专利名称：用于选择性处理样本的系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于根据从多个测定中选择的一个来处理样本，尤其是用于检测生物样本中的选择的目标成分的系统和方法。此外，其涉及可以在这种系统中使用的移液管吸头以及盒体的设计。
背景技术：
从W02008/155716A1可知一种生物传感器，其中通过在盒体感测表面处的受抑全内反射(FTIR)来检测被磁性珠子标记的目标成分。所描述的生物传感器是特别设计并适于及时现场护理，例如路旁药物测试。
发明内容
基于这一背景，本发明的目的在于提供允许在固定的、高吞吐量实验室环境中对样本进行处理的手段。这一目的通过如权利要求I所述的系统、如权利要求2所述的方法、如权利要求12所述的移液管吸头、如权利要求13所述的一体化移液管吸头、以及如权利要求14所述的盒体来实现。优选实施例在从属权利要求中公开。根据第一方面，本发明涉及一种用于根据从多个测定中选择的一个，尤其是免疫测定，来处理样本的系统。该样本典型地可是生物流体，例如唾液或者血液。该测定包括应当如何处理手头的样本以便实现期望结果的指令，其中该处理可包括任何的任意步骤，包括样本的物理和/或化学修饰。测定的目的可例如是检测样本中的不同目标成分，例如药物、抗体、DNA，或者诸如此类。该测定的处理步骤将典型地需要使用特定的试剂。鉴于此，该系统包括以下部件a)多个试剂贮器，在下文中称为“特定试剂贮器”，其中所述特定试剂贮器包括不同的(各自的)试剂组，并且其中这些组中的每个是测定中的一个(并且优选仅一个)所必需的。换言之，一个特定试剂贮器的试剂与测定之一相关联，并且通常不适于其他测定或者不是其他测定所需的。应当注意的是在最简单的情况下，试剂“组”包括仅一种试剂。b)至少一个另外的试剂贮器，在下文中被称为“通用试剂贮器”，其中所述通用试剂贮器包括多种试剂，这些试剂中的每种是(至少)一个测定所需的。此外，至少两种试剂在不同测定中应当是必需的(也即，在第一测定中需要第一试剂，并且在第二测定中需要第二试剂，但是在第二测定中不需要第一试剂，反之亦然)。因而将针对不同测定的试剂组合至一个且相同的通用试剂贮器中。归因于其通用试剂贮器，所描述的系统具有优点在于减少了必须常备的不同贮器的数量，这缓解了对可用空间的需求，并且简化了必须要完成的处理步骤。同时，通过使用特定贮器而确保了该方法的灵敏度，该特定贮器可以装载有那些其组合将破坏测定结果的试剂。结论是通用试剂贮器和特定试剂贮器的组合是最适于在高吞吐量的中央实验室环境中使用的。
应当注意的是特定试剂贮器和通用试剂贮器通常在给定系统中以许多相同份的形式出现，例如可以用该系统执行多个相同或者不同的测定。从这个意义上而言，术语“特定试剂贮器”和“通用试剂贮器”可以被理解为表示部件的类型、组、或者种类。最优选地，该通用试剂贮器包括属于在所有测定中都需要的某种种类的试剂，例如针对目标分子的特定标记种类。然后通过简单地将样本与通用试剂贮器相结合而完成来自这一种类的适当试剂对样本的加入。根据第二方面，本发明包括一种用于根据从多个测定中选择的一个来处理样本的方法，所述方法包括以下步骤a)提供多个不同的“特定试剂贮器”，其包含测定之一所需的不同试剂组。b)提供“通用试剂贮器”，其包含用于该测定的多种试剂，其中这些试剂中的至少两种在不同测定中是必需的。c)将样本与来自前述特定试剂贮器和/或来自通用试剂贮器中选择的一个的试剂相结合。该方法一般情况下包括可以由以上描述的系统类型来执行的步骤。因而参考以上描述来得到关于该方法的细节、优点、以及修改的更多信息。在下文中，将描述与以上描述的系统和方法类型两者都相关的本发明的各种优选实施例。已经指出该系统和方法适于高吞吐量环境。优选地，它们适于执行多于每小时20个测试，优选地多于每小时50个测试，最优选地多于每小时150个测试。此外，该系统优选被容纳在壳体中。然后将通用试剂贮器和特定试剂贮器贮藏在仪器内部，并且不必在每个测试中将它们(手动)插入。