专利名称：监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器的制作方法
技术领域：
本发明属于材料技术领域，涉及使用热敏感材料来监测热敏感物品累计受热量的方法。具体地说，本发明涉及利用材料的挥发性质制作时间-温度指示器，通过受热-挥发-吸附的材料转移过程，实现指示器功能部位顔色的变化，显示使用该时间-温度指示器的物品特别是热敏感物品是否因受热过度而变质或失效。
背景技术：
ー些稳定性对温度非常敏感的物品或产品需要在低温下储存或运输，如大部分疫苗、生物制品、生物活性样品和一部分药品等，以及如鲜奶、奶制品、鮮肉、鲜鱼等新鮮食品等。长期以来，标注有效期或保鲜期是保证这些物品/产品特别是药品或食品安全使用的主要方法，但这些方法往往无法反映那些需要在低温条件下储存和运输的药品或食品是否在超过安全储运温度下暴露过长的时间。采用简单廉价的方法准确指示各种热敏感物品例 如需要低温储存的新鮮食品、疫苗(多在2°C 8°C之间)、生物活性样品等是否在储存或运输过程中因为超过安全储运温度而变质、失效或失活，可以使其使用安全和效果得到更好的保证。上世纪九十年代，世界卫生组织(WHO)开始关注疫苗在冷链储运过程中受热过度问题，因为这会导致疫苗的免疫效果下降，从而降低疫苗的保护作用。随后，WHO呼吁开发ー种使用方便、成本低廉的标签，以准确反映疫苗从制造出厂后经运输和储存到达终端用户过程中累计受热的历史。对该标签的基本要求如下1、能准确指示疫苗是否受热过度从而限制使用受热过度的疫苗；2、体积小，能粘贴到疫苗瓶、安瓿瓶、注射器上；3、从生产到实际使用的整个过程中稳定可靠；4、适合规模生产，成本低廉，能满足联合国儿童基金会(UNICEF)全球疫苗需求。1996年，美国一家名为TempTime的公司(前身为Lifelines)首先开发出能满足WHO要求的标签，并应用于GlaxoSmithKline、Sanofi-Pasteur和Novartis三家疫苗制造商生产的小儿麻痹症疫苗。Temptime公司供应的标签按照使用功能主要有三类。第一类是临界温度指示器(Critical Temperature Indicator, CTI),这类标签在温度一旦超过设定值就立即变色。第二类是所谓临界温度-时间指示器(CriticalTemperature-Time Indicator, CTTI),这种标签的变色速度有所延迟,暴露在设定的温度以上数分钟或数十分钟后变色。第三类标签的响应时间需要更长ー些，称为时间-温度指示器(Time-Temperature Indicator, TTI),是感温材料接受特定量的热量后才变色,这类标签才是适合指示疫苗的受热历史的标签。目前，国际上有关这种时间-温度指示器的专利已经有上百个。这些专利技术按照产品的工作原理，可以分为机械型、化学型、酶反应型、微生物型，聚合物型、电子化学型和扩散型等。这些技术主要是基于材料的机械性质、电性质、扩散性质、生物酶反应、聚合反应等，比较成熟并已商品化的TTI标签主要有三类聚合物型、酶反应型和扩散型。聚合物型是由美国TempTime公司开发的，主要是基于取代丁ニ炔衍生物通过固态1，4-加成聚合反应，生成有顔色的聚合物。该聚合反应的速率随温度的升高而加快，生成的聚合物使顔色不断加深，通过与周边颜色对比，可以指示疫苗是否受热过度。这种标签需要筛选合成合适的聚合単体，且标签制成后需要在-18°C甚至更低的温度下保存。早期的酶反应型指示器实质上是ー类pH值指示器，它通过测量酶催化的脂类底物水解释放质子H+，导致介质的pH值改变，从而引起顔色的变化，指示温度或受热历史。酶促水解反应随温度升高而加快，质子的释放速率也因此加快。具有代表性的是瑞典一家公司研制的Vitsab环形指示器。更早期的扩散型时间-温度指示器的代表性产品是美国3M公司生产的3MMonitor Mark牌指示器，它基于染料在细绳上的扩散，温度指示范围和响应期取决于染料的类型。另ー种形式的扩散型指示器是将特定熔点的材料涂布到多孔基质上，二者的光折射率接近。当涂布的材料在特定的温度以上熔化并扩散到多孔基质中，排出基质孔中的空气后，基质的透光率増加，因而也可实现颜色的变化，显示受热过程。 目前，WHO将近二十种疫苗按照其热稳定性能分为4类最不稳定疫苗、不稳定疫苗、稳定疫苗和高稳定性疫苗，并据此提出对相应的时间-温度指示器的产品技术要求。据此制定的技术标准考虑了现有指示器产品的性能，并非完全以疫苗本身的热稳定性能为依据。事实上，在需要冷链储运并全程监测的近二十种疫苗中，每种疫苗的热稳定性是不相同的，理想的时间-温度指示器应该是充分反映所指示产品热稳定性能的个性化时间-温度指示器，即颜色变化的速度及其温度效应与所指示的产品失效过程尽量一致。为此，本领域期待有ー种可用于监测热敏感物品累计受热量的方法，期待这种方法用于热敏感物品的储运监测时，可以知晓其累计受热量是否超出人们期待控制的范围。