专利名称：具有大规模制造设计的盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于样品的光学检查的盒、其中能够使用该盒的检查设备、以及用于生产该盒的方法。
背景技术：
根据W02008/155716A1，已知一种生物传感器，在该生物传感器中，通过盒的感测表面处的受抑全内反射(FTIR)来探测标记有磁珠的目标成分。为确保输入光束和输出光束的适当的光学几何结构，盒包括从盒的底侧突出并且相对于探测平面倾斜的特定的进入和离开窗口。能够例如通过注入模制来制造具有该结构的盒。发明内容
基于此背景，本发明的目的是提供用于样品的光学检查的构件，其容许有成本效益的批量生产，特别是对于一次性部件。
通过根据权利要求I的盒、根据权利要求11的方法、根据权利要求12的检查设备实现了此目的。从属权利要求中公开了优选实施例。
根据第一方面，本发明涉及一种用于样品的光学检查的盒，其中术语“盒”应当总体上表示为检查装置中在样品的检查期间能够容纳样品的可交换元件或单元。盒通常将是一次性部件，其仅对单个样品使用一次。样品可以典型地是生物流体，例如唾液或血液。根据本发明的盒包括以下部件
a)透明“底层”，其厚度基本一致(即其厚度的变化小于约10%，优选地小于约 5%，最优选地小于约2%)并且包括用于光的耦入或耦出的结构。通常，底层可以具有任意 (例如，弯曲)三维形式。然而，最优选地，底层是平面的。用于光的耦入或耦出的结构应当使得其基本上不影响底层的厚度的一致性。底层的透明度与其中将发生光学检查的光谱范围相关。这典型地是可见光范围与相邻的IR和UV光的范围一起。应当注意，底层可以是一致的或包含多个子层。
b)至少一个“顶层”，其布置在前述底层之上并且包括样品室，所述样品能够设置在所述样品室中。所述样品室典型地是空腔或填充有一些例如凝胶的可以吸收样品物质的物质的腔；其可以是开放式腔、封闭的腔、或通过流体连接通道连接至其它腔的腔。底层和顶层可以由相同材料制造在一个片中。然而，优选地，它们是彼此联接的两个初始分开的部件，例如通过材料键合联接的。类似于底层，顶层也优选地具有基本一致的厚度(其中，测量厚度时，包括例如样品室的内腔)。此外，顶层可以是一致的或优选地包含多个子层(这些子层之一可以例如是双面胶粘带，以正确的形式因子(form factor)切割的以提供样品室和通道)。
通过使用透明底层，实现了容许隔着底层对样品室内进行光学检查的盒。归因于其基本一致的厚度，能够有成本效益地生产底层。这是极其重要的，因为盒与样品接触并且因此典型地是仅使用一次的一次性装置。因此，其是大批量生产的物品，并且制造工艺的任何方便能够产生可观的节省。
盒的底层和/或顶层可以优选地由柔性片，特别是箔，制成。在此情况下，能够以使用所述柔性材料的大的供应，例如箔的卷，的工艺来有利地生产盒。
盒的底层可以优选地包括用于将输入光束耦合到盒中并用于将输入光束弓丨导(至少部分地)至样品室的“光输入结构”。利用光输入结构，能够减小输入光束的进入期间归因于反射、散射等而发生的损耗。
附加地或替代地，底层可以包括用于将输出光束耦合出盒的“光输出结构”，其中所述输出光束来自样品室。
上述光输入和光输出结构方便了并增强了光与盒的交换。它们可以以各种方式实现，只要这些实现不影响底层的基本一致的厚度即可。光输入结构和/或光输出结构可以特别是包括光栅、棱镜结构、或平滑侧窗。除侧窗外，列举的结构典型地设置在底层的(底) 主面中。
