生物芯片的扫描方法以及实施该扫描方法的装置的制作方法

专利名称：生物芯片的扫描方法以及实施该扫描方法的装置的制作方法
技术领域：
本发明总的发明构思涉及一种扫描生物芯片的方法，更具体地，涉及一种以显著 提高的速度扫描生物芯片的方法。
背景技术：
生物芯片通常是例如通过将生物有机材料(诸如活的生物体、微生物以及动物和 植物的细胞、器官和神经的酶、蛋白质、抗体和脱氧核糖核酸(DNA))结合到类似于半导体 芯片的微芯片而制成的生物特征识别器件(biometric device) 0更具体地，例如，DNA生物 芯片是用于检测DNA的器件，且通过在基板上的小空间内以单螺旋形(而不是双螺旋形) 布置具有不同碱基序列(base sequence)的数百种至数十万种DNA而制成，该基板可以是 例如玻璃基板或半导体基板，且细胞内DNA的功能是已知的。一般而言，具有相同碱基序列 的单螺旋形DNA的集合被称为点(spot)，差不多二十至三十个碱基通常连接而形成单个点 (single spot)。类似地，在蛋白质生物芯片中，可与相同蛋白质结合的抗体或受体的集合 被称为点。当试样被滴到生物芯片上时，只有与特定点相对应的基因或蛋白质与该点结合， 不与生物芯片上的点结合的基因或蛋白质被洗掉。因而，通过识别生物芯片上与试样结合 的点而容易地获得试样的基因信息。例如，利用生物芯片易于分析在特定细胞或组织中的 独特的基因表达或突变的方面(aspect)。此外，生物芯片还可以用于例如基因表达的大量 分析、病原菌(pathogenic bacteria)感染测试、抗生素抗性测试，关于环境因素的生物反 应的研究、食品安全检测、罪犯识别、新药开发以及动物和植物的医学检查。已经提出了识别生物芯片上的点(其与滴到该生物芯片上的试样的基因结合)的 各种方法，具体地，荧光检测方法是一个示例。在荧光检测方法中，当被激发光激发时发射 特定颜色光的荧光材料与试样结合。通过将试样滴到生物芯片上然后分析通过投射激发光 到生物芯片上而获得的荧光图像，从而识别与试样结合的点。一般地，扫描装置通过利用约5 μ m至约10 μ m的像素尺寸扫描生物芯片而获得 荧光图像，该扫描装置通过投射激发光到生物芯片上而获得荧光图像。基本扫描单元被称 为板(panel)，单个生物芯片通常包括几百个板。此外，数百到数十万个点形成单个板上的 微阵列。一般地，通过移动生物芯片和扫描装置的照相机来顺次扫描各个板(individual panel)而获得各个板的荧光图像。从而，通过连接各个板的荧光图像而形成单个大的生物 芯片图像。从而分析生物芯片的与试样结合的点。然而，当生物芯片的微阵列的表面倾斜时，荧光图像的亮度和位置通过聚焦在每 个单独的板上而精确地获得。然而，这意味着具有大量板的高密度生物芯片需要过多的扫 描时间来聚焦在每个板上。此外，例如当生物芯片的微阵列没有被精确地布置(例如，未平 行于扫描装置的照相机的移动轴而布置)时(例如如果生物芯片被旋转)，部分荧光图像被 切去，从而不能扫描整个荧光图像。而且，将各个板的荧光图像旋转和连接而形成单个大的 生物芯片图像是冗长且不方便的，从而大大增加了分析试样所需的时间。

发明内容
本发明提供一种快速准确地扫描生物芯片的方法而不用改变用于获得生物芯片 的荧光图像的扫描装置的结构。本发明还提供了一种实施该方法的装置。为了实现以上和/或其它的方面，本发明提供了一种扫描生物芯片的方法，该方 法包括测量生物芯片的表面上至少三个不同地点的三维位置；基于所测量的三维(3D) 位置确定相对于生物芯片表面的虚拟近似平面(virtualapproximation plane)和曲面 (curved surface)之一；基于该虚拟近似平面和曲面之一确定设置在生物芯片上的两个或 多个板的成像位置；基于所确定的成像位置通过扫描生物芯片获得该两个或多个板的各个 图像；以及从该两个或多个板的各个图像提取生物芯片的全部数据。两个或多个板可以彼此相邻，至少三个不同地点可以是生物芯片的基板上的目标 标记(target mark) 0目标标记可以设置在点的微阵列的外部，该点的微阵列设置在基板上。该方法还可以包括将照相机聚焦在目标标记上。所测量的目标标记的3D位置可 以基于其上设置有生物芯片的台(stage)的运动度(degree ofmotion)来计算。虚拟近似平面和曲面之一可以基于所测量的3D位置利用最小二乘法确定。