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单、有效的可用于监测热敏感物品累计受热量的方法，这种方法用于热敏感物品的储运过程监测时，可以指示其累计受热量是否超出人们期待控制的范围。本发明人将具有某种颜色并具有挥发性的物质(在本文中可称为挥发性染料)附着于热敏感物品上，在该挥发性染料外附着一层可吸附所述染料的吸附剂，再使用ー个密封层将所述挥发性染料层和吸附剂层两者密封在该热敏感物品上；这样，在该热敏感物品的储运过程中，挥发性染料吸收热量挥发并被吸附材料层吸附，染料的挥发量与累计吸收的热量(与热敏感物品的劣化速度或程度相关)呈正相关性；针对具体的热敏感物品来选择染料的种类和用量并结合其它方法调控染料挥发的速度；根据本发明的一个实施方案的染料层因吸热挥发而颜色变浅，染料层变色响应与热敏感物品的活性变化几乎可以完全一致，由此可以简单地通过染料层颜色变化而容易地确定热敏感物品是否处于有效期或货架期内。本发明基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供了ー种监测热敏感物品累计受热量的方法，该方法包括以下步骤(a)提供热敏感物品；(b)在该热敏感物品上的一定区域附着ー层挥发性染料；(C)在该挥发性染料上附着一层吸附材料；(d)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与染料的挥发量呈正相关性，后者又与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性。基于本发明第一方面，本发明第二方面提供了ー种监测热敏感物品的品质状态的方法。基于本发明第一方面，本发明第三方面提供了ー种监测热敏感物品是否失效的方法。基于本发明第一方面，本发明第四方面提供了一种时间-温度指示器，其包括在使用之前呈相互独立的指示功能层和吸附功能层两个部分。
基于本发明第一方面，本发明第五方面提供了ー种使用本发明第一方面、第二方面或第三方面所述方法监测的热敏感物品。基于本发明第一方面，本发明第六方面提供了ー种使用本发明第四方面所述时间-温度指示器监测受热量、监测品质状态或监测是否失效的热敏感物品。基于本发明第一方面，本发明第七方面提供了ー种热敏感物品，其包括热敏感物品本体，以及粘附于其上的时间-温度指示器，所述时间-温度指示器包括指示功能层和吸附功能层两个部分。基于本发明第一方面，本发明第八方面提供了式I化合物，其可作为本发明的挥发性染料使用
权利要求
1.一种监测热敏感物品累计受热量的方法，该方法包括以下步骤 (a)提供热敏感物品； (b)在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料； (C)在该挥发性染料上附着一层吸附材料； (d)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上； 其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与染料的挥发量呈正相关性，后者又与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性。
2.一种监测热敏感物品的品质状态的方法，该方法包括以下步骤 (i)提供热敏感物品，确定该热敏感物品在其期望处置的温度(Tl)下保持有效品质状态所能持续的时间(tl)，并任选地由此确定所述热敏感物品在保持有效品质状态下容许吸收的热量； ( )在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料，染料层的初始颜色量为CO ； 根据所述热敏感物品期望处置的温度(Tl)和在Tl下该热敏感物品保持有效品质状态所能持续的时间(tl)，确定CO量的挥发性染料层在此Tl和tl处置条件下处理后该染料层的颜色理论剩余量(Cl)； (iii)在该挥发性染料上附着一层吸附材料； (iv)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上； 其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性； (v)在步骤(iv)所述粘附了挥发性染料层、吸附材料层和密封膜三者的热敏感物品经处置后，使挥发性染料层与吸附材料层分离，观察或测定挥发性染料层中的颜色实际残余量(C2) 如果此时染料层的颜色实际残余量(C2)大于或等于步骤(ii)所述颜色理论剩余量(Cl)，则表明所述热敏感物品保持在有效品质状态； 如果此时染料层的颜色实际残余量(C2)小于步骤(ii)所述颜色理论剩余量(Cl)，则表明所述热敏感物品超出有效品质状态。