在该系统或者方法中使用的盒体优选可具有基于箔的设计，也即它们包括由柔性薄片(箔)制成的至少一个层。优选地，盒体的所有层都由箔制成。该系统或者该方法可优选包括操纵器，其用于自动地将样本与来自该特定试剂贮器和/或该通用试剂贮器中选择的一个的试剂相结合，例如通过将样本引入试剂贮器中。该操纵器可例如包括可以将部件从一个位置转移到另一个的机器人臂。该操纵器可任选地如此设计为使得其可以在将那一混合物引入反应腔之前首先将样本与来自试剂贮器之一的(各)试剂相混合。在前述实施例的进一步发展中，将若干份特定试剂贮器和通用试剂贮器布置在操纵器的触及范围中。因而可以实现其中可以顺序地和/或并行地自动处理多个样本的系统架构。该系统或者该方法可还优选地包括其中可以处理样本的读出设备，其中在一次性盒体中的所述样本可例如被提供给该读出设备。该读出设备可尤其适于允许对样本中目标成分的检测，其中所述检测可应用光学的、电的、磁的、声音的、放射性的或者任何其他适当的测量原理。对于光学检测，该读出设备例如可包括用于照射盒体中样本的光源，以及用于测量从该样本发出的光的光检测器(尤其通过FTIR处理)。该系统或者该方法也可优选地包括至少一个致动设备，其中可以致动，优选通过电磁场和/或热的作用来致动在盒体中包含的样本。该致动设备可具体包括磁场发生器，例如永磁体或者电磁体。致动设备的包含显著地增大了可以被执行的测定的菜单。在系统中包括几个不同的致动设备的情况下，可能测定的数量甚至可以增加地更多。此外，可能提供相同若干份致动设备，从而可以并行地完成多个测定。在本发明的另一实施例中，所提及的读出设备和致动设备由一体化的致动-读出设备所包含。这简化了由操纵器所完成的处理步骤，因为可以在一个步骤中递送(盒体中的)样本以进行致动和检测处理两者。当然，可以应用以上实施例的任何组合，产生具有N个读出设备、M个致动设备以及L个致动-读出设备的普遍架构(N，M，L=0，1,2,……)。此外，以上提及的读出设备、致动设备，和/或致动-读出设备中的至少一个可任选地与盒体一起被操纵器移动。这允许即使在(具有样本的)盒体被传送时也能执行一些致动和/或检测。例如，在该致动设备包括磁体的情况下，在盒体移动期间磁力对样本的作用可以有利地继续。根据该系统和方法的另一优选实施例，通用试剂贮器是其中可以进行对样本的处 理的盒体。术语“盒体”在这一背景下应当表示可以容纳样本的可替换元件或者单元。该盒体通常将是对于单一的样本仅使用一次的一次性部件。在这一实施例中，盒体已经包括将执行的测定所需的试剂，并且同时提供处理的物理环境。根据前述实施例的进一步发展，盒体(通用试剂贮器)的试剂包括结合部位，该结合部位对于可能在样本中存在的不同目标成分是特定的。照例，术语“结合部位”应当表示在(盒体的)表面固定不动并且与某些(通常是被标记的)目标成分特定结合从而也将这些目标成分固定的试剂。在这一实施例中，在一个并且相同的盒体中提供可能在几个(优选所有的)可能测定中所需的该结合部位。这具有的优点在于仅需要一种类型的这种盒体，并且不必生产不同版本的这种相对复杂的部件。此外，结合部位所需的试剂量通常很小，从而可能的未使用结合部位的浪费不再是严重的问题。前述实施例具体提供了一种“一般化的一次性盒体”，其例如在针对特定测定的标记(例如，磁性珠子)加入之后被例如特定制造。为了使得盒体在这种意义上“一般化”，其应当包含针对菜单上每个分析物的特定结合部位，其典型地可能是大于大约40个的不同结合部位。在以上实施例的进一步发展中，有利地将对于手头样本中存在的(各)目标成分不是特定的未使用的结合部位用于参考测量。由于在未使用的结合部位处没有发生目标成分的特定结合而仅发生非特定处理，因此对未使用的结合部位的测量可以提供关于检查处理背景的重要信息。这一信息允许增大处理结果的精度。取决于给定的样本以及预定的测定，在(特定和/或通用)试剂贮器中提供的试剂可基本上包括任何的任意物质。在优选实施例中，试剂贮器，尤其是特定试剂贮器的试剂包括与可能在样本中存在的一种目标成分选择性结合的标记粒子。通常，术语“标记粒子”应当表示具有一些可以被检测到的特性(例如，光密度、磁化率、电荷、荧光性、放射性，等等)因而间接地揭示相关联目标成分的存在的粒子(原子、分子、复合物、纳米粒子、微粒子，等等)。标记粒子的典型例子是磁性珠子。根据该系统或者该方法的另一实施例，在把将被处理的样本引入盒体之前将其与来自特定试剂贮器之一的试剂组相混合。以此方式，可以在盒体外部在受控条件下执行利用试剂的样本的孵育。
