专利名称：溶解测试设备以及测试方法
技术领域：
本发明涉及溶解测试设备以及测试方法。
背景技术：
在口服给药的药物的设计和应用中，药物活性化合物在胃肠液中的溶解速率是至关重要的。活性化合物必须首先被溶解，然后才能被人体吸收。在本领域中，活性物质进入溶液的速率称为溶解速率，在体外对溶解速率的测定被称为溶解测试。
通过溶解测试可以更好地了解各时刻在特定吸收部位可利用的药物活性化合物的量。另外，通过确定剂型与特定吸收部位对药物活性化合物的利用度以及该活性化合物的全身血液含量之间的关系，有助于特殊的给药技术的开发。
用体外数据预测或模拟体内行为的理念(被称为体内外相关性，或IVIVC)在药物领域引起了很大的兴趣。使用优良的IVIVC的测试方法能够更好地检测现有配方的问题，还可用来更好地开发新配方。与在体内获得的溶解和吸收数据紧密相关的体系可用来开发剂型，还可用于生产、规模放大、测定各批批样之间的变化性、测定新的剂量强度、测定最小配方变化、测定在生产位点之后的变化、以及用来测定生物等效性。
Smolen在美国专利第4335438号中描述了一种溶解测试法，该方法将流通池(cell)(带循环)与数学模型相结合。该数学模型与改变的测试参数结合使用，以便由体外数据提供最佳的体内血浆曲线。在Smolen的专利中，有四个基本变量流速、循环量、pH值和搅拌速率，这些变量不可避免地随时间变化，使得可能的变量组合数量增大。不幸的是，基于USFDA准则，由于独立变量的数量过大，使用Smolen的流通池得到的结果对于建立IVIVC是不可接受的。换而言之，Smolen的溶解测试法可能无法生理相关联。另外，Smolen的流通系统每次测试仅使用一个流通池，这对IVIVC造成了进一步影响。
因此，人们需要整体性地评价药物制剂的体外溶解以及这些制剂中的活性化合物的吸收，特别是较高级的剂型(例如能够缓释化合物的制剂)的开发更需要这样的评价。人们还需要一种体外溶解测试，该测试考虑了人体对活性物质的吸收，以及溶剂过程中溶解的活性物质的存在的影响。另外，人们还需要能够在不需要通过数学模型转化体外数据的前提下显示A级IVIVC的体外溶解测试。
发明内容
在本发明第一方面，提供了一种溶解测试设备，该设备包括与至少一个第二室(chamber)串联的第一室，所述第一室能够将固体试样输送到第二室，所述第二室能够保持该固体试样；第一储料器和至少一个第二储料器，它们用来分别向所述第一室和第二室连续输送一种或多种介质(medium)，所述的室具有搅拌器，用来将固体试样与介质混合起来；位于所述第一室内的样品容纳器，该样品容纳器用来在连续地将介质输入第一室的过程中引入试样；以及用来分析从各室中流出的流出物的处理器。
在本发明另一方面，提供了一种溶解测试设备，该设备包括与至少一个第二室串联的第一室，所述第一室能够将固体试样输送到第二室，所述第二室能够保持该固体试样；第一储料器和至少一个第二储料器，它们用来分别向所述第一室和第二室连续输送一种或多种介质；位于所述第一室内的样品容器，该样品容纳器用来在连续地将介质输入第一室的过程中引入试样，所述第一室还包括安装在固定的样品塔上的固定螺母，该样品容纳器还包括能相对所述固定螺母以固定距离滑入和滑出第一室的柱塞；以及用来分析从各室中流出的流出物的处理器。
在本发明另一方面中，提供了一种用于溶解测试的方法，该方法包括从与至少一个第二室串联的第一室传输试样，所述第二室能够保持该固体试样；分别由第一储料器和至少一个第二储料器向第一室和第二室连续输送一种或多种介质；在向第一室连续输送介质的过程中，从第一室内的样品容纳器引入试样；将所述固体试样与介质混合起来；分析由室流出的流出物。
图1显示了本发明的溶解测试设备；图2显示了用于本发明设备的汲取管和T形装置；图3显示了用于本发明设备的样品容纳器的透视图；
图4显示了用于本发明设备的样品容纳器的另一透视图。
具体实施例方式
本发明提供了新颖的溶解测试设备和测试方法，所述设备和方法结合了分解、固体传输、溶解、改变液体的pH值/组成、吸收和清除。本发明提供了极佳的A级IVIVC，可以对相同药物的不同剂型进行预测。另外，无需数学模型。本发明还可以在不影响体系平衡的前提下进行样品引入和测试。很重要的是，所述新颖的设备可以在由储料容器连续输送介质的过程中引入固体试样。换而言之，可以在不影响或停止介质在设备的各个池以及储料器中的流动的前提下，将固体试样引入过滤池中，从而节约了时间和成本。