确定成像位置可以包括基于虚拟近似平面和曲面之一确定生物芯片的旋转度 (degree of rotation)和倾斜度(degree of tilt)；基于所确定的生物芯片的旋转度确定 两个或多个板的中心部分的x和y坐标；基于所确定的生物芯片的倾斜度确定两个或多个 板的中心部分的z坐标；以及基于两个或多个板的中心部分的x、y和z坐标及照相机的焦 距计算成像位置的三维坐标。确定X和y坐标可以包括确定两个或多个板中首先被扫描的板的中心部分的x 和y坐标；以及基于两个或多个板中每个的宽度和长度及所确定的生物芯片的旋转度来确 定两个或多个板中随后被扫描的板的中心部分的x和y坐标。确定z坐标可以包括确定两个或多个板中首先被扫描的板的中心部分的z坐标； 以及基于两个或多个板中每个的宽度和长度及所确定的生物芯片的倾斜度来确定两个或 多个板中随后被扫描的板的中心部分的z坐标。获得板的各个图像包括基于所确定的成像位置通过移动照相机来扫描两个或多 个板。提取生物芯片的全部数据可以包括对两个或多个板中单个板的单个图像进行网 格操作(gridding operation)，以坐标化单个板中点的位置并估算单个板中每个点的亮 度；对两个或多个板中其它板的各个图像进行网格操作；以及基于对两个或多个板中每个 板的各个图像进行网格操作而获得的结果，提取整个生物芯片的数据。对两个或多个板中每个板的各个图像进行网格操作可以包括将各个图像旋转生 物芯片的旋转度。对两个或多个板中每个板的各个图像进行网格操作可以包括基于生物芯片的倾 斜方向和倾斜度补偿点的亮度。提取生物芯片的全部数据可以包括对两个或多个板中单个板的单个图像进行网 格操作，以坐标化单个板中点的位置并估算单个板中每个点的亮度；对两个或多个板中其
6它板的各个图像进行网格操作；以及基于对两个或多个板中每个板的各个图像进行网格操 作而获得的结果，提取整个生物芯片的数据。提取整个生物芯片的数据可以包括计算两个或多个板中的单个板相对于两个或 多个板中其它板的相对坐标；基于每个板的坐标和每个板上点的坐标，将两个或多个板中 每个板的点的坐标转换成参考整个生物芯片的坐标；以及将每个板上的点的亮度数据与 每个板上点的被转换的坐标相匹配，其中每个板上的点的亮度数据通过进行网格操作而计
笪弁。转换点的坐标可以包括将每个板上沿X和Y方向布置的点的数目与每个板的坐 标相乘；以及将坐标相乘所得的值与每个板上点的坐标相加。基于预先存储的点的数目与每个板的坐标相乘得到的值来确定每个板上沿X和Y 方向布置的点的数目，或者备选地，每个板上沿X和Y方向布置的点的数目可以在进行网格 操作时计算。板标记可以形成在两个或多个板的每个上，并且板标记可以形成在两个或多个板 中每个的拐角处。本发明所提供的生物芯片扫描装置包括台；生物芯片，设置在台上；照相机，扫 描生物芯片以产生图像；以及计算机，控制台和照相机且通过分析图像从生物芯片提取数 据。计算机通过以下步骤控制台和照相机以扫描生物芯片测量生物芯片的表面上的至少 三个不同地点的三维位置；基于所测量的三维位置，确定相对于生物芯片表面的虚拟近似 平面和曲面之一；基于虚拟近似平面和曲面之一确定设置在生物芯片上的两个或多个板的 成像位置；基于所确定的成像位置通过扫描生物芯片获得两个或多个板的各个图像；以及 从两个或多个板的各个图像提取生物芯片的全部数据。至少三个不同的地点可以是生物芯片的基板上的目标标记，目标标记设置在点的 微阵列的外部，该点的微阵列设置在基板上，提取生物芯片的全部数据可以包括对两个或 多个板中每个板的两个或多个各自图像进行网格操作以坐标化两个或多个板中每个板上 的点的位置并估算每个点的亮度。本发明也提供了扫描生物特征识别器件的装置。该装置包括照相机，扫描生物特 征识别器件以产生图像；以及计算机，从图像提取数据。计算机测量生物特征识别器件的表 面上的至少三个不同地点的三维位置；基于所测量的三维位置，确定相对于生物特征识别 器件的表面的虚拟近似平面和曲面之一；基于虚拟近似平面和曲面之一，确定设置在生物 特征识别器件上的两个或多个板的成像位置；基于所确定的成像位置，通过扫描生物特征 识别器件获得两个或多个板的各个图像；以及从两个或多个板的各个图像提取生物特征识 别器件的全部数据。生物特征识别器件可以是脱氧核糖核酸生物芯片或蛋白质芯片。至少三个不同的地点可以是生物特征识别器件的基板上的目标标记，目标标记设 置在点的微阵列的外部，该点的微阵列设置在基板上，板标记可以形成在两个或多个板中 每个的拐角处。为了获得以上和/或其它方面，所提供的生物芯片扫描装置包括台，用于安装生 物芯片；照相机，用于扫描生物芯片；以及计算机，用于控制台和照相机且通过分析由照相 机获得的图像提取数据，其中计算机基于上述方法控制台和照相机以扫描生物芯片。