根据本发明的进一步发展，将至少一个特定试剂贮器实现为移液管吸头。照例，术语“移液管”涉及用于拿取(通常通过抽吸)并且运送测定体积液体的实验室仪器。于此使用的术语“移液管吸头”涉及(典型地为可替换的/ 一次性的)顶部或者容器，其与抽吸设备组合使用并且提供容纳液体的腔体。在本发明的另一实施例中，至少一个特定试剂贮器可包括除了用于所述贮器的试剂组的存储空间之外的盒体。该盒体的并入具有的优点在于，通过选择并获得针对测定的特定试剂贮器，也就同时获得了适当的处理环境(也即，盒体)。因而显著地促进了处理。该系统和该方法的最后两个实施例包括由本发明的单独的、独立的方面所构成的设计。作为第三方面，本发明因而也包括一种移液管吸头，其包括与表面附连的至少一种试剂，该表面与被吸入该移液管吸头中的样本相接触。换言之，该试剂被附连至容纳液体的腔体的内部表面。该试剂典型地以干燥形式提供。移液管吸头可以具体用作以上描述的系统和方法类型中的特定试剂贮器。除此之夕卜，预填充有(各)试剂的移液管吸头也可以用于很多其他应用中。其具有的优点在于将液体到该移液管吸头的普通拿取与所述液体和(各)试剂的孵育相结合。此外，可以改进处理的精度，因为典型地在工业制造过程期间高精度地完成了用(各)试剂对移液管吸头的预填充。被贮藏在移液管吸头的试剂可尤其包括至少一种类型的与目标成分特定结合的标记粒子，例如在其表面上具有特定结合分子的磁性珠子。根据第四方面，本发明涉及一种用于以上描述的类型的系统或方法的一体化移液管吸头，所述一体化移液管吸头包括可以拿取液体样本的样本容器，以及其中可以进行样本处理的盒体。该盒体具体可被设计为允许光学检查，例如通过提供用于光的耦合进入、导向、以及耦合离开的透明部件。在具体实施例中，该一体化盒体用作通用试剂贮器，也即其包括多种试剂，其中每个这些试剂是(至少)一个测定所需的，但是其中至少一种试剂是所有测定都不需要的。该盒体可例如包括选择性用于不同目标成分的多个结合部位。在该盒体包括属于在所有测定中都必需的某个种类的所有试剂的情况下，所需的不同一体化移液管吸头的数量与不同特定试剂贮器的数量相同(通过并入相同类型的盒体来扩大每个特定试剂贮器)。因而，系统的复杂性不会由于特定试剂贮器和盒体(通用试剂贮器)的并入而增大。根据一体化移液管吸头的进一步发展，提供一种阀，其分隔样本容器与盒体。这允许控制从样本容器到盒体的样本转移。在以上描述的系统、方法或者一体化移液管吸头中使用的盒体可优选具有样本腔，在该样本腔中可以做检查，尤其是光学检查。对于光学检查，整个盒体或者至少一部分盒体可是透明的，例如由玻璃或者塑料制成。此外，盒体的该透明部分可设置有适当的光学元件，如棱镜、或者透镜状突起或压纹、格栅、磨光表面区域，等等。最优选地，该盒体适于允许在样本腔中通过发射进入盒体的光的受抑全内反射(FTIR)来检查样本。根据第五方面，本发明涉及可在以上系统、方法或者一体化移液管吸头以及也在其他应用中使用的盒体。这种盒体包括以下部件a)样本腔，可从其顶侧进入以例如通过移液管吸头加入样本。具体而言，该样本腔在其顶侧可是(完全)开放的。b)用于光的耦合进入和耦合离开的光学结构，其中可以用所述光来检查该样本腔中的样本。该光学结构可例如包括棱镜、或者透镜状突起或压纹、格栅、磨光表面区域，等