传播通过盒并且特别是通过其底层的光意在与样品室中的样品相互作用。为此目的，光必需至少临时进入样品室。这可以通过例如输入光束在样品室的界面处的全内反射期间生成的消逝波实现。在优选实施例中，光输入结构因此设计为使得通过此结构的输入光的至少部分(在其进一步传播通过底层之后)在至样品室的界面处全内反射。在相关优选实施例中，光输出结构设计为使得通过此结构的光的至少部分源自样品室的界面处的全内反射。应当注意，如果提到“全内反射”，则样品室中的介质视为预先给出的；特别是，此介质可以具有在约I. 2与约I. 5之间的折射率，优选地在约I. 33与I. 35之间的折射率。
根据前述实施例的进一步发展，光的提到的部分(即通过光输入或光输出结构并且在至样品室的界面处全内反射的部分)由由光输入结构或光输出结构生成的第一衍射级组成。更优选地，由光输入或光输出结构仅生成零和第一级衍射。使用第一级衍射的优点是其包括大量的光并且其容许光束的偏转。当使用衍射光栅时，其优选地设计为使得例如第I级的强度最大化，或第O级的强度受到强的抑制。
根据另一实施例，底层包括至样品室的界面处的光学结构，用于将光耦合到样品室中(通过折射)和/或用于收集来自样品室的光。适合于此目的的光学结构包括例如多个三角横截面的沟槽。W02009/125339A2中描述了该结构，通过引用将该公开并入了当前文本。
盒特别是可以包括至少两个折射率不同的层，其中，该层可以例如构成透明底层。 借助于该层，能够实现波弓I导性质。
根据另一实施例,盒包括至少一个镜面反射(mirroring)涂层,其中所述涂层可以设置在外表面上和/或不同层之间的内部界面上，不同层之间例如是底层和顶层之间。该镜面反射涂层能够用于平行于盒的延伸引导光，并防止其转向到相邻层中。
本发明还涉及用于产生上述种类的盒的方法，所述方法包括将底层和顶层层压到彼此之上。可以在层压之前、期间或之后生产底层或顶层的光学结构，例如用于顶层中的样品室的腔或底层中的光栅结构。能够特别是以卷到卷工艺实现层压，该工艺容许以适中的成本和高吞吐量进行批量生产。此外，该工艺生成的产品是非常一致的，因为它们均经历相同的制造步骤，具有少的变化或没有变化。
生产的盒优选地预填充有试剂，特别是干燥剂。于是在离开工厂时，盒预备使用，并且仅需要添加样品来进行期望的检查。试剂可以例如包括样品室的表面上的接合部位， 和/或例如超顺磁珠子的标记，该接合部位是样品的目标成分能够特定接合至的部位，该标记特定接合至样品的目标成分。
本发明还涉及用于对上述种类的盒中的样品进行光学检查的检查设备，所述设备包括以下部件
a)座部，用于支撑所述盒；
b)光源，用于在盒容纳于座部中时生成输入光束并且将所述输入光束耦合到所述盒中。光源可以例如是激光器或发光二极管(LED)，可选地设置有一些用于对输入光束进行整形和引导的光学器件。
c)光探测器，用于探测来自座部中的盒的输出光束。光探测器可以包括任何合适的例如光电二极管、光敏电阻器、光电池、CCD芯片、或光电倍增管的单个传感器或多个传感器，给定光谱的光能够利用该传感器来探测；光探测器典型地也包括需要将光朝向各传感器表面引导的光学部件(例如透镜、反射镜、光栅)。
盒可以可选地示为检查设备的部件或示为其自己的分开的部件。
根据检查设备的进一步发展，光源包括用于将输入光束引导至盒的侧壁上的光学器件。因为所述侧壁通常小，所以对应的光学器件将典型地包括用于将输入光束集中在小的区域上的构件。此外，光学器件优选地设计为使得耦入光束(或至少其大部分)以全内反射角到达底层与样品室之间的界面。
在另一实施例中，检查设备包括适于与盒接触的棱镜结构。从而，能够在盒与光源之间进行好的光学接触，这容许光的高效转移。优选地，在此情况下可以附加地使用折射率匹配油。
检查设备还可以包括用于在样品室内生成磁场的磁场生成器。磁场生成器可以例如包括至少一个永磁体或电磁体。利用样品室中的磁场，影响用作用于目标成分的标记的磁性颗粒是特别可能的。因此，能够加速接合过程和/或能够实现冲洗(即，从探测区域去除未接合标记)步骤。