通过以下结合附图的描述，以上和/或其它的方面将变得更明显并更容易理解， 附图中图1是根据示例实施例通过将光透射到生物芯片上而获得荧光图像的扫描装置 的透视图；图2是根据示例实施例的将被扫描的生物芯片的表面结构的平面图；图3是根据示例实施例的相对于照相机的移动轴(moving axis)旋转的生物芯片 的平面图；图4是示出根据示例实施例当生物芯片旋转时将被扫描装置的照相机扫描的生 物芯片的虚拟板(virtual panel)的布置的平面图；图5是根据示例实施例当生物芯片倾斜时将被扫描装置的照相机扫描的生物芯 片的虚拟板的局部截面图；图6是根据示例实施例由扫描装置的照相机获得的单个板的图像的平面图；图7是根据示例实施例的生物芯片的扫描方法的流程图。
具体实施例方式在下文，将参照附图更全面地描述本发明，附图中示出了各种示例实施例。然而， 本发明可以以许多不同的形式实施，而不应被解释为限于在此阐述的示例实施例。相反，提 供这些示例实施例是为了使本公开透彻和完整，并将本发明的范围充分传达给本领域技术 人员。相同的附图标记始终代表相同的元件。应当理解，当一元件被称为在另一元件“上”时，它可以直接在另一元件上，或者其 间也可以存在插入的元件。相反，当一元件被称为“直接”在另一元件“上”时，则没有中间 元件或层存在。如这里所用，术语“和/或”包括一个或多个所列相关项目的任何及所有组
1=1 o应当理解，虽然这里可以使用术语第一、第二和第三等来描述各种元件、组件、区 域、层和/或部分，但是这些元件、组件、区域、层和/或部分不应受限于这些术语。这些术 语仅用于将一个元件、组件、区域、层或部分与另一区域、层或部分区别开。因此，以下讨论 的第一元件、组件、区域、层或部分可以被称为第二元件、组件、区域、层或部分，而不背离本 发明的教导。这里所用的术语仅仅是为了描述特定的示例实施例，而不是为了限制。如此处所 用的，除非上下文另有明确表述，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”均同时旨 在包括复数形式。还应当理解，当在本说明书中使用时术语“包括”和/或“包含”指定所 述特征、区域、整体、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但并不排除一个或更多其它特征、 区域、整体、步骤、操作、元件、组件和/或其组合的存在或增加。为便于描述此处可以使用诸如“下”或“下部”以及“上”或“上部”等相对性术语 以描述如附图所示的一个元件与另一个元件之间的关系。应当理解，相对术语旨在涵盖除 附图所示取向之外的的器件的不同取向。例如，如果附图之一中的器件被翻转，则被描述为 在其它元件或特征“下侧”的元件将取向为在其它元件“上侧”。因此，示范性术语“下”可以涵盖下和上两个取向，这取决于附图中的特定取向。类似地，如果附图之一中的器件被翻 转，则被描述为在其它元件“下方”或“下面”的元件将取向为在其它元件“上方”。因此，示 范性术语“下方”或“下面”可以涵盖下方和上方两个取向。除非另行定义，此处使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)都具有本发明 所属领域内的普通技术人员所通常理解的同样的含义。还应当理解，诸如通用词典中所定 义的术语，除非此处加以明确定义，否则应当被解释为具有与它们在相关领域的语境中的 含义相一致的含义，而不应被解释为理想化的或过度形式化的意义。这里参照截面图描述本发明的实施例，这些图为本发明理想化实施例的示意图。 因而，举例来说，由制造技术和/或公差引起的插图形状的变化是可能发生的。因此，本发 明的实施例不应被解释为仅限于此处示出的区域的特定形状，而是包括由例如制造引起的 形状偏差在内。例如，被示出或描述为平面的区域可以典型地具有粗糙和/或非线性的特 征。此外，示出的尖角可以是倒圆的。因此，附图所示的区域实质上是示意性的，它们的形 状并非要示出区域的精确形状，也并非要限制本发明的范围。在下文中，将参照附图更详细地描述本发明总的发明构思的示例实施例。图1是生物芯片扫描装置10的示例实施例的透视图，该生物芯片扫描装置10通 过将光投射到生物芯片上而获得荧光图像并通过分析该荧光图像而提取数据。参照图1，生 物芯片扫描装置10包括台11，生物芯片20(图2)设置(例如安装)在其上；照相机12， 扫描生物芯片20 ；以及计算机13，控制台11和照相机12，并通过分析由照相机12获得的 图像而提取数据。