下面来看附图，图1显示了本发明溶解设备的一个实施方式。储料器21、泵1和过滤池2相连接，通过泵1将储料器21中的液体物料(介质)输送到过滤池2中。所述过滤池2装有紧配合的盖子24、滤膜3、搅拌器4、进口28、用来移出过滤后的液体的出口27、样品容纳器38、以及汲取管和T形装置7。另外，在过滤池2中安装了固定的样品塔41和固定螺母42(下文中将结合图3和图4进行描述)。出口27与流通紫外池5和泵6相连，使得滤液在泵的作用下经过紫外池5返回过滤池2的入口28。汲取管和T形装置7的一个分枝包括汲取管，可以从过滤池2移出液体和小粒度的固体。汲取管和T形装置的第二分枝与泵9的出口相连。汲取管和T形装置7的第三分枝与第二过滤池10的入口29相连。
储料器22与泵9相连，以便从储料器22将液体介质加入所述汲取管和T形装置7的第二分枝。所述过滤池10装有紧配合的盖子25、pH传感器13、搅拌器11、滤膜12、两个入口29和30、以及用来移出过滤后的液体的出口32。储料器23与泵15和过滤池10的一个入口30相连，以便从储料器23将液体传输到过滤池10中。出口32与流通紫外池16相连。紫外池16的出口与池17的入口31相连。pH传感器13与pH控制器14电连接。泵15的电源与pH控制器14的输出继电器相连，当pH传感器测得pH值低于目标值的时候，开启泵15，当pH值高于该目标值的时候关闭泵。
池17装有紧配合的盖子26、搅拌器18、汲取管19和出口33。所述出口与流通紫外池20的入口相连。该紫外池20的出口通向废弃物或任何合适的储料器34。在此实施方式中，过滤池2和紧邻连接的设备表示胃腔；过滤池10和紧邻连接的设备表示肠道；池17和紧邻连接的设备表示循环室。所述流通紫外池5、16和20各自位于合适的紫外分光光度计中，所述分光光度计能够在所需波长测量该池内的物料的吸光度。
图2示意性地显示了本文中称为汲取管和T形装置的混合装置的一个实施方式。所述汲取管和T形装置7包括Y形连接器35、一定长度的管子36以及密封剂37。所述管子36插入连接器35的一个分枝中，同时也使用密封剂，以防液体介质泄漏，并且在操作过程中将管子固定在原位。调节管子的长度，使得在设备运作的时候，管子的下端在液面以下。通过这种结构可以在胃室(第一室)和肠道室(第二室)之间传输小颗粒而不会堵塞管子。不能用这种结构传输大颗粒，这是由于大颗粒过大，无法进入汲取管，或者是因为汲取管中的介质流速不足以携带着大颗粒沿汲取管向上流动。
当需要控温的时候，可以将任意的或全部的三个池浸入合适的加热浴或循环热空气烘箱中。在一个实施方式中，储料器21装有模拟胃液，储料器22装有模拟肠液，储料器23装有0.8M的氢氧化钠水溶液。为了开始测试，通过操作泵填充各个室至所需体积，然后进行足够的时间，以确保各个泵的流速为所需流速，而且池10的pH值保持在目标范围之内。检查紫外池以确保其不含气泡。在一个实施方式中，使样品容器38中的样品下降进入过滤池2，在池2中下降至固定的距离(下文中将参照图3和图4进一步描述)。应当注意，在将样品引入池2的时候没有停止/开启泵。样品暴露于胃室内的液体，使得样品部分或完全分解、或分散或溶解。溶解的部分和没有溶解的药物和/或赋形剂的小颗粒一起经由管子36离开胃室。溶解的药物和/或溶解的赋形剂也经由出口27离开胃室。滤膜3能够防止未溶的颗粒由出口27离开。从出口27离开的液体通过紫外池5，在此池中，在任意所需波长下连续地监控其紫外吸光度。该液体通过入口28连续地返回到胃室中。通过管子36离开的材料进入T形装置35，在此处与由泵9输送的模拟肠液混合。然后该混合物经由入口29进入模拟肠道室。