坐寸o让样本腔的顶侧可进入简化了盒体的制造，因为不需要如流体结构之类的部件，并且可以更加容易地将如结合部位之类的化学制品应用于样本腔的(底部)表面。此外，可以更加容易地进入该盒体以将其填充样本和/或试剂，并且准瞬时地完成该填充(替代于在流体必须沿着通道移动情况下的缓慢填充)。为了保护所描述的盒体不受到可能的污染，尤其在其被库存或者运送期间，优选提供盖来封闭该样本腔的顶侧，其中该盖被设计为使得其不妨碍经由该顶侧对样本腔的自由进入性。为此，在需要进入的情况下，该盖可例如被移除或者被容易地破坏。该盖可任选地与该盒体附连，例如经由铰链，或者其可是单独的(可移除的)部件。虽然相关联的盒体被丢弃，但是可移除的盖可任选地重复使用多次(尤其在具有一些精细设计的情况下)。为此，本应用的范围也延展至作为其本身物品的盖，独立于其一起使用的盒体。可以以各种方式来实现前述的盖。根据第一实施例，该盖可例如包括磁体。在使用磁性粒子的测定中典型地需要磁体。将盖的功能与磁体相结合具有的优点在于仅需要一个部分并且磁体可以紧密接近样本腔中的样本。优选地，这种具有磁体的盖构成了尽可能经常重复使用的部件。根据另一实施例，该盖包括倾斜的内部表面以及通气口，其中所述通气口设置在该盖的最高位置处。当将这种盖放置在其中的样本腔已经填充了液体的盒体上时，不会滞留气体，因为气体可以经由该通气口离开样本腔。在另一实施例中，通过可刺穿的箔来实现该盖。该箔可例如在盒体的制造期间应用于该样本腔。可以例如用移液管来容易地完成箔的刺穿。在盖的所有以上实施例中，可任选地将(干性)试剂附连至所述盖。在该盖与盒体相分离的情况下，因而可以通过给盒体加上合适的(具有试剂的)盖来实现试剂的选择和加入。本发明进一步涉及以上描述的类型的系统、移液管吸头、一体化移液管吸头或者盒体在分子诊断、生物样本分析、化学样本分析、食品分析、和/或法医分析中的用途。可例如在与目标分子直接或者间接附连的磁性珠子或者荧光性粒子的帮助下完成分子诊断。
参照下文描述的(各)实施例，本发明的这些和其他方面将变得显而易见并且得到阐述。将以举例方式并借助于附图来描述这些实施例，其中图I示意性图示了用于根据现有技术来检查样本的自动系统；图2示意性图示了用于根据本发明使用特定和通用的试剂贮器来检查样本的自动系统；图3示意性图示了拿取样本放入包括试剂的移液管吸头；图4示意性图示了样本从图3的移液管吸头到盒体的转移；图5示意性图示了顺序地拿取试剂和样本放入移液管吸头；
图6示意性示出了包括样本容器和盒体的一体化移液管吸头；图7示出了图6的一体化移液管吸头的盒体的顶视图；图8示出了沿着图7的线VIII-VIII的截面；图9示意性示出了对具有开放顶侧的盒体的填充；图10示意性示出的盒体具有开放的顶侧以及具有一体化磁体的盖；图11示出了用于具有开放顶侧的盒体的盖的透视图；图12示出了穿过图11的盖的截面；图13示出了在盒体上的图11的盖；图14示意性示出的盒体具有开放的顶侧以及另外实施例的盖；图15示意性示出的盒体具有开放的顶侧以作为盖的箔。相同的附图标记或者区别为100的整数倍的标记涉及图中相同或者类似的部件。
具体实施例方式从例如W02008/155716A1可知基于纳米粒子标记，尤其是基于可以被电磁场致动的纳米粒子(“磁性珠子”)的生物传感器。典型地，该磁性珠子被可以结合特定目标分子的抗体功能化。该珠子被吸引至传感器表面，其中结合珠子的数量与样本中存在的目标分子的总量直接地或者逆向地相关。然后可以使用对接近表面的珠子更加灵敏的任意技术，例如受抑全内反射(FTIR)，来检测该珠子。使用这一技术，对纳米粒子标记的灵敏度随着与表面距离的增大而指数性降低。所描述的技术是针对及时现场护理(POC)应用而发展的。与此相反，大部分免疫测定测试是在使用大型仪器的中央实验室中进行的。图I示意性图示了这种实验室系统1，其用于执行对样本30 (典型地是血浆或者血清)的不同测定。该系统是基于所谓的随机进入概念，并且包括由具有适当软件的计算机(未示出)所控制的操纵器40。该操纵器40可以拿取将被研究的样本并且将其转移到开放的反应容器10。此外，机器人可以进入不同湿性试剂的供给体20。取决于将执行的测定，机器人可以从这一供给体20 —个接一个地拿取所需的试剂并且将它们加入反应容器10。