本发明还涉及上述种类的盒或检查设备在分子诊断、生物样品分析、化学样品分析、食物分析、和/或法医分析中的用途。可以例如借助于直接或间接联接至目标分子的磁珠或荧光颗粒来实现分子诊断。
根据以下描述的实施例，本发明的这些和其它方面将变得明显，并且将参照以下描述的实施例来阐述本发明的这些和其它方面。将借助于附图通过范例来描述这些实施例，其中
图I示意性地示出了根据本发明的检查设备的侧视图2示例了输入光束在底表面上的光栅处的进入；
图3示出了具有作为底层的折射率nf与样品流体的折射率ns之间的比率的函数的合适的光栅周期Λ的范围的图4示例了输入光束通过侧壁的进入；
图5不例了使用光栅用于光的输入和输出的输出光束的亮场探测；
图6示例了通过盒的侧面的输出光束的探测。
类似的参考数字或差异为整数乘以100的数在图中指相同或类似的部件。
具体实施方式
例如用于根据W02008/155716A1的光学生物传感器中的一次性盒典型地由注入模制部件生产，即用作底的“光学部分”和包括所需的流体通道和室的“流体部分”。光学部分通常具有复杂的三维结构，该三维结构具有具有高质量表面的突起的进入和离开窗口。 归因于这些复杂性，上述部分对生产成本的贡献相当大。因此，期望提供能够以更有成本效益的批量生产实现的用于样品的光学检查的构件。
图I示意性地示出了实现对前述需求的解决方案的检查设备100的侧视图。检查设备100包括用于发射“输入光束”LI的光源120和用于探测并测量“输出光束”L2、L2’的光探测器130、130’。输入光束LI发射到(一次性)盒110中，盒110容纳于检查设备的底座中并且可以例如由诸如聚苯乙烯的透明塑料制成。盒110包括样品室SC，能够在该样品室SC中提供具有待探测目标成分(例如，毒品、抗体、DNA等)的样品流体。样品还包括磁性颗粒MP，例如超顺磁珠子，其中，这些颗粒MP通常作为标记接合至前述目标成分(为简单， 图中仅示出了磁性颗粒MP)。应当注意，代替磁性颗粒，也能够使用例如带电荧光颗粒的其它标记颗粒。
盒110具有特定分层设计和基本一致的厚度(在ζ方向上)。其包含连两个主要 (多)层，即
-“底层” 113，其在此范例中包含具有高折射率的“芯层113a”和具有低折射率的 “包层”113b(包层通常是非必须的，因为芯层113a与空气的界面可以用作全内反射层)。外层113b可以附加或替代地用作保护涂层。
-“顶层”，其在此范例中包含盖层111和具有低折射率的内层112。
归因于底层和顶层的基本一致的厚度，能够有成本效益地生产它们，例如通过以卷到卷(roll-to-roll)工艺将它们层压到彼此之上。能够用作用于底层(特别是芯层 113a)的箔的材料是聚碳酸酯或聚苯乙烯，其典型的折射率在I. 55与I. 6之间。为了对给定的入射角具有尽可能低的消逝场的衰减长度，优选地，底箔113具有尽可能高的折射率。 底箔113的厚度典型地在100-500微米之间，优选地在200-500微米之间(以确保力学稳定性)。
顶层111、112优选地也为箔，因为这开辟了以卷到卷方式处理盒110的潜力。然而，刚性部分可能也是可接受的，因为其对光学质量和注入模制不是必需的。顶部分的材料能够可选地为与底箔相同的材料(但是情况不必是这样)。干燥剂优选地布置在顶层部分中，但是有一定自由度将它们沉积在其它地方。
底层113与样品室SC之间的界面由称作“接合表面^BS的表面形成。此接合表面可以可选地涂覆有捕获元件，例如抗体，其能够具体接合目标成分。在光学调查区域(典型地Imm2的大小)处，盒应当具有光学性质，即需要小于典型地λ /4的厚度变化。
