用于生物传感器的磁系统的制作方法

专利名称：用于生物传感器的磁系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于生物传感器的磁系统。
背景技术：
对于调节生物材料而言，为了有效评估生物材料成分，必须使生物材 料更紧密地接触生物传感器的表面。因此，必须产生对生物材料的吸引力。 这通常由磁珠来实现，磁珠以化学或物理方法与生物材料结合。必须在传 感器表面附近产生磁性吸引力。
磁激励对于生物传感器的操作而言是至关重要的。首先，它加速了磁 性粒子在传感器表面上的浓度，并由此加速了磁性粒子在传感器表面上的 结合过程。其次，磁清洗可以代替传统的湿式清洗步骤，这更精确并且减 少了操作动作的数量。
与芯片尺寸相比，使用大的外部电磁体来进行激励，以便在传感器表 面上获得均匀的场梯度并且在整个样品体积上获得大的渗透深度。这些性 质对于集成的激励结构而言很难获得。
对于生物分子诊断学而言，生物芯片使用的生物传感器在灵敏度、特 异性、 一体化、使用简易性和成本方面具有很有前景的属性。
在WO 2003054566中给出了这样的生物芯片的示例，WO 2003054566
描述了利用均匀磁场进行励磁。
生物传感器基于对超顺磁珠的检测，并且该生物传感器可以用于同时 测量生物材料的溶液中的大量不同生物分子的浓度。
因此，传感器表面必须与生物材料紧密接触，这可以通过借助所述磁 珠使生物材料非常接近于传感器表面来促成。另一方面，在测量后，必须 清洗掉生物材料，以便使传感器表面达到下一次测量所要求的条件。
这也可以通过将磁珠与生物材料混合来实现，从而在传感器表面附近 产生磁性排斥力。通常，磁体或电磁体引起的磁力指向磁体。因此，需要两个磁体来将 磁力引向传感器表面(即所谓的沉积)以及使磁力远离传感器表面(即所 谓的清洗)。

发明内容
本发明的目的是提供一种具有上述特性的磁系统，其能够在传感器表 面附近对吸引力和排斥力进行切换。
利用具有专利权利要求1的特征的、用于生物传感器的磁系统来实现 所述目的。
该磁系统的其他实施例的特征在于从属权利要求2-7。
利用具有专利权利要求8的特征的、操作用于生物传感器的磁系统的 方法来实现所述目的。
该方法的其他实施例的特征在于从属权利要求9-10。
利用一种用于生物传感器的磁系统来实现本发明的所述目的，其中所 述磁系统至少具有用于产生磁场的线圈和铁磁心、以及传感器或传感器表 面，其以如下方式对应于所述磁场所述铁磁心在所述传感器所在一侧上 具有开口，以便产生局部高密度的非均匀磁场线，所述传感器可沿着所述 非均匀磁场线在至少两个可限定的位置之间移动。
本发明考虑了能够起两种作用的磁体。除了正常的吸引力之外，该磁 体还能够施加排斥力。
并且，在便携式即时检验(point-of-care)应用中，功率消耗是很大的 问题。因此，重要的是使利用电磁体产生的力最大化。当本发明公开的特 殊磁体与普通磁体或电磁体结合使用时，可以充分增大磁力的幅值。与仅 使用标准磁体的情况相比，它还能够以小得多的电流产生相同的力。
因此，本发明的一个本质特征是磁心中的开口，尤其是该开口的特殊 形状。这在限定的近距离内在表面附近产生磁性吸引力，而在较远的距离 内产生对磁珠所调节的生物材料的排斥力。因此，本质在于通过改变所述 磁体与所述传感器表面之间的相对位置、利用单个磁系统来对磁力方向进 行切换。
本发明的实施例公开了磁心中的一种开口，该开口是圆柱形盲孔，并且所述铁心中的另 一有利开口是锥形孔或锥形开口 。
在两种情况下，都产生了非均匀的磁场线，所述非均匀的磁场线在一 个限定距离的区域内产生吸引力，并且在另一距离内产生排斥力。本发明 的本质是仅利用一个磁心提供两个磁力方向。
