图表的时间常数，并呈现在图4的屏幕截图(screenshot)图表中。
图4的数据示出T1大约在5秒左右，相当于已被检查的水溶液，这同时也意味着小瓶速度大于50瓶/分钟时，物质将没有被完全地磁化并且S/N是一个重要的问题。但是，虽然固体的信号强度不是很高，温度效应可能比具有液体流动的温度效应产生的影响要小。由于晃动效应不是问题，传送会更容易。
静态测量以确定基本的信号对噪声比(S/N)装有样品物质的两个管子将被用于重复FID测量，当样品处于合适的位置。结果在表格1中显示如下表格1


样品拿进和拿出的静态测量在测量之前该实验确定非完全磁化样品的影响。在表格2中的结果显示如下表格2

该结果示出将样品拿进和拿出会导致测量误差从3.7％到5.3％的增大(西格马)。由于所处的样品只有很微量的松动，这就更加指示出S/N起到了主要作用。
标度该测试被执行两次。第一次使用小直径的管子，因为可用磁体为小内径。这将意味着在该情形中，只能使用少于250mg的样品。
图6的标度曲线示出已知重量和在图5的图表中示出的信号值之间的拟合。该数据的统计在表格3中显示如下表格3

使用允许放入大致1～2g样品的具有较大内径的磁体。包括标度的FID显示在图7和图8中，示出较宽管子的结果。标度数据在表格4中显示如下表格4


在准备样品的过程中，以控制的方式来填充管子似乎很难。粉末显示出一些黏性行为，因此可解释某些误差。
根据该方法，有可能确定粉末的重量。虽然精度要小于具有液体在类似环境中实现的精度。但是，小瓶塞子的影响可以通过诸如RF场被滤去。通过考虑大多数塞子具有比考虑中的粉末要短的T2(自旋—自旋驰豫时间)，可将塞子滤去。
作为用于确定特定塞子属性的标度技术之一的示例，开始是短的“终止时间”以确定固态成分的信号。然后逐步增加“终止时间”直到固体信号完全消失在噪声中。由于液态成分的信号要更长数量级的时间才能消失，所以有一个大的安全裕量是没问题的。
在其它示例中，RF场可能设计为这样，从而场的范围被限制在由产品所覆盖的高度上。这样，将没有NMR信号从塞子区域发出。粘在塞子上的任何粉末不会对信号有贡献。
在一个示例中，样品瓶包括容易粘在小瓶侧上的粉末。而且，由于传送的原因，在橡胶塞子上粘有可见的粉末量。经过敲击，大多数粉末被迫降到底部。这样就不可能有产品附着塞子(在测量期间可通过铝帽遮蔽)上，要取得塞子材料以及附着在其上的产品的影响，在有塞子和没有塞子时分别重复该实验。该示例的结果示出了没有塞子的振幅比有塞子的振幅高0.16％。同时可能由于诸如温度的其它影响，该示例显出在一定的实施例中塞子的影响似乎不那么重要。
不完全磁化在应用NMR技术以非静态的方式来确定诸如小瓶中的内容物的特性时，在样品被放置到测量位置之前，样品移动经过磁场从而被预磁化(或预极化)，在测量位置，样品被激发脉冲激发，例如90°的脉冲。该脉冲导致质子的自旋，以在一个与主磁场垂直的平面内进动。驰豫进动由单个质子自旋进动的相移所支配，并且该自由诱导衰减(FID)被测量出。该信号的振幅与样品中质子的数量成线性比例，并且由此样品标度允许该方法用作诸如用于称重的测量方法。
极化过程是一个具有典型时间常量，T1(自旋格子常量)的过程。通常在预磁化完全的情况下可以进行NMR测量。当采用5倍于T1的时间作为磁化时段时，可以达到这一步。对于很多药物产品，T1大约在1秒左右。对于完全磁化NMR测量，5秒的预磁化步骤是有必要的。
，在该方法可用于快速移动样品的实施例中，该测量可应用于非完全磁化样品，并且如果每个连续样品的历史(指在磁化场中的暴露)是相同的话，该测量是足够精确的，例如，T1的影响因素(例如，温度)已知(通过特定标度)并且被结合到测量计算中，每个连续样品的速度不变，或者是精确地已知并可做出补偿。图9示出了磁化曲线以及仅有一半T1可用于磁化、产生仅39％磁化强度的结果。
权利要求
1.一种对用于在生产线上确定样品质量的磁共振方法的改进，其中样品包括粉末固态物质，所述改进包括在询问区域的第一方向上施加第一磁场，用于在处于询问区域内的样品内创建一个净磁化强度；在所述询问区域的第二方向上施加一交替磁场，用于暂时改变处于所述询问区域内所述样品的净磁化强度；当所述样品的净磁化强度回复到其原始状态时，监测由所述样品释放的能量，并且产生具有与所述释放能量成比例的特征的输出信号；将所述输出信号特征与从已知质量的至少一个类似样品中获得的类似数据相比较；以及确定所述样品的质量；其特征在于施加具有的磁场强度在大约0.1T到1.3T范围内的第一磁场；对所述样品施加所述交替磁场；监测所述样品的自由诱导衰减能量，并且产生与之相关的自由诱导衰减信号输出。