台11被称为“XYZ台”，其将要扫描的生物芯片20沿照相机12的X、Y和 Z方向移动(下面参照图5更详细地描述)。在备选示例实施例中，生物芯片20可以被固 定，而照相机12可以通过台11沿X、Y和Z方向移动。在下文中，为了解释的目的，将描述 照相机12移动的示例实施例，但是应当注意，在另外的示例实施例中，该移动可以实际上 是安装在台11上的生物芯片20的移动，或者更广泛地，在一个或多个实施例中，该移动可 以是导致照相机12和生物芯片20之间的相对运动的任何移动的结合。在一个或多个实施例中，照相机12相对于生物芯片20移动并获得微阵列22 (图 2)的图像，该微阵列22包括生物芯片20的板24(图2)上的点27(图6)。从而，如以上关 于常规装置的描述，如果生物芯片20相对于照相机12的移动轴(例如，X轴、Y轴和/或Z 轴)旋转和/或倾斜，则不能获得精确的图像，而且需要显著增加的时间和/或额外的设备 来获得精确的图像。然而，在一个或多个示例实施例中，上述不足被克服，并且精确的图像 被高速地获得，而不需要额外的时间或昂贵的光学设备添加到图1所示的生物芯片扫描装 置10，这将参照图2-图7更详细地描述。图7是扫描生物芯片20的方法的示例实施例的流程图，其以高速获得精确的图像 而不需要添加昂贵的光学设备到图1所示的生物芯片扫描装置10。现在参照图1和图7，在操作S1中，照相机12(图1)在计算机13的控制下移动到 安装于台11上的生物芯片20上方的位置。照相机12在生物芯片20上方沿X、Y和Z方向 移动，并例如测量在生物芯片20表面上的至少三个不同地点处的三维(3D)位置(例如，用 X、Y和Z坐标表示的位置)。当三个不同地点的3D位置被计算时，利用例如通用回归分析 法(诸如，最小二乘法)确定相对于生物芯片20表面的虚拟近似平面，但是另外的示例实 施例不限于此。在至少一个实施例中，可以预先确定生物芯片20表面上要被测量的地点。
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图2是根据示例实施例的将被扫描的生物芯片20的表面结构的平面图。参照图2和图7，点27(图6)的微阵列22设置在(例如，形成在)由诸如玻璃或硅(但是不限于 此)的材料形成的基板21上。如图2所示，例如，目标标记23形成在基板21上且在微阵 列22周边的外部。目标标记23可以是例如由金属形成的预定图案，但是附加的示例实施 例不限于此。目标标记23在图2中被示出为具有加号或十字形状，但是备选地，目标标记 23可以形成为具有不同形状的图案。此外，尽管图2中示出四个目标标记23，但目标标记 23的数量可以不等于四。在一个示例实施例中，可以存在至少三个目标标记23以获得相对 于生物芯片20表面的虚拟近似平面。如果存在四个或更多目标标记23，则也可以获得相对 于生物芯片20表面的虚拟近似曲面。在另一示例实施例中，一个或多个目标标记23可以 设置在点的微阵列22中。例如，设置在基板21上的目标标记23的图案形状可以预先存储在计算机13的存 储器(未示出)中。从而，在计算机13的控制下，照相机12沿X和Y方向移动以寻找目标 标记23。当找到目标标记23时，照相机12可以沿Z方向移动而聚焦在目标标记23上。然 后，基于直到照相机12聚焦在目标标记23上时所需的台11的运动度来计算目标标记23 的3D位置。结果，顺次计算关于至少三个目标标记23的3D位置。所测量的目标标记23 的3D位置被输入到计算机13。从而，在操作S2(图7)中，计算机13利用所输入的目标标 记23的3D位置来计算相对于生物芯片20表面的虚拟近似平面。在一个或多个实施例中， 如上所述，可以使用例如通用回归分析法(诸如，最小二乘法)。此外，当四个或更多个目标 标记23的3D位置被计算机13确定时，相对于生物芯片20表面的虚拟近似曲面也可以在 操作S2中计算。当相对于生物芯片20表面的虚拟近似平面或曲面被确定时(操作S2)，生物芯片 20相对于照相机12的移动轴的旋转度和倾斜度可以在操作S3中被确定。在生物芯片20 的旋转度和倾斜度被确定之后，生物芯片20上的板24(更具体地，例如彼此连续相邻的板 24)的成像位置被确定(操作S4)，从而生物芯片20可以被扫描(操作S5)。再次参照图2，点27(图6)的微阵列22设置在多个板24上，板24用作基本的成 像单元。尽管图2中仅示出十六个板24，但在附加的示例实施例中，板24的数量可以不等 于(例如，小于或大于)十六。板24可以预先彼此分离，另外地，板标记25形成在每个板 24上以将板24的区域彼此识别和区分。