图3显示了用于本发明设备的样品容纳器38。该容纳器38包括用来保持或容纳试样的篮40以及端部具有挡块(stop)39a、39b的柱塞43。篮40与柱塞43相连，柱塞能够滑入或滑出过滤池2。也即是说，当体系在进行平衡的时候(即确定各个泵的流速是所需流速，而且各个池内的pH值保持在目标范围内)，样品在“上”位，不受介质影响。换而言之，柱塞43被延伸或拉出到固定螺母42，向上运动到达挡块39b。通过这种方式，当介质在系统内循环至平衡的时候，试样不受介质影响。类似的，当系统达到平衡之后，样品位于“下”位，与介质作用(在下面的图4中进一步讨论)。换而言之，柱塞43向下推至固定螺母42，向下到挡块39a到达固定螺母42处为止。而且，由于柱塞43的距离是固定的，篮40将始终位于过滤池2中相同的位置，从而可以准确地再现溶解测试和结果。较佳的是，篮40是金属丝网型篮。
图4显示处于“下”位的本发明新颖的样品容器38。也即是说，柱塞43完全下压，直至挡块39a与固定环42相齐平。以这种方式，篮40位于过滤池2内固定的预定位置，固体试样暴露于储料容器21提供的介质中。重要的是，所述样品容纳器38、与样品塔41和固定环42结合起来，可以在由储料容器21连续提供介质的过程中引入固体试样。换而言之，可以将固体试样引入过滤池2而不影响介质在设备的各个池和储料器内的流动，或者不会使介质停止流动，从而节省了时间和成本。
在肠道室中，进入的混合物与肠道室内的物料以及由泵15抽入的氢氧化钠溶液混合起来。由于氢氧化钠流是由池10中的物料的pH值控制的，其结果是流入的混合物中胃液部分中的酸被中和。在肠道室中，流入的混合物中未溶解的部分有机会进一步溶解。溶解的药物和/或溶解的赋形剂通过出口32离开肠道室。滤膜12防止任何未溶解的药物和/或未溶解的赋形剂离开肠道室。通过出口32离开的液体通过紫外池16，在此池中在任意所需的波长下连续地监测其紫外吸光度。该液体离开紫外池16，然后通过入口31进入循环室。
在循环室内，进入的介质与室内已有的介质混合。所得的混合物通过汲取管19和出口33连续地离开该室。通过出口33离开的液体通过紫外池20，在此紫外池内，在任意所需的波长下连续地监控其紫外吸光度。可以用分光光度计采集的数据计算活性物质的即时浓度。可以用该数据来表征活性物质的释放速率及其总释放量。通过测量收集储料器34中收集的流出液中的活性物质浓度，可以计算释放的活性物质的总量。
尽管上文所述的本发明实施方式中释放液的组成是恒定的，但是其组成也可随时间变化，以模拟体内条件的变化。测试方法变量可为例如释放介质的组成、在三个室内各自的停留时间、被测样品的量和温度。通过调节这些变量，可以获得与在体内观察到的血浆浓度曲线相符合的释放速率曲线。在制药工业中实施本发明的时候，优选温度为37℃，优选释放介质的组成为模拟胃液和模拟肠液。
还可根据需要包含其它的添加剂，例如酶、胆汁酸和表面活性剂。另外，尽管USFDA推荐溶解条件与生理学相关，但是本发明也适用于不与生理学相关的条件。在研究例如操作速度、非常规溶解度或非常规剂型的时候，可能需要这些条件。例如，申请人已确定，在一些情况下，通过成比例地缩短停留时间，可以在不损失有用信息的前提下显著地缩短测试时间。另外，本发明可用来测试许多种不同种类的剂型。这些剂型可包括，但不限于片剂、粉末、丸剂、糖浆、速熔片剂、硬胶囊和软胶囊。
介质分析装置包括但不限于，本领域已知的任何能够产生药物或活性试剂的物理数据和/或化学数据的检测器，例如使用紫外分光光度计作为分析方法。在优选的实施方式中，检测器能够通过任何方法获取表征特定试剂的数据，这些方法包括紫外辐射、红外辐射、核磁共振、拉曼光谱、电化学、生物传感器、折光仪、光学活性及其组合。也可使用任何本领域已知的适用于活性物质和释放介质的在线检测器。较佳的是，所述介质溶解分析装置是具有与其通信连接的传感器的检测器。在优选的实施方式中，每个溶解室中有至少一种介质溶解分析装置。例如，对于各种待分析的样品，具有能够连续地产生待分析试剂的物理表征数据和/或化学表征数据的对应的介质溶解分析装置。
所述介质分析装置优选包括检测器和数据处理器，该检测器与溶解介质至少接触一段时间，所述时间是所述剂型释放最大可释放量的治疗活性试剂所需的时间，所述数据处理器用来在至少一段时间内连续处理所产生的数据，以获得该剂型的溶解曲线，所述时间是所述剂型释放最大可释放量的治疗活性试剂所需的时间。所述数据处理器可以是任何能够对检测器产生的数据进行连续处理的装置。在优选的实施方式中，所述数据处理器是计算机。所述检测器产生的数据优选由该计算机存储和/或分析。在特别优选的实施方式中，数据采集器是具有数据处理软件的计算机。所述数据优选在从检测器被接收的同时进行连续处理。