通过各种移液和孵育步骤，实现完整的测定。最后将反应容器10转移到检测设备(未示出)以量化测定结果。这种系统I的精髓在于测定的多个自动化的样本和试剂处理步骤在可以用于任何测试的空反应容器10中执行，而决定测试类型的特定试剂稍后加入。虽然所描述的自动化系统观念是很灵活的并且每小时可以处理许多样本，但是具有一些缺点-机器人技术的使用是花费昂贵的解决方法，导致很高的仪器成本。-为了容纳所有的自动化处理，该仪器相当大，占据了实验室中昂贵的场地。-所使用(湿性)试剂的量典型地是很大的，导致高昂的废物处置成本(仪器的维修方面以及生物废物的实际处置)。因而期望提供一种允许对样本简化而精确地执行多种不同测定的系统。将参照图来说明这一问题的解决方法。这一解决方法是基于以下原理I.具有针对菜单的所有/大部分测定的试剂的单一 “通用试剂贮器”。2.特定用于某种测定的另外试剂存储在可以被选择性进入的“特定试剂贮器”中。在以下的对示例性实施例的描述中，通用试剂贮器将是“通用盒体”，其包括针对被处理样本中将被检测的所有/大部分的目标成分的结合点。此外，“特定试剂贮器”中的试剂将是特定用于某种目标成分的磁性珠子。提出的这一解决方法使得POC-方法与随机进入装备的结构体系兼容。由于在通用盒体的结合点中使用的结合部位(抗体)的总数比在典型的随机进入系统中使用的抗体总数小两个数量级，因此即使存在针对所有目标成分的结合点时，所提出的解决方法仍然使用显著更少的试剂。图2示意性图示了根据以上方法设计的系统100。该系统100包括在下文中将更加详细描述的以下部件_(通用)盒体110，其中针对某些目标成分的存在和/或总量可以处理，例如检查，手头的样本。-供给体120，其具有多个不同的特定试剂贮器121a，……121d。-容器130，其提供样本流体，例如诸如血液或者唾液之类的体液。-操纵器或者机器人臂140，其可以触及所有的描述部件并根据期望的处理步骤来操纵它们。-读出设备150，其中可以处理具有样本的盒体110。在图4中更加详细示出的盒体110在设计上可以与从例如W02008/155716A1中已知的盒体相同或者类似。其典型地包括透明材料111，如玻璃，或者允许通过注模来制造盒体的优选的塑料。盒体110包括通向样本腔113的入口 112，该样本腔113与出口 114连接。在盒体110的底部侧，可给棱镜凸起116a、116b设置窗口，以允许明确限定的光束入口和出口。盒体110包括结合部位，其布置在样本腔113的底部表面上的多个不同的结合点115a-115d中。每个结合点典型地仅包括一种类型的结合部位，其特定于仅一个目标成分。然而，全部的结合点组应当包括针对所有可能目标成分的结合部位，该目标成分可能出现并且用系统100执行测定时应当被检测到。因而盒体110是一般目的或者“通用”盒体，包括具有针对菜单上所有目标成分的捕获探针的结合点。特定试剂贮器121a、121b……121d包含处理不同目标成分所需的不同试剂。如图2所指示的，该贮器优选设计成移液管吸头(也即，移液管器械的一次性吸头)。可选地，该特定试剂贮器可是如图I所示那些的普通容器。读出设备150根据应当对盒体110中样本执行的测定和处理步骤来设计。在图2的例子中，假设对样本的期望处理是对某些目标成分的光学检测，或者更具体地，对被磁性粒子(珠子)标记并且与样本腔底部表面上相应结合点中的结合部位特定结合的目标成分的检测。为此，读出设备150包括光源152，其用于在盒体110被放置到读出设备的相应座部151中时向盒体110发射输入光束。此外，该设备包括诸如光电二极管或者图像传感器的光检测器154,用于检测离开盒体的输出光束,其中该输出光由输入光束在样本腔113底部表面处的(受抑)全内反射来产生。这一 FTIR检测原理的细节可例如在W02008/155716A1中得知。读出设备150还包括磁场发生器153，其用于生成可以致动磁性粒子的磁场。这例如允许加速结合过程和/或将未结合的磁性粒子从检测区中冲洗除去。