根据本发明的另一实施例，所述传感器可在所述开口的内部与外部之 间移动。换言之，这意味着可以在两个力方向的位置上驱动所述传感器。
根据另一实施例，邻近于所述磁体布置第二磁体，所述磁体与所述第 二磁体相隔一个间隙，所述传感器的位置在所述间隙内是可移动的，这意 味着至少所述传感器表面是可移动的。这种特殊的磁系统是具有高磁力的 强化磁系统。
为了有利地用于生物传感器，本发明的实施例公开了所述传感器是几 个传感器构成的阵列。这产生了非常高效的传感器，其具有大的合成传感
器有效表面(sensor-active surface)。
根据本发明的另一实施例，可以利用磁场传感器来使传感器移动的可 限定端部位置最优化，所述磁场传感器可以与所述传感器同时移动，以便 评估磁通的最优极限。利用这种方法，可以使在所述传感器表面附近产生 的磁力的强度最优化，以便在吸引模式和排斥模式下产生最大的磁力。这 使得在感测方式下与生物材料紧密接触，在清洗方式下产生最优的排斥。
本发明的另一目的是一种使用所述的用于生物传感器的磁系统的方 法，利用该方法，感测材料或液体与极微小的磁珠分散在一起或者与极微 小的磁珠化学结合，并且传感器芯片移动到与磁心中的开口接近的位置， 以便在传感器表面区域附近产生磁排斥，从而利用对所述磁珠的排斥力来 清洗所述表面，并且所述传感器芯片在所述铁心的限定距离内移动，以便 产生对所述磁珠的吸引力，从而感测与所述传感器表面紧密接触的生物基 板。
通过对这两个距离位置进行切换，所述传感器可以在最优测量方式和 最优清洗方式之间切换。
所述方法的实施例的特征在于传感器或传感器芯片与磁心之间的移 动是相对移动，借此所述铁心以这样一种方式移动，使得第一传感器位置 在磁心中的开口之外，由此处于吸引力区域的影响下，并且一个传感器位置在所述磁心的所述开口的内部，由此处于排斥力区域的影响下。
这种移动是相对的，因此移动所述传感器芯片或移动具有磁心的所述
线圈都会产生彼此间的相同相对位置。
所述方法的最后一个实施例的特征在于在磁装置中，两个磁体隔开
一个间隙，使得所述传感器的相对位置在一个磁心的开口的内部与两个磁
心之间的间隙的内部之间。


图l一图5示出了本发明的不同实施例。
具体实施例方式
图1示出了本发明的第一实施例，其中磁心1中的开口 3是圆柱形的。 与没有开口的铁心进行对比，没有开口的铁心例如具有平面，其逸出了只 能产生磁性吸引力的磁场线，而圆柱形开口 3产生由磁场线4表示的这种 非均匀场，其取决于从开口的底部到磁心外部的距离，产生的磁力改变它 的方向两次。因此，取决于实际的能够机械改变的相对传感器位置，所述 传感器可以移动到磁系统的场的吸引力区域或排斥力区域中。
图2示出了另一实施例，其中所述开口 3是锥形的。这种特殊的形状 产生场，在该场中磁力是强烈排斥的，而在另一距离内，磁力是吸引的。
与图1所示的圆柱形开口相比，这种特殊形状的开口产生了更大的排 斥力。
在两个实施例中，仅需要一个线圈2，它既用于吸引磁珠以进行沉积， 又用于排斥磁珠以进行清洗。仅通过平移所述线圈或所述传感器，就可以 将实际的磁力在吸引力和排斥力之间切换。
图3和图4示出了传感器芯片移动的两个端部位置。图3示出了该状 态，在该状态中，传感器芯片5或磁心1内的线圈2机械地平移一个限定 的相对距离，使得磁体端部的排斥区域6作用于传感器芯片5的下方，使 得传感器芯片上方的区域受到磁性吸引力影响。因此，该区域的磁力吸引 生物材料中的磁珠，以便加速其在传感器表面上的沉积。
在图4中，示出了另一个相对端部位置，其中传感器芯片5在开口 3的内部，使得排斥磁性区域6作用于传感器芯片5的上方。在该位置，产 生了对生物材料中的磁珠的排斥力，使得磁珠受到排斥，或者换言之，将 磁珠从传感器表面上迅速清洗掉。