在本发明优选的实施方式中，所述检测器测量了包围着剂型的介质中的(例如模拟胃液或模拟肠液中的)治疗活性试剂的浓度。通过测量周围介质中试剂的浓度，可以计算由剂型释放的试剂的量。在本发明中，还可从室内直接取样，或者从室的流出物取样，以此来代替在线分析，或者与在线分析同时进行。在此实施方式中，所述分析方法可以是本领域已知的任何方法，这些方法包括但不限于气相色谱、液相色谱、高效液相色谱(HPLC)、比色法、紫外光谱、红外光谱、拉曼光谱、近红外光谱、生物传感器、电化学法、质谱和核磁共振。在最优选的实施方式中，所述介质分析是在线进行的紫外光谱法。
在本发明中，可使用任何适于获得所需数据的介质分析装置的组合。在另一实施方式中，在模拟活性物质在胃中的吸收的时候，可以不将全部或部分的通过第二出口离开胃室的介质返回到胃室中。可以调节介质的流速，使得排出速率与体内胃吸收相等。
所述过滤池2和10可具有能够提供所需搅拌、所需体积、过滤速度、过滤效率、以及活性物质与释放介质的相容性的任何结构。优选的过滤池是搅拌的连续过滤池(例如购自Millipore有限公司的8003、8010、8050、8200和8400型Amicon搅拌超滤池)。
第三池17可具有能够提供所需搅拌、所需体积、以及活性物质与释放介质的相容性的任何结构。可用于本发明实施方式的泵可以是任何能够保持所需流速，并在试验过程中保持流速恒定的泵。这些泵包括但不限于常规目的的容积式泵、蠕动泵、隔膜泵、HPLC质量的容积式泵、注射泵和离心泵。优选的可用于本发明的泵为蠕动泵、隔膜泵和HPLC质量的容积式泵。最优选的是蠕动泵和HPLC质量的容积式泵。
可用来实施本发明的加热装置可以是本领域已知的任何足够均匀、可以精确控温的加热装置。优选的加热装置能够将温度控制在所需温度的+/-2℃以内。更优选的加热装置能够将温度控制在所需温度的+/-1℃以内。最优选的加热装置能够依照符合最新的美国药典和类似的文献的标准控制温度。
用于汲取管和T形装置中的管子可以是任何能够与释放介质和试样相容的管子。调节管子的长度，使其下端在过滤池2的液面以下。选择管子的横截面直径，使得释放介质的流动能够将小颗粒向上携带进入管内，而且颗粒不会堵塞管子。实际上，本发明人已经确定，内径0.5-3.0毫米的管子完全能够满足池2内流速为0.5-2.5米/分钟的要求。对于其它的流速，可能需要其它的内径。
用于肠道室的介质分析传感器和控制器可以是任意能够测量并控制物理特性的传感器和控制器的组合，所述物理特性是例如，但不限于pH值、摩尔渗透压浓度、传导率以及特定离子的浓度。优选的介质分析传感器和控制器是任意的可在本领域获得的、能够将肠道室内的pH值控制在目标范围内的pH传感器和pH控制器。最优选的介质分析传感器和控制器是可在本领域获得的、精度为+/-0.02pH单位的pH传感器和pH控制器。
在优选的实施方式中，将第二池10的pH值控制在与模拟肠液相同。也可通过由储料器23、泵15和入口30形成的传输系统加入酸或碱，使该池内的pH值为任何可达到的数值，不仅限于储料器22中液体的pH值。用来调节第二池10中的pH值的溶液可以是酸性溶液或碱性溶液。优选的溶液中的酸浓度或碱浓度要求溶液的流速不大于其他释放介质的总流速的10％。最优选的溶液中的酸浓度或碱浓度要求溶液的流速不大于其他释放介质的总流速的2％。
设备中所用池的数量可根据所需的信息改变。当需要与血浆浓度数据的相关性的时候，以上实施方式所述的三个池是优选的数量。当需要药物吸收速率数据的时候，只需要操作胃室和肠道室的组合。还可在胃室之前添加口腔溶解池，使得由口腔溶解池流出的流出液进入胃室的入口。应当注意的是，样品容纳器应位于口腔溶解池，而非位于胃室。可以这样增加池来获取药物吸收数据或血浆浓度数据。
另外，可用来实施本发明的滤膜可以是任何可在市场上购得的能够与释放介质相容的滤膜。优选的滤膜的标称粒度取舍点不大于10微米。更优选的滤膜的标称粒度取舍点为0.25-5微米。最优选的滤膜的标称粒度取舍点为1-3微米。