例如，如图2所示，板标记25可以形成在每个板 24的四个拐角处，但在相邻板24中取向不同。因此，可以基于板标记25来识别点的微阵列 22中的板24。根据生物芯片20的旋转度和倾斜度来确定生物芯片20上的板24的成像位置。在 下文，将参照图3-图7更详细地描述当生物芯片20相对于照相机12的移动轴旋转时成像 位置的确定方法。图3是根据示例实施例生物芯片20相对于照相机12的移动轴旋转旋转 角9的平面图。当获得单个板24的图像时，照相机12的成像范围被控制为覆盖单个板24 的周边的外部区域的百分之十(10%)到约15%。因此，照相机12的成像范围比单个板24 的尺寸大约10%到约15%。因此，当生物芯片20的旋转角0较小时(诸如当在X方向上 的第一列和最后一列的板24之间在Y方向上的偏差在例如约10%到约15%的范围内时)， 旋转角9可以不需要补偿。具体地，例如，当沿X方向的板24的行被扫描时，照相机12可 以仅沿X方向移动(不用沿Y方向移动)以扫描板24。在这种情形下，在参考板24的板标记25确定首先被扫描的板24的中心部分的X和Y坐标之后，随后被扫描的其它板24的中 心部分的X和Y坐标基于板24的预定宽度和长度被顺次确定。此外，同一行中的板24具 有相同的Y坐标，而同一列中的板24具有相同的X坐标。然而，当生物芯片20的旋转角e较大时，旋转角e被补偿。因此，当板24沿X 方向的一行被扫描时，例如，照相机12沿Y方向以及X方向移动。此外，当板24的下一行 被扫描时，沿X方向的坐标被改变与旋转角e相对应的值。在这种情形下，当板24沿X方 向的一行被扫描时，在Y方向上的改变被设定为与旋转角e相对应。同样，当板24的下一 行被扫描时，在X方向上的改变也被设定为与旋转角e相对应。当参考板24的板标记25 确定被首先扫描的板24的中心部分的X和Y坐标时，计算机13基于板24的宽度和长度以 及生物芯片20的旋转角0顺次确定随后被扫描的其它板24的中心部分的X和Y坐标。 具体地，如图4所示(图4是当生物芯片12旋转时将要被照相机12扫描的生物芯片20的 虚拟板24’的布置的平面图)，通过考虑与旋转角e相对应的设置成阶梯形状图案的点的 虚拟微阵列22’，照相机12扫描每个虚拟板24’。此外，虚拟板24’布置成部分交叠具有点 27(图6)的虚拟微阵列22’的阶梯的形状，如图4所示。现在参照图5 (图5是当生物芯片20倾斜时将要被照相机12扫描的生物芯片20 的虚拟板24”的布置的局部截面图)，示出代表理想生物芯片20’ (例如，水平设置而未倾 斜的生物芯片20)的虚线部分。然而，如图5所示，生物芯片20实际上从理想生物芯片20’ 所在处倾斜倾斜角a。从而，当照相机12仅沿水平方向(例如沿X方向(如图5所示)) 移动时，照相机12和生物芯片20之间的距离改变，而照相机12离焦。结果，每个板24沿X 方向的成像位置被分离地确定以保持照相机12和生物芯片20之间的固定距离，该固定距 离对应于照相机12沿Z方向测得的焦距f。更具体地，如图5所示，例如当照相机12沿X方向(和/或Y方向)移动时，照相 机12也逐渐沿Z方向移动以保持照相机12与生物芯片20之间的固定焦距f。在这种情形 下，当例如照相机12沿X方向移动时，照相机12沿Z方向的调节被设定为与倾斜角a相 对应。为了调节照相机12，在参考板24的板坐标25确定被首先扫描的板24的中心部分的 Z坐标之后，计算机13基于板24的宽度和长度以及生物芯片20的倾斜角a顺次确定随后 被扫描的其它板24的中心部分的Z坐标。如以上所述计算的虚拟板24”在图5中被示出。 如图5所示，通过假定水平布置的虚拟板24”布置成沿Z方向的阶梯形状，照相机12扫描 每个虚拟板24”。尽管为了解释的目的而在图5中示出相对于X和Y方向二者使用共同的特定倾斜 角a，但应当注意，另外的示例实施例不限于此。具体地，例如，生物芯片20在X方向上的 倾斜角可以不同于生物芯片20在Y方向上的倾斜角。因此，当照相机12沿X方向移动时 在Z方向上的增量和当照相机12沿Y方向移动时在Z方向上的增量可以基于相对于X和Y 方向的两个倾斜角而单独地计算。具体地，这两个增量可以基于虚拟近似平面或曲面相对 于以上更详细讨论的生物芯片20的表面来计算。结果，可以确定所有板24的中心部分在 相对于生物芯片20表面的虚拟近似平面或曲面上的3D坐标(例如，X、Y、Z坐标)，从而所 有板24的成像位置可以被确定以适当地保持照相机12距生物芯片20的焦距f。如以上更详细的描述并再次参照图1和图7，计算机13基于所确定的板24的成像 位置来控制照相机12的扫描操作。