磁力的幅值对于沉积和清洗的期望效果非常重要。该力与磁珠的速度 成线性比例，并因此还与沉积时间成线性比例。更重要的是，为了将非特 定的磁珠从表面上清洗掉，必须克服一定的力。使用第二线圈可以增加该 力。
这个第二线圈7是位于特殊线圈2附近的正常线圈，传感器芯片5布 置在两者之间。因此，传感器或传感器芯片5移动到这个间隙8的内部， 或者可选地，平移包括第二线圈7和特殊线圈2的磁体，这最终会产生相 同的效果。在图5中示出了这种系统的结构。与如上所述的仅有一个线圈 的系统相比，使用两个磁性线圈的有效力提高了将近4倍。与仅使用常规 线圈的系统相比，获得了大于10的提高倍数，有效作用于传感器芯片5上 的磁力提高了 10倍。
所述系统的这种提高性质具有一些主要优点。需要较小的电流来获得 相同大小的力。借此，所述系统可以在对线圈进行较小主动冷却或者甚至 在不对线圈进行主动冷却的情况下维持。较小的电流和较小的主动冷却节 约了许多功率，这对于生物传感器的便携式即时检验应用而言非常重要。
所述传感器可以是基于粒子的任意性质检测传感器表面上或附近存在 的磁性粒子的任意适当的传感器，例如，它可以利用磁方法以及光学方法 进行检测，所述磁方法例如是磁阻方法、霍尔方法、线圈等，所述光学方 法例如是成像、荧光、化学发光、吸收、散射、表面等离子体共振等。并 且，声学检测和电检测也是可以的，所述声学检测意味着产生并检测表面 声波、体声波、悬臂、石英水晶等，所述电检测例如是导电、阻抗、安培 法、氧化还原循环等。并且，所述传感器可以是基于对传感器表面上或附 近的待测量粒子的磁性的检测的任意适当的磁传感器。因此，可将所述磁 传感器设计为线圈、磁阻传感器、磁限制传感器(magneto-restrictive sensor)、 霍尔传感器、平面霍尔传感器、磁通门传感器、SQUID(半导体超导量子干 涉器件)、磁共振传感器、或者由磁场激励的另一传感器。
利用感测方法可以直接检测到标记(labd)。并且，可以在检测前进一步处理所述粒子。进一步处理的示例是增加材料，或者改良标记的化学性 质、生物化学性质或物理性质，以使检测容易。
所述检测可以在扫描或不扫描相对于生物传感器表面的传感器元件的 情况下进行。除了分子测定之外，还可以检测更大的部分，例如细胞、病 毒、或者细胞或病毒的片段、组织提取物等。
可以将测量数据作为最终的测量结果(end-point measurement),也可
以通过动态地或间断地记录信号来获得测量数据。
所述设备和方法可以与若干种生物化学测定法一起使用，例如结合/拆 结合测定法、夹心测定法、竞争测定法、置换测定法、酶测定法等。
本发明的设备、方法和系统适用于传感器的多路复用，例如并行使用 不同的传感器和传感器表面，本发明的设备、方法和系统适用于标记的多 路复用，例如并行使用不同类型的标记，并且本发明的设备、方法和系统 适用于腔室的多路复用，例如并行使用不同的反应室。
本发明所描述的设备、方法和系统能够快速、健壮使用并且对于小样 品体积的即时检验生物传感器而言便于使用。该反应室可以是与紧凑型阅 读器一起使用的一次性物品，它含有一个或多个磁场发生装置和一个或多 个检测装置。并且，本发明的设备、方法和系统可以用于自动化大容量测 试。在这种情况下，该反应室例如是与自动化仪器配合的孔板或吸收池。
图6示出了用于进行上述光学检测或光电检测的光学装置。
光学标记提供了一些期望的性质
-多种检测可能性，例如成像、荧光、吸收、散射、浊度分析、SPR(表 面等离子体共振)、SERRS(表面增强共振拉曼散射)、发光、化学发光、电 致化学发光、FRET(荧光共振能量转移)等。
-成像可能性提供了高的多路复用度。
-光学标记通常很小并且对测定的影响不大。