用系统100根据选定测定来对给定样本130的处理从用来自适当特定试剂贮器，例如贮器121b中的试剂来孵育样本开始。图3针对以下情况进行了更加详细的图示特定试剂贮器包括预填充了干性试剂的移液管吸头。具体而言，图3a示出了初始的移液管吸头121a，其中样本容器的内部表面覆盖着磁性粒子MP，该磁性粒子MP由针对某种目标成分(Ta)而特定的结合分子Ba包覆。该结合分子Ba例如可是抗体。图3b示出了在包括目标成分Ta的样本流体已经被拿取放入样本容器后不久的移液管吸头121。磁性粒子MP溶解在样本流体中。图3c示出了孵育一段时间(典型地数分钟)之后的情况。现在目标成分Ta已经与磁性粒子MP的结合分子Ba特定结合。应当注意的是取决于样本中目标分子的浓度，典型地仅有小部分的磁性粒子携载着分子。图4示出了下一个步骤，其中将具有携载着目标的珠子的溶液移液至盒体110中，并且携载着目标的珠子可以与具有针对那一目标成分的捕获探针的结合点115b结合。在检测步骤期间，可以定性并且定量地检测磁性珠子与这一点115b的结合。在这一检测期间，可以有利地使用一个或多个未使用的结合点150a等作为负控制，产生关于测量背景的信息。图5图示了其中使用标准移液管吸头121来拿取磁性粒子和样本的可选过程。图5a示出了第一步骤，其中标准移液管吸头121拿取被结合分子Bb包覆并溶解在缓冲液中的磁性粒子MP。图5b示出了下一步骤，其中通过移液管吸头来另外拿取具有目标成分Tb的样本流体。在图5c中，示出了将磁性粒子MP和目标成分Tb相混合的另外必需步骤。图5d示出了在等待一段时间(典型地数分钟)之后的情形，其间目标成分与磁性粒子的结合分子相结合。在这一步骤之后，可以如图4所示地将具有携载着目标的珠子的溶液移液至盒体110中。相对于图3的过程(使用干燥的珠子)，图5的过程具有的优点在于可以使用通用移液管吸头。此外，对于移液管吸头的贮藏不具有严格的要求，因为在该移液管吸头中不具有干燥的珠子。图6-8示出了一体化的移液管吸头220，其可(除其他外)用作图2所示系统中的特定和/或通用试剂贮器。该一体化移液管吸头220包括两个主要部分，也即-用于拿取样本的样本容器221。这一样本容器可能能够使用更大的样本体积以及试剂的混合(例如，将具有珠子的缓冲液加入样本中)。-包括盒体210的支撑结构，其中可以处理被吸入样本容器221中的样本。如图7和8更加详细图示的，盒体210可以是以上描述的FTIR兼容的盒体类型，包括-透明主体211;-微流体通道212，用于(借助于毛细作用力)将样本朝着样本腔213运送；-所述样本腔213，其底部包覆着多个结合点；-流体出口214;-光学底部部分，包括棱镜216a、216b；
-任选地，设置在样本容器121和盒体210之间的阀(未示出)。在高吞吐量系统中，人们典型地使用更大的样本体积。这可以通过所描述的一体化移液管吸头220来完成。可以利用更大的体积来如下地增大灵敏度-使用较低浓度的珠子。-使用磁性配置以将珠子集中在FTIR盒体的入口附近。-打开阀以允许珠子进入盒体；现在珠子的浓度与常规测定中珠子的浓度类似，但是探查了更大的体积并且避免了归因于邻近珠子存在的损耗效应。在下文中，将相对于图9-15来描述一种具体的盒体设计。所公开的“开放式盒体”可以用于需要使用盒体的任何应用中。具体而言，它们可以用于以上描述的系统中，也即高吞吐量环境中。盒体的一般特征在于它们包括-可从顶部进入的样本腔；-用于光的耦合进入和耦合离开的光学结构，可以用其来检查该样本腔中的样本(例如，通过FTIR)。图9中示意性示出了这一类型的“开放式盒体”310。其包括可从顶部进入的样本腔313，因为它在顶部是完全打开的。在其底部侧，盒体310包括光可以经其耦合进入和离开的两个棱镜结构316a、316b。盒体310例如可以通过注模来制成一体件。图9a具体示出了将包含在移液管吸头301中的具有标记粒子的样本加入盒体。图9b示出了因而产生的在该开放式盒体310中的流体薄层。图9c示出了对磁体的放置(仅示出了顶部磁体302)以执行磁性测定。