3.—种监测热敏感物品是否失效的方法，该方法包括以下步骤 ①提供热敏感物品，确定该热敏感物品在其期望处置的温度(Tl)下的有效期(tl)； ②在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料，且此时染料层的颜色初始深度为CO ； 根据所述热敏感物品期望处置的温度(Tl)和在Tl下的有效期(tl)，确定CO量的挥发性染料层在此Tl和tl处置条件下处理后该染料层的颜色理论深度(Cl)，以此颜色理论深度提供一参考颜色标签； ③在该挥发性染料上附着一层吸附材料； ④在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性；⑤在步骤④所述粘附了挥发性染料层、吸附材料层和密封膜三者的热敏感物品经处置后，使挥发性染料层与吸附材料层分离，观察或测定挥发性染料层的颜色实际深度(C2)如果此时染料层的颜色实际深度(C2)大于或等于步骤②所述颜色理论深度(Cl)，或者此时染料层的颜色实际深度(C2)比参考颜色标签的颜色更深或相当，则表明所述热敏感物品仍然有效；如果此时染料层的颜色实际深度(C2)小于步骤②所述颜色理论深度(Cl)，或者此时染料层的颜色实际深度(C2)比参考颜色标签的颜色更浅，则表明所述热敏感物品已经失效。
4.一种时间-温度指示器，其包括在使用之前呈相互独立的指示功能层和吸附功能层两个叠层部分，其中 所述指示功能层包括 >衬底材料层； >挥发性染料层，其涂溃于所述衬底材料层的一侧； >任选的参考颜色层，其与所述挥发性染料层涂溃于所述衬底材料层的同一侧，并且其与所述挥发性染料层位于相邻的位置；和 >第一离型膜层，其覆盖在所述挥发性染料层和参考颜色层上；以及任选的 今密封胶层，其涂溃于所述衬底材料层上与所述挥发性染料层相反的一侧； 今密封膜层，其覆盖在所述密封胶层上； 今不干胶层，其涂溃于所述密封膜层上；和/或 今第二离型膜层，其覆盖在所述不干胶层上； 所述吸附功能层包括 >衬底材料层； >吸附材料层，其涂溃于所述衬底材料层的一侧，在该吸附材料层上还任选地覆盖隔离层，其中所述吸附材料层和任选的隔离层的尺寸大于或等于挥发性染料层的尺寸； >不干胶层，其涂溃于所述衬底材料层上并环绕于所述吸附材料层和任选的隔离层的外围；和 >离型膜层，其覆盖在所述不干胶层以及吸附材料层和任选的隔离层上。
5.权利要求4的时间-温度指示器，其中所述热敏感物品是需要在-40°C至50°C贮藏和/或运输的物品。
6.一种使用权利要求I至3任一项所述方法监测的热敏感物品。
7.一种使用权利要求4所述时间-温度指示器监测受热量、监测品质状态或监测是否失效的热敏感物品。
8.一种热敏感物品，其包括热敏感物品本体，以及粘附于其上的时间-温度指示器，所述时间-温度指示器包括指示功能层和吸附功能层两个叠层部分，其中 所述指示功能层包括 >衬底材料层； >挥发性染料层，其涂溃于所述衬底材料层的一侧；>任选的参考颜色层，其与所述挥发性染料层涂溃于所述衬底材料层的同一侧，并且其与所述挥发性染料层位于相邻的位置； 其中，所述衬底材料层的未涂溃挥发性染料层的一侧粘附于所述热敏感物品上，并且在该衬底材料层与热敏感物品之间任选包括 +密封胶层，其涂溃于所述衬底材料层上与所述挥发性染料层相反的一侧； 今密封膜层，其覆盖在所述密封胶层上；和/或 今不干胶层，其涂溃于所述密封膜层上； 所述吸附功能层包括 >衬底材料层； >吸附材料层，其涂溃于所述衬底材料层的一侧，在该吸附材料层上还任选地覆盖隔离层，其中所述吸附材料层和任选的隔离层的尺寸大于或等于挥发性染料层的尺寸；和 >不干胶层，其涂溃于所述衬底材料层上并环绕于所述吸附材料层和任选的隔离层的外围； 其中，所述吸附材料层和任选的隔离层将粘附于所述热敏感物品上的所述指示功能层覆盖；所述不干胶层粘附于所述热敏感物品上，并且与衬底材料层和热敏感物品特别是热敏感物品的表面一起构成一个将指示功能层封闭起来的空间。
9.式I所示的化合物
10.权利要求9的化合物在制备 用于权利要求1、2或3所述方法的挥发性染料的用途， 用于权利要求4或5所述时间-温度指示器的挥发性染料层的用途， 用于监测权利要求6或7所述热敏感物品的累计受热量、品质状态和/或是否失效的试剂的用途，和/或 用于权利要求8所述热敏感物品的挥发性染料层的用途。
全文摘要
本发明涉及监测热敏感物品累计受热量的方法及其使用的指示器。本发明监测热敏感物品受热量的方法包括以下步骤(a)提供热敏感物品；(b)在该热敏感物品上的一定区域附着一层挥发性染料；(c)在该挥发性染料上附着一层吸附材料；(d)在上述一定区域及其周边附着密封膜，该密封膜使所述吸附材料层和挥发性染料层密封附着于所述热敏感物品上；其中，所述挥发性染料在受热条件下会挥发，所述吸附材料不可逆地吸附所挥发的染料，并且挥发性染料层的颜色褪变量与染料的挥发量呈正相关性，后者又与热敏感物品所吸收的热量呈正相关性。本发明方法和根据这些方法提供的时间-温度指示器可以有效地指示热敏感物品的受热情况和品质状态。
文档编号G01K11/12GK102853946SQ20111017897
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月29日 优先权日2011年6月29日
发明者邓宗武, 英晓芳, 史小菊 申请人:苏州华实材料技术服务有限公司