一个很好的组合是使用磁标记，通过施加磁场梯度激励磁标记，从而 能够利用光学方法检测到该磁标记。优点在于光与磁在某种意义上是互不 相关的，因此在大多数情况下光束不会干扰磁场，反之亦然。这意味着磁 激励将很理想地适用于与光学检测进行结合。消除了诸如激励场干扰传感 器之类的问题。磁激励与光学检测结合的问题在于几何约束。为了开发与磁激励装置 兼容的药筒技术， 一般需要在磁体与传感器表面之间以小的距离操作电磁
体。光学系统需要扫描相同的表面，这可能利用高NA(窄角)光学器件。当 将概念与磁激励和光学检测集成时，光学机械结构和电磁体彼此干扰。优 选地，需要仅在一侧具有磁体的结构。该磁体能够产生可切换的磁场。
权利要求
1、一种用于生物传感器的磁系统，至少具有用于产生磁场的线圈和铁磁心、以及传感器或传感器表面，其以如下方式对应于所述磁场所述铁磁心在所述传感器所在一侧上具有开口，以便产生局部高密度的非均匀磁场线，所述传感器可沿着所述非均匀磁场线在至少两个可限定的位置之间移动。
2、 根据权利要求1所述的用于生物传感器的磁系统，其特征在于所 述磁心中的所述开口是圆柱形盲孔。
3、 根据权利要求1所述的用于生物传感器的磁系统，其特征在于所 述铁心中的所述开口是锥形孔或锥形开口 。
4、 根据权利要求2或3所述的用于生物传感器的磁系统，其特征在于 所述传感器可在所述开口的内部与外部之间移动。
5、 根据权利要求1所述的用于生物传感器的磁系统，其特征在于邻 近于磁体布置第二磁体，所述磁体与所述第二磁体相隔一个间隙，所述传 感器的位置、至少是所述传感器表面在所述间隙内是可移动的。
6、 根据前述任一项权利要求所述的用于生物传感器的磁系统，其特征 在于所述传感器是几个传感器构成的阵列。
7、 根据前述任一项权利要求所述的用于生物传感器的磁系统，其特征 在于可以利用磁场传感器来使传感器移动的可限定端部位置最优化，所 述磁场传感器可以与所述传感器同时移动，以便评估磁通的最优极限。
8、 一种操作根据前述任一项权利要求所述的用于生物传感器的磁系统 的方法，利用该方法，感测材料或液体与极微小的磁珠分散在一起或者与所述极微小的磁珠化学结合，并且传感器芯片移动到与磁心中的开口接近 的位置，以便在传感器表面区域附近产生磁排斥，从而利用对所述磁珠的 排斥力来清洗所述表面，并且所述传感器芯片在所述铁心的限定距离内移 动，以便产生对所述磁珠的吸引力，从而感测与所述传感器表面紧密接触 的生物基板。
9、 根据权利要求8所述的方法，其特征在于传感器或传感器芯片与 磁心之间的移动是相对移动，借此所述铁心以这样一种方式移动，使得第 一传感器位置在所述磁心中的所述开口之外，由此处于吸引力区域的影响 下，并且一个传感器位置在所述磁心的所述开口的内部，由此处于排斥力 区域的影响下。
10、 根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于在磁装置中，两个磁体隔开一个间隙，所述传感器的相对位置在一个磁心的开口的内部与 两个磁心之间的间隙的内部之间。
全文摘要
本发明涉及一种用于生物传感器的磁系统。它目的在于开发一种用于生物传感器的磁系统，其可以在传感器表面附近对吸引力和排斥力进行切换。该装置至少具有用于产生磁场的线圈和铁磁心、以及传感器或传感器表面，其以如下方式对应于所述磁场所述铁磁心在所述传感器所在一侧上具有开口，以便产生局部高密度的非均匀磁场线，所述传感器可沿着所述非均匀磁场线在至少两个可限定的位置之间移动。
文档编号G01R33/09GK101438160SQ200780016541
公开日2009年5月20日 申请日期2007年5月8日 优先权日2006年5月10日
发明者P·J·W·范兰卡威尔特 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司