从而，在计算机13的控制下，照相机12通过扫描生物芯片20获得生物芯片20上每个板24的图像(操作S5)。在常规方法中，照相机获得单个板的图像，然后，每当照相机移动到后续/相邻板时必须进行新的聚焦操作，以获得后续/相 邻板的图像。因此，在常规设备中，需要进行的聚焦操作的次数对应于板的数量。然而，根 据这里描述的示例实施例，例如在图7所示的方法中，计算机13预先计算照相机12的最佳 成像位置，因而在扫描板24时不对每个板24进行聚焦操作。而是，聚焦操作仅进行一次， 例如当初始操作中计算目标标记23的3D位置时。从而，需要进行的聚焦操作的次数对应 于目标标记23的数量。因此，大大降低了生物芯片20的扫描时间。当生物芯片20上的板24被扫描时，每个板24的图像被存储在计算机13的存储 器(未示出)中。从而，在操作S6(图7)中，例如安装于计算机13中的图像处理软件对获 得的各个板24的图像进行网格操作。更具体地并参照图6 (图6是通过生物芯片扫描装置 10的照相机12获得的单个板24的图像30的平面图)，在图像30上，单个板24位于中间， 相邻板24设置在单个板24的周边周围。此外，如以上较详细地描述，多个点27设置在板 24上，板标记25位于板24的拐角处。尽管在图6中未示出，但是点27的亮度可以根据试 样中例如与每个点27结合的基因的数量而改变。操作S6的网格操作包括坐标化成像板24 上的点27的位置以及估算每个点27的亮度。基于板标记25，图像处理软件从一个或多个相邻板24去除不需要的图像。图像处 理软件将板24上的各个点27的位置坐标化(coordinate)为X和Y坐标(参考板标记25)， 并为每个坐标提取与每个点27的亮度有关的数据。在这种情形下，可以考虑在操作S3中 确定的生物芯片20的旋转度和倾斜度。具体地，例如，为了在提取数据之前补偿生物芯片 20的旋转度，图像处理软件可以使图像30旋转生物芯片20的旋转度(例如，旋转角e )， 该旋转度在操作S3中确定。此外，尽管以水平排列的虚拟板24”为单位扫描板24(图5)， 但因为板24实际上是倾斜的，所以一些点27比其它点27更远离照相机12，而一些点27比 其它点27更靠近照相机12。图像处理软件参考生物芯片20的倾斜方向和倾斜度(例如， 倾斜角a )补偿图像30上的点27的实际亮度，该倾斜度在操作S3中被计算。结果，为生物芯片20的每个板24进行操作S6的网格操作(其对单个板24的图 像30进行)。然后，在操作S7中，整个生物芯片20的数据从每个单独的板24的图像30的 网格结果提取。更具体地，生物芯片的微阵列22上的所有点27的位置被坐标化，并通过结 合每个单独的板24的数据来估算每个点27的亮度。在示例实施例中，这通过将每个板24 的坐标添加到板24上的点27的坐标而进行。现在将参照图1和图7更详细地描述从每个单独的板24的图像30的网格结果提 取整个生物芯片20的数据的方法，如操作S7中所进行的(图7)。只要照相机12扫描生物 芯片20上的指定板24，计算机13将指定板24的图像以及被扫描的指定板24相对于其它 板24的相对坐标存储在计算机13的存储器(未示出)中。具体地，例如，参照图2，位于左 上拐角处被首先扫描的板24的相对坐标可以指定为(0，0)。因此，位于右下拐角处的将被 最后扫描的板24的相对坐标为(3，3)。从而，在操作S5中，当照相机12获得特定板24 (例 如，给定板24)的图像时，计算机13计算给定板24的坐标。然后，如以上较详细地描述，当进行操作S6的网格操作时，图像处理软件将每个 板24上的点27的相对位置转换成x和y坐标。然后，如以上所述，在操作S7中，图像处理 软件参考上述的每个板24的坐标将生物芯片上所有点27的相对位置转换成x和y坐标。为了转换点27的相对位置，每个板24上沿X方向的点27的数量n和沿Y方向的点27的 数量m可以预先存储在计算机13的存储器中。从而，当点27以例如矩形形状布置在每个 板上且所有的板24在其上具有相同的点布置时，在具有坐标(X，Y)的板24上具有坐标(x， y)的点27的相对位置可以简单地计算为(x+n*X，y+m*Y)。在另一个示例实施例中，对于每个板24而言，每个板24的行和列可以具有不同数 量的点27，而且每个板24也可以在其上具有不同的点布置。在这种情形下，当预先知道布 置在板24的每行和每列中的点27的数量时，生物芯片20上的所有点27的相对位置可以 根据上述操作而精确地计算。