可以通过在已经加入液体之后用简单的箔或者帽封闭该盒体来解决顶部线圈302对样本的可能污染(虽然小量的液体很不容易转移)。该开放式的盒体提供以下优点-不需要组装盒体的第二部分，导致更加简单、更加便宜的盒体。在样本腔底部处的结合点可以简单地被印制在注模部分上并且可以在干燥条件下被贮藏。-也不需要在盒体中具有对于毛细填充、抗气泡形成、流体停止等所必需的小而复杂的流体结构，进一步简化了盒体。-由于不需要单独的流体入口和出口，因此减小了盒体的总面积，使得更加容易地在小区域上执行多个测定。可能在两个单独的移液管步骤中分别加入粒子和样本，而这对于封闭盒体而言是不可能的。图10示出了可以如何通过第一帽或者盖360来(可逆地)封闭盒体310。该盖360由其中包埋着磁体362的载体材料361组成。替代于如图9c所示的将单独的磁体放置在开放式盒体之上，可以将具有一体化磁体的盖360摆放在样本腔上。这具有的优点在于盒体310是封闭的以防止测量期间的蒸发。在这一配置中，盖360是测量设备的一部分并且针对每次测量可以重复使用。可以任选地使用0形环363 (例如，橡胶)来有效地封闭盒体以防止蒸发。以上描述的盒体的封闭也提供了将干性试剂(例如，磁性珠子)加入盖的可能性。在这一情况下，该盖典型地是一次性的。由于干性试剂需要与样本液体接触，因此优选当应用盖时整个样本腔313是充满的。图11到13示出了用其可以暂时封闭盒体310的盖460的相应实施例。该盖460在其内部表面462上包括干性试剂463。为了防止样本漏出盒体，在该盖中并入了具有通气口 461的溢出腔。为了防止气泡包围，优选帽的面对液体的内部表面462是倾斜的。图14示出了将试剂563与样本腔313中的液体接触而无需填满整个腔的不同方法。这可能用包括凸起562的盖560，该凸起562延伸进入液体并且在凸起562上施加有试剂563。提供通气口 561以允许滞留气体的溢出。此外，该图显示了铰链564 (例如薄膜铰链)，盖560通过该铰链与盒体310附接。如图15所示，可以通过在制造期间用箔660封闭盒体310来避开以上描述的污染问题。这种箔660具有的另外优点在于它在贮藏期间保护样本腔313不受任何的外部影响(灰尘、湿气、物理接触，等等)。可以通过用移液管吸头301挤压箔660来将流体加入腔313中。为了允许被包围的空气流出，可以用移液管吸头两次穿透该箔，并且仅在第二次之后释放流体(参见图15b, 15c)。图15d示出了对磁体的放置(仅示出了顶部磁体302)以执行磁性测定。最后指出，本发明中的术语“包括”不排除其他元件或步骤，“一”或“一个”不排除多个，并且单一处理器或其他单元可以实现几个装置的功能。本发明存在于每个和每一个新颖性特性特征以及特性特征的每个和每一个组合。此外，权利要求中的附图标记不应当被解释为限制它们的范围。
权利要求
1.一种用于根据从多个测定中选择的一个来处理样本(130)的系统(100)，所述系统包括 a)多个“特定试剂贮器”(120)，其包含不同的试剂组，其中，每个组是所述测定中的一个所必需的； b)“通用试剂贮器”(110)，其包含用于所述测定的多种试剂(115a-115d)，其中，这些试剂中的至少两种在不同的测定中是必需的。
2.一种用于根据从多个测定中选择的一个来处理样本(130)的方法，所述方法包括以下步骤 a)提供多个特定试剂贮器(120)，其包含不同的试剂组，其中，每个组是所述测定中的一个所必需的； b)提供“通用试剂贮器”(110)，其包含用于所述测定的多种试剂(115a-115d)，其中，这些试剂中的至少两种在不同的测定中是必需的； c)将样本(130)与来自从所述特定试剂贮器和/或所述通用试剂贮器(110)中选择的一个的所述试剂相结合。
3.如权利要求I所述的系统(100)或者如权利要求2所述的方法， 其特征在于，具有操纵器(140)，所述操纵器用于将样本(130)与来自从所述特定试剂贮器(120)和/或所述通用试剂贮器(110)中选择的一个的所述试剂相结合。