检查设备100可选地包括磁场生成器，例如具有线圈和磁芯的电磁体141和142， 用于在接合表面处和样品室SC的相邻空间中可控制地生成磁场。借助于此磁场，磁性颗粒 MP能够是可操纵的，即被磁化并且特别是被移动(如果使用具有梯度的磁场)。从而，例如将磁性颗粒吸引至接合表面，以加速关联的目标成分至所述表面的接合，是可能的。
光源120包括激光器或LED121，例如红色650nm LED，其生成经由透镜122透射到包层113b中的光栅115(光栅结构也可以是芯层113a的部分，例如通过直接模压到芯层中或复制到芯层上形成)上的输入光束L。在通过此光栅115之后，输入光束LI被(和其它事物)朝向样品室SC侧向衍射。通过芯层113a平行于盒的延伸(即在X方向上)引导输入光束LI，芯层113a与包层113b及内层112a协作构成波导。输入光束LI在样品室的接合表面处全内反射，因为其以大于全内反射(TIR)的临界角到达那里。
当输入光束LI全内反射时，消逝波穿透(强度随距盒的距离指数下降)到样品室 SC中。如果此消逝波与接合的磁性颗粒MP相互作用，则部分输入光将耦合到样品流体中 (这称作“受抑全内反射”)，并且反射的强度将减小(而对于清洁的界面，反射的强度将为 100%且没有相互作用)。此外，可以在W02008/155723A1中发现此程序的进一步的细节。
在图I的实施例中，由光探测器130进行来自接合表面BS的输出光束L2的探测。 此光探测器130包括光电探测器131，对应的透镜132安置于盒110的侧壁118。光电探测器131测量通过芯层113a侧向引导的输出光束L2。
附加地或替代地，可以在暗场中进行接合的磁性颗粒的探测，即通过以光探测器 130’隔着层压层113a、113b对具有珠子的接合表面BS进行成像。此光探测器130’包括布置在透镜132’后面的光电探测器或2D相机131’。由光探测器130’收集的输出光束L2’ 包含由接合至接合表面BS的磁性颗粒MP散射的光。
描述的检查设备100具有以下优点
-其容许导致高性能(低分析探测限度)的单珠子探测。
-一次性盒110的扁平设计容许磁体尖端紧密接近样品室附近，潜在地在反应室中生成高场和高场梯度(从而高的磁力)。
-探测原理仍然基于接合的磁性纳米颗粒标记的受抑全内反射。此方法是公知的并且被良好特征化。
-配置容许光学参考来补偿光源的耦合效率和输出的变化。
能够以数种方式改变图I中所示的特定设计，同时保留盒的低成本制造的优点。 图2和4-6示出了此方面的分别与输入光束LI和输出光束L2的耦入(incoupling)和耦出(outcoupling)相关的不同修改/解释。这些附图中虽然未示出，但是底层内的全内反射束在离开盒之前可以经历一次以上的全内反射(如图I中)。
在图2中，通过使用光栅结构215将输入光LI耦合到盒210中来实现消逝场激发， 光栅结构215模压在底层213的底侧。通过适当地设计光栅215，(部分)入射光LI将以大于全内反射(TIR)的临界角的角度Θ m朝向箔-液体界面BS衍射，由此在所述界面BS处建立消逝场
应当注意“双折射探测”(DRD)可以用于(代替TIR生成的消逝场)建立表面局域化光场。此途径要求例如楔形结构(未示出)模压在底层中在盒的接合表面BS的位置处。 在TO2009/125339A2中可以发现关于此途径的细节。
在用于光栅215的恰当的设计参数的以下推导中，假定入射输入光束LI以角度Θ 入射在光栅处。光栅将入射光衍射到分离的光栅级m中，每一级具有唯一的角度θπ(除非另外阐明，所有的角度是相对于底层213的法线测得的)。进入底层的衍射级由下式定义
折射率。
权利要求
1.一种用于样品的光学检查的盒(110-510)，包括 a)透明底层(113-513)，其厚度基本一致并且包括用于光(LI，L2)的耦入或耦出的结构(115-515，118,418,518)； b)至少一个顶层(111-511，112-512)，其布置在所述底层之上并且包括样品室(SC)，所述样品能够设置在所述样品室中。