此外，布置在板24的每行和每列中的点27的数量可以预先 存储在计算机13的存储器中，并可以在每个单独的板24的图像30的网格操作中由图像处 理软件直接计算(操作S6)。因而，当所有单独的板24上的点27的坐标被转换成相对于整个生物芯片20的坐 标时(在操作S6中)，各个板24上的点27的被计算的亮度数据与转换后的坐标匹配，从而 提取整个生物芯片20的点27的数据。如这里所述，根据本发明总的发明构思的一个或多个示例实施例，对板分别地进 行网格操作，从网格操作的结果获得全部数据，因而有效地防止了当全部的板图像分别地 形成然后板图像没有任何断开地彼此结合以形成单个大的生物芯片图像时带来的不便。本发明总的发明构思不应被解释为限于在此阐述的示例实施例。相反，提供这些 示例实施例使得本公开透彻和完整，并将本发明总的发明构思充分传达给本领域技术人 员O因此，尽管已经参照本发明的示例实施例具体示出和描述了本发明总的发明构 思，但本领域技术人员应当理解，可以在形式和细节上进行各种改变而不脱离由权利要求 书限定的本发明总的发明构思的精神或范围。
权利要求
一种扫描生物芯片的方法，该方法包括测量所述生物芯片的表面上至少三个不同地点的三维位置；基于所测量的三维位置，确定相对于所述生物芯片的表面的虚拟近似平面和曲面之一；基于所述虚拟近似平面和曲面之一，确定设置在所述生物芯片上的两个或多个板的成像位置；基于所确定的所述成像位置，通过扫描所述生物芯片来获得所述两个或多个板的各个图像；以及从所述两个或多个板的各个图像提取所述生物芯片的全部数据。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述两个或多个板彼此相邻，并且所述至少三个不同地点包括所述生物芯片的基板上的目标标记。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述目标标记设置在点的微阵列外部，所述点的 微阵列设置在所述基板上。
4.根据权利要求2所述的方法，还包括将照相机聚焦在所述目标标记上，其中基于其 上设置有所述生物芯片的台的运动度来计算所述目标标记的所测量的三维位置。
5.根据权利要求1所述的方法，其中基于所测量的所述三维位置，利用最小二乘法来 确定所述虚拟近似平面和曲面之一。
6.根据权利要求1所述的方法，其中确定所述成像位置包括基于所述虚拟近似平面和曲面之一来确定所述生物芯片的旋转度和倾斜度；基于所确定的所述生物芯片的所述旋转度来确定所述两个或多个板的中心部分的x 和y坐标；基于所确定的所述生物芯片的所述倾斜度来确定所述两个或多个板的所述中心部分 的z坐标；以及基于所述两个或多个板的所述中心部分的所述x、y和z坐标以及照相机的焦距来计算 所述成像位置的三维坐标。
7.根据权利要求6所述的方法，其中确定所述x和y坐标包括确定所述两个或多个板中首先被扫描的板的中心部分的x和y坐标；以及基于所述两个或多个板中每个的宽度和长度以及所确定的所述生物芯片的所述旋转 度，确定所述两个或多个板中随后被扫描的板的中心部分的x和y坐标。
8.根据权利要求6所述的方法，其中确定所述z坐标包括确定所述两个或多个板中首先被扫描的板的中心部分的z坐标；以及基于所述两个或多个板中每个的宽度和长度以及所确定的所述生物芯片的所述倾斜 度，确定所述两个或多个板中随后被扫描的板的中心部分的z坐标。
9.根据权利要求6所述的方法，其中获得所述板的各个图像包括基于所确定的所述 成像位置，通过移动所述照相机来扫描所述两个或多个板。
10.根据权利要求6所述的方法，其中提取所述生物芯片的全部数据包括对所述两个或多个板中单个板的单个图像进行网格操作，以坐标化所述单个板中点的 位置并估算所述单个板中每个点的亮度；对所述两个或多个板中其它板的各个图像进行网格操作；以及 基于对所述两个或多个板中每个的各个图像进行所述网格操作而获得的结果，提取整 个所述生物芯片的数据。
11.根据权利要求10所述的方法，其中对所述两个或多个板中每个板的各个图像进行 所述网格操作包括将所述各个图像旋转所述生物芯片的所述旋转度。
12.根据权利要求10所述的方法，其中对所述两个或多个板中每个板的各个图像进行 所述网格操作包括基于所述生物芯片的倾斜方向和所述倾斜度来补偿所述点的亮度。
13.根据权利要求1所述的方法，其中提取所述生物芯片的所述全部数据包括对所述两个或多个板中单个板的单个图像进行网格操作，以坐标化所述单个板中点的 位置并估算所述单个板中每个点的亮度；对所述两个或多个板中其它板的各个图像进行所述网格操作；以及 基于对所述两个或多个板中每个板的各个图像进行所述网格操作而获得的结果，提取 整个所述生物芯片的数据。