4.如权利要求3所述的系统(100)或者方法， 其特征在于，将若干份所述特定试剂贮器(120)和所述通用试剂贮器(110)布置在所述操纵器(140)的触及范围中。
5.如权利要求I所述的系统(100)或者如权利要求2所述的方法， 其特征在于，具有能够在其中处理样本的至少一个读出设备(150)，能够在其中致动包含于盒体中的样本的至少一个致动设备，优选通过电磁场和/或热的作用进行致动，和/或至少一个一体化致动-读出设备。
6.如权利要求I所述的系统(100)或者如权利要求2所述的方法， 其特征在于，所述通用试剂贮器是其中可以进行样本(130)的处理的盒体(110，210，310)。
7.如权利要求6所述的系统(100)或者方法， 其特征在于，所述盒体(I 10，210，310)的所述试剂包括对于不同目标成分(Ta，Tb)特定的结合部位(115a-115b)。
8.如权利要求7所述的系统(100)或者方法， 其特征在于，将对于给定样本(130)中存在的所述目标成分不是特定的所述结合部位(115a-115d)用于参考测量。
9.如权利要求I所述的系统(100)或者如权利要求2所述的方法， 其特征在于，所述特定试剂贮器(120)的所述试剂包括标记粒子，具体而言是磁性粒子(MP，Ba, Bb)，其与一种目标成分(Ta，Tb)选择性地结合。
10.如权利要求I所述的系统(100)或者如权利要求2所述的方法， 其特征在于，所述特定试剂贮器中的至少一个是移液管吸头(121a-121d)。
11.如权利要求I所述的系统(100)或者如权利要求2所述的方法，其特征在于，至少一个特定试剂贮器(220)另外地包括盒体(210)。
12.—种移液管吸头(121a-121d),具体而言用于如权利要求I所述的系统或者如权利要求2所述的方法， 其特征在于，其包括与表面附连的试剂(MP，Ba, Bb)，所述表面与被吸入所述移液管吸头的样本(130)相接触。
13.—种用于如权利要求I所述的系统或者如权利要求2所述的方法的一体化移液管吸头(220)， 其特征在于，其包括样本容器(221)和盒体(210)。
14.一种盒体(310)，具体而言用于如权利要求6所述的系统(100)或者方法，或者用于如权利要求13所述的一体化移液管吸头(220)， 其特征在于，所述盒体(310)具有能够从顶部进入的样本腔(313)，并且所述盒体(310)包括用于光的稱合进入和稱合离开的光学结构(316a, 316b),能够用所述光来检查所述样本腔(313)中的样本。
15.如权利要求14所述的盒体(310)， 其特征在于，其包括用于封闭所述样本腔(313 )的顶侧的盖(360，460，560，660 )，其中，所述盖优选包括以下元件中的至少一个磁体(362)、倾斜的内部表面(462)以及通气口(461)、试剂(463，563)，和/或可刺穿的箔(660)。
全文摘要
本发明涉及用于根据多个不同测定中的一个来选择性处理样本(130)，例如用于检测该样本中的某个目标成分的方法和系统(100)。所述系统包括多个“特定试剂贮器”(120)，其包含不同的试剂组，其中每个组是所述测试中的一个所必需的。此外，所述系统(100)包括“通用试剂贮器”，其中提供用于几个测定的试剂，优选用于所有测定的试剂。所述通用试剂贮器可优选是盒体(110)，其中可以进行样本(130)的处理并且包括选择性用于不同目标成分的多个结合部位。取决于对手头样本(130)将执行的测定，在所述通用盒体(110)中选定并且处理适当的特定试剂贮器(121b)。这具体而言可以通过高吞吐量自动化实验室系统中的操纵器(140)来完成。
文档编号G01N35/10GK102985827SQ201180033849
公开日2013年3月20日 申请日期2011年7月4日 优先权日2010年7月9日
发明者D·J·W·克隆德, J·H·尼恩胡伊斯, M·W·J·普林斯, T·H·埃弗斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司