2.根据权利要求I所述的盒(110-510)， 其特征在于，所述底层(113-513)和/或所述顶层(111-511，112-512)由柔性片，特别是箔，制成。
3.根据权利要求I所述的盒(110-510)， 其特征在于，所述底层(113-513)包括光输入结构(115-515),所述光输入结构(115-515)用于将输入光束(LI)耦合到所述盒中并用于将所述输入光束(LI)引导至所述样品室(SC)。
4.根据权利要求I所述的盒(110-510)， 其特征在于，所述底层(113-513)包括光输出结构(118，418，518)，所述光输出结构(118，418，518)用于将来自所述样品室(SC)的输出光束(L2)耦合出。
5.根据权利要求3或4所述的盒(110-510)， 其特征在于，所述光输入结构和/或所述光输出结构包括光栅(115, 215,415,418)、棱镜结构、或平滑的侧窗口(118，315，515，518)。
6.根据权利要求3所述的盒(110-510)， 其特征在于，所述光输入结构(115-515)和/或所述光输出结构(118，418，518)设计为使得通过此结构的光的至少部分在至所述样品室(SC)的界面处被全内反射。
7.根据权利要求6所述的盒(110-510)， 其特征在于，所述光的所述部分由由所述光输入结构(115，215，415)或所述光输出结构(418)生成的第一衍射级组成。
8.根据权利要求I所述的盒， 其特征在于，所述底层在至所述样品室(SC)的界面处包括光学结构，用于将光耦合到所述样品室中和/或用于收集来自所述样品室的光。
9.根据权利要求I所述的盒(110)， 其特征在于，其包括至少两个折射率不同的层(112，113a，113b)。
10.根据权利要求I所述的盒， 其特征在于，其包括至少一个镜面反射涂层。
11.一种用于生产根据权利要求I所述的盒(110-510)的方法，包括层压所述底层(113-513)和所述顶层(112-512)。
12.一种用于对根据权利要求I所述的盒(110-510)中的样品进行光学检查的检查设备(100-500)，包括 a)座部，用于支撑所述盒； b)光源(120)，用于生成输入光束(LI)并用于将所述输入光束(LI)耦合到所述盒中； c)光探测器(130，430，530)，用于探测来自所述盒的输出光束(L2)。
13.根据权利要求12所述的检查设备(300)，其特征在于，所述光源包括光学器件(322 )，所述光学器件(322 )用于将所述输入光束(LI)引导到所述盒的侧壁(315)上。
14.根据权利要求12所述的检查设备(100-600)， 其特征在于，其包括适于与所述盒接触的棱镜结构。
15.根据权利要求12所述的检查设备(100-600)， 其特征在于，其包括用于在所述样品室(SC)中生成磁场的磁场生成器(141，142)。
全文摘要
本发明涉及用于样品的光学检查的盒(110)和检查设备(100)。所述盒(110)包括透明底层(113)，其厚度基本一致；以及顶层(111，112)，包括样品室(SC)。底层和顶层优选地层压在彼此之上，例如以卷到卷工艺。底层(113)设置有容许光的耦入或耦出的例如光栅(115)的结构。
文档编号G01N21/64GK102985804SQ201180033853
公开日2013年3月20日 申请日期2011年7月5日 优先权日2010年7月9日
发明者J·J·H·B·施莱彭, A·H·J·伊明克, M·W·J·普林斯, D·J·W·克隆德 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司