14.根据权利要求13所述的方法，其中提取整个所述生物芯片的数据包括 计算所述两个或多个板中单个板相对于所述两个或多个板中其它板的相对坐标；基于每个所述板的坐标和每个所述板上的点的坐标，将所述两个或多个板中每个板上 的所述点的坐标转换成参考整个所述生物芯片的坐标；以及将每个所述板上的所述点的亮度数据与每个所述板上所述点的已转换的坐标相匹配， 其中每个所述板上的所述点的亮度数据通过进行所述网格操作而计算。
15.根据权利要求14所述的方法，其中转换所述点的坐标包括将每个所述板上沿X和Y方向布置的点的数目与每个所述板的坐标相乘；以及 将所述坐标相乘后所得的值与每个所述板上所述点的坐标相加。
16.根据权利要求15所述的方法，其中基于预先存储的所述点的数目与每个所述板的 坐标相乘得到的值，确定每个所述板上沿所述X和Y方向布置的所述点的数目。
17.根据权利要求15所述的方法，其中当进行所述网格操作时计算每个所述板上沿所 述X和Y方向布置的所述点的数目。
18.根据权利要求1所述的方法，其中板标记形成在所述两个或多个板中的每个上。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述板标记形成在所述两个或多个板中每个的 拐角处。
20.一种生物芯片扫描装置，包括 台；生物芯片，设置在所述台上；照相机，扫描所述生物芯片以产生图像；以及计算机，控制所述台和所述照相机，并通过分析所述图像而从所述生物芯片提取数据， 其中所述计算机通过以下步骤来控制所述台和所述照相机以扫描所述生物芯片 测量所述生物芯片的表面上的至少三个不同地点的三维位置； 基于所测量的所述三维位置，确定相对于所述生物芯片的表面的虚拟近似平面和曲面 之一；基于所述虚拟近似平面和曲面之一，确定设置在所述生物芯片上的两个或多个板的成像位置；基于所确定的所述成像位置，通过扫描所述生物芯片来获得所述两个或多个板的各个 图像；以及从所述两个或多个板的各个图像提取所述生物芯片的全部数据。
21.根据权利要求20所述的生物芯片扫描装置，其中所述至少三个不同地点包括所述生物芯片的基板上的目标标记， 所述目标标记设置在点的微阵列外部，所述点的微阵列设置在所述基板上，并且 提取所述生物芯片的全部数据包括对所述两个或多个板中每个板的两个或多个各自 图像进行网格操作，以坐标化所述两个或多个板中每个板上的点的位置并估算每个点的亮 度。
22.一种扫描生物特征识别器件的装置，该装置包括 照相机，扫描所述生物特征识别器件以产生图像；以及 计算机，从所述图像提取数据，其中所述计算机测量所述生物特征识别器件的表面上的至少三个不同地点的三维位置； 基于所测量的所述三维位置，确定相对于所述生物特征识别器件的表面的虚拟近似平 面和曲面之一；基于所述虚拟近似平面和曲面之一，确定设置在所述生物特征识别器件上的两个或多 个板的成像位置；基于所确定的所述成像位置，通过扫描所述生物特征识别器件来获得所述两个或多个 板的各个图像；以及从所述两个或多个板的各个图像提取所述生物特征识别器件的全部数据。
23.根据权利要求22所述的装置，其中所述生物特征识别器件包括脱氧核糖核酸生物 芯片和蛋白质芯片之一。
24.根据权利要求22所述的装置，其中所述至少三个不同的地点包括所述生物特征识别器件的基板上的目标标记， 所述目标标记设置在点的微阵列外部，所述点的微阵列设置在所述基板上，而且 板标记形成在所述两个或多个板中每个的拐角处。
全文摘要
本发明提供一种生物芯片的扫描方法以及实施该扫描方法的装置。该扫描生物特征识别器件的装置包括照相机，扫描生物特征识别器件以产生图像；以及计算机，从图像提取数据。计算机测量生物特征识别器件的表面上的至少三个不同地点的三维位置；基于所测量的三维位置确定相对于生物特征识别器件的表面的虚拟近似平面和曲面之一；基于虚拟近似平面和曲面之一确定设置在生物特征识别器件上的两个或多个板的成像位置；基于所确定的成像位置，通过扫描生物特征识别器件获得两个或多个板的各个图像；以及从两个或多个板的各个图像提取生物特征识别器件的全部数据。
文档编号G01B11/26GK101799417SQ20101012142
公开日2010年8月11日 申请日期2010年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者凯拉·特普利兹, 卡尔·S·布朗, 史蒂夫·古德森, 李圭祥 申请人:三星电子株式会社;应用精密有限公司