2.一种对用于在生产线上确定样品质量的磁共振方法的改进，其中样品包括粉末固态物质，所述改进包括在询问区域的第一方向上施加第一磁场，用于在处于询问区域内的样品内创建一个净磁化强度；用探测器在所述询问区域的第二方向上施加一交替磁场，用于暂时改变处于所述询问区域内所述样品的净磁化强度；当所述样品的净磁化强度回复到其原始状态时，监测由所述样品释放的能量，并且产生具有与所述释放能量成比例的特征的输出信号；将所述输出信号特征与从已知质量的至少一个类似样品中获得的类似数据相比较；以及确定所述样品的质量；其特征在于将所述样品放置在离所述探测器表面约0.1到10mm的距离内；对所述样品施加所述交替磁场；和监测所述样品的自由诱导衰减能量，并且产生与之相关的自由诱导衰减信号输出。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，应用在所述第二方向上的所述交替磁场包括将交替磁场的一系列脉冲应用到所述样品上。
4.如权利要求1，2，或3所述的方法，其特征在于，连续地给进通过所述询问区域的样品，并产生与所述样品重量成比例的信号输出。
5.如权利要求1，2，或3所述的方法，包括确定每个样品内容物的湿度，通过对样品确定来自固态物质中的信号贡献消失时的时间；以及将来自液态部分的仍然可获得的剩余信号贡献与已知湿度值的代表样品的类似数据相比较。
6.如权利要求1，2，或3所述的方法，其特征在于，所述样品是装在一容器中，该容器具有塞子，包括基于标度数据将与所述塞子相关的信号滤掉。
7.如权利要求1，2，或3所述的方法，其特征在于，所述样品是装在一容器中，该容器具有塞子，包括通过将所述交替信号有选择地应用到装载所述样品的所述容器，来去掉与所述塞子相关的任何信号。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通过基于已知的均匀悬浮度样品，检测与类似标度数据偏离的自由诱导衰减形状的偏差，来监测包括悬浮度的所述样品的均匀性。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通过在进入所述第一磁场之后将所述交替磁场应用到所述样品，并且检测与类似标度数据偏离的自由诱导衰减振幅的巨大差异，来确定粘度和相移。
10.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通过在进入所述第一磁场之后、但在所述样品被完全磁化之前将所述交替数据应用到所述样品，并且检测与类似标度数据偏离的自由诱导衰减振幅的巨大差异，来确定粘度和相移。
11.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在样品达到完全磁化强度T1之前，检测所述样品释放的能量并产生输出信号。
12.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述输出信号特征是输出信号振幅。
全文摘要
一种对用于确定样品质量的磁共振方法的改进，其中样品(1)包括粉末固态物质，所述改进包括在询问区域(103)的第一方向上应用第一磁场，用于在处于询问区域(103)内的样品(1)内创建一个净磁化强度；在询问区域(103)的第二方向上应用第二磁场，用于暂时改变样品(1)中的净磁化强度；当样品(1)的净磁化强度回复到其原始状态时，监测由样品(1)释放的能量，并且产生具有与释放的能量成比例的特征的输出信号；将所述输出信号特征与从已知质量的类似样品中获得的类似数据相比较；并且，确定样品(1)的质量；该改进是产生具有大约0.5T的磁场强度的静态磁场、或者将样品(1)放置距离产生静态磁场的探测器(13)表面大约0.5mm；将交替磁场应用到样品(1)；监测所述样品的自由诱导衰减能量，并且产生相应的自由诱导衰减信号输出。
文档编号G01V3/00GK1788216SQ200480013192
公开日2006年6月14日 申请日期2004年4月30日 优先权日2003年5月16日
发明者P·斯特瓦特, J·A·W·M·考弗尔 申请人:波克股份有限公司