可用于本发明实施方式的在各个室内的停留时间可以是得到A级IVIVC所需的任意数值。优选的停留时间具有生理学相关性。本申请人已经通过试验确定，可采用以下的停留时间范围胃室，5-60分钟；肠道室，1-90分钟；循环室，大于30分钟。另外，可将各种其它的机械设备、电力设备和电子设备结合入本发明中。例如，该设备包括但不限于减压阀、止回阀、减压管、压力控制系统、浪涌抑制器、缓冲罐、脱气器、电流控制系统、比例控制系统、压力计、热交换器(用来预热介质)和流量计。
因此，本发明提供了新颖的溶解测试设备和用来测试溶解的方法，所述设备和方法结合了分解、固体传输、溶解、改变液体的pH值/组成、吸收和清除。本发明提供了极佳的A级IVIVC，可以用来对相同药物的不同剂型进行预测。另外，无需数学模型。本发明还可以在不影响体系平衡的前提下进行样品引入和测试。由该测试设备直接获得的数据与血浆浓度-时间曲线具有可比性。
权利要求
1.一种溶解测试设备，该设备包括与至少一个第二室串联的第一室，所述第一室能够将固体试样输送到第二室，所述第二室能够保持该固体试样；第一储料器和至少一个第二储料器，它们用来分别向所述第一室和第二室连续供给一种或多种介质，所述的室具有搅拌器，用来将固体试样与介质混合起来；所述第一室具有样品容纳器，该样品容纳器用来在将介质连续输入第一室的过程中引入试样；以及用来分析从所述室中流出的流出物的处理器。
2.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述第一室还包括位于固定的样品塔上的固定螺母，所述样品容纳器还包括端部具有挡块的可移动柱塞，所述柱塞能够在固定螺母内滑动，滑动范围在挡块之间。
3.如权利要求1所述的设备，该设备还包括与柱塞相连的用来保持固体试样的篮。
4.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述第一室包含模拟胃液。
5.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述第二室包含模拟肠液。
6.如权利要求1所述的设备，其特征在于，所述第一室和第二室用汲取管和T形装置串联。
7.如权利要求1所述的设备，该设备还包括与所述第二室串联的第三室，该第三室用来接收来自第二室的流出物。
8.如权利要求1所述的设备，该设备还包括与第二室连接的第三储料器，该第三储料器提供用来调节第二室中的介质的pH值的溶液。
9.一种溶解测试设备，该设备包括与至少一个第二室串联的第一室，所述第一室能够将固体试样输送到第二室，所述第二室能够保持该固体试样；第一储料器和至少一个第二储料器，它们用来分别向所述第一室和第二室连续供给一种或多种介质；位于第一室内的样品容纳器，该样品容纳器用来在将介质连续供给到第一室的过程中引入试样，所述第一室还包括位于固定的样品塔上的固定螺母，所述样品容纳器还包括柱塞，所述柱塞能够以固定距离在第一室内滑入和滑出固定螺母；以及用来分析从各室中流出的流出物的处理器。
10.一种溶解测试方法，该方法包括从与至少一个第二室串联的第一室输送固体试样，所述第二室能够保持固体试样；从第一储料器和至少一个第二储料器分别向所述第一室和第二室连续地提供一种或多种介质；在向第一室连续提供介质的过程中，从第一室内的样品容纳器引入试样；将固体试样和介质混合起来；分析从各室中流出的流出物。
全文摘要
本发明提供了一种溶解测试设备，该设备包括与至少一个第二室10串联的第一室2，所述第一室2能够将固体试样输送到第二室10，所述第二室10能够保持该固体试样。该设备还包括第一储料器21和至少一个第二储料器22，它们用来分别向所述第一室2和第二室10连续输送一种或多种介质，所述的室具有搅拌器4、11，用来将固体试样与介质混合起来。另外，所述第一室2具有用来在连续地将介质输入第一室2的过程中引入试样的样品容纳器38。还提供了用来分析从各室中流出的流出物的处理器5、16、20。
文档编号G01N33/15GK1952644SQ200610137378
公开日2007年4月25日 申请日期2006年10月20日 优先权日2005年10月21日
发明者L·胡格斯, D·F·赖特 申请人:罗门哈斯公司