检测卵巢癌的制作方法与工艺

检测卵巢癌相关申请的交叉引用本申请要求2011年9月22日提交的，名称为“早期检测卵巢癌的方法和装置”的美国临时专利申请序列号61/626,202的优先权，此项申请的全部内容均通过引用并入本申请。发明背景在美国妇女中，卵巢癌是妇科癌症导致死亡的首要原因，也是导致癌症死亡的第五大常见病因。虽然已实现了患者生存期的稳固增加，但晚期疾病的治愈率却始终较低。在各分期阶段中，卵巢癌的生存率与其他大部分实体瘤接近。然而，大部分卵巢癌患者初诊时即为晚期，这与结肠癌、乳腺癌和前列腺癌不同，这些癌症均有可靠的筛查和早期检测方法。由于在早期阶段检测卵巢癌存在特定困难，因此大部分卵巢癌患者初诊时疾病已发展至晚期。尤其缺乏早期阶段的卵巢癌筛查和检测的可靠方法。发明概述本发明提供了检测和/或表征癌症特别是卵巢癌的技术，卵巢癌是众所周知最难检测的癌症之一。例如，本发明包含出人意料的发现，即卵巢冲洗样品中可包含可用于检测和/或表征癌症尤其是卵巢癌的材料和/或标志物，其中包括始于或存在于输卵管中的卵巢癌。本发明还包含了另一出人意料的发现，即某些装置(如所谓的“纳米吸取”装置)在检测卵巢癌，例如在子宫内液体或子宫冲洗样品中检测时尤其有用。根据本发明的一些实施方式，一种包括步骤：获取子宫样品；以及检测子宫样品中的卵巢癌生物标志物水平的方法，。根据一些实施方式，所述卵巢癌生物标志物可为CA-125。根据一些实施方式，所述卵巢癌生物标志物可选自下组：HE4、间皮素和YKL-40。根据一些实施方式，其中所述获取步骤可包括获取子宫冲洗样品。根据一些实施方式，其中所述获取步骤可包括在体内获取样品。根据一些实施方式，其中所述检测步骤发生在体内。根据一些实施方式，其中所述获取步骤和所述检测步骤通过植入体内的生物传感装置进行。根据一些实施方式，所述方法可进一步包括将生物传感装置生成的信号传输至远程传感器，所述信号对应于检测步骤中获取的数据。根据一些实施方式，所述方法可进一步包括根据所述检测步骤中获得的数据调整治疗。根据一些实施方式，所述方法可进一步包括重复进行所述检测步骤。根据一些实施方式，所述方法可进一步包括根据重复进行所述检测步骤获得的数据调整治疗。根据一些实施方式，所述检测步骤可包括确定生物标志物存在的水平高于对照水平。根据一些实施方式，所述对照水平与癌症的存在或不存在相关。根据一些实施方式，所述对照水平与特定阶段癌症的不存在或存在相关。根据一些实施方式，所述检测步骤可包括确定生物标志物存在的水平低于对照水平。根据一些实施方式，所述对照水平与癌症的存在或不存在相关。根据一些实施方式，所述对照水平与在特定阶段癌症的不存在或存在相关。根据一些实施方式，所述检测步骤包括确定所述生物标志物存在的水平与对照水平相当。根据一些实施方式，所述对照水平与癌症的存在或不存在相关。根据一些实施方式，所述对照水平与特定阶段癌症的不存在或存在相关。根据本发明的一些实施方式，一种包括在哺乳动物主体的子宫内膜/子宫腔内原位检测卵巢癌生物标志物步骤的方法。下文参照附图更详细的描述了本发明实施方式实施例进一步的特征和方面。附图简要说明图1所示为卵巢癌的肿瘤发生模型。图2所示为解剖图，其使用重叠的箭头指示说明输卵管和子宫腔间的连续性。图3A所示为子宫冲洗样品中的CA125水平。图3B所示为不同组织中的CA125水平。图4所示为生物传感器。图5所示为子宫冲洗样品中的卵巢生物标志物水平。定义为使本公开更易于理解，下文中首先定义了一些术语。下列术语和其他术语的其他定义将在说明书中阐明。调整：当本申请中用于指治疗时，术语“调整”指改变。在一些实施方式中，“调整”是指或包含开始。在一些实施方式中，“调整”是指或包含终止。在一些实施方式中，“调整”是指或包含改变对照治疗的一个或多个特征或方面。生物标志物：在本申请中使用的术语“生物标志物”在本领域中应理解为是指其存在或水平与相关事件存在关联的介质或实体。在一些实施方式中，相关事件是指特定细胞或组织(如，卵巢细胞和/或卵巢癌)的存在或其类型。在一些实施方式中，若与除了缺乏相关事件其他方面条件相当的情况相比，特定介质或实体在相关事件发生或存在时在统计学上更有可能出现(或在特定的水平出现)，则认为其与相关事件存在关联。在一些实施方式中，若与除了缺乏相关事件其他方面条件相当的情况相比，特定介质或实体在相关事件发生或存在时在至少1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、200倍或更高的水平出现，则认为其与相关事件具有关联。联合治疗：本申请中使用的术语“联合治疗”是指以重叠方案给予两种或更多种不同药物或治疗方式，以使主体同时暴露于两种因子的情况。相当的：本申请中使用的术语“相当的”是指与一个系统、条件组合、作用或结果与对照系统、条件组合、影响、或结果充分相似，可允许进行科学上合理的对比。本领域的普通技术人员将可识别和理解哪种系统、条件组合、作用或结果是与本申请中所述的任意特定对照系统、条件组合、作用或结果是具有充分的相似性的，是“相当的”。剂型：本申请中使用的术语“剂型”和“单位剂型”是指用于待治疗的患者的治疗剂的物理离散单位。各单位中含有经过计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。然而应理解，所述组合物的总剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。给药方案：本申请中使用的术语“给药方案”(或“治疗方案”)是指单独给予主体的一组单位剂量(通常超过一)，通常按时间段分隔。在一些实施方式中，特定的治疗药物具有推荐的给药方案，其可包含一个或多个剂量。在一些实施方式中，给药方案包含多个剂量，由相同长度的时间段分隔其中各剂量；在一些实施方式中，给药方案包含多个剂量，且由至少两个不同的时间段分隔其中各剂量。在一些实施方式中，在一个预定的时间段连续给予治疗药物。卵巢癌：在本申请中使用的术语“卵巢癌”是指苗勒氏管来源的任意癌症，其包括传统确诊的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。在一些实施方式中，卵巢癌为苗勒氏管来源的任意高分级浆液性癌，其包括传统确诊的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌。美国国立癌症研究所(NCI)将卵巢癌定义为“在卵巢(女性的一对生殖腺之一，在其中形成卵细胞或卵子)的组织中形成的癌症。大多数卵巢癌均为卵巢上皮癌(始于卵巢表面上细胞的癌症)或恶性生殖细胞肿瘤(始于卵细胞的癌症)。”对照治疗：在一些实施方式中，术语“对照”是指标准治疗(参见实施例4)。样品：本申请中使用的术语“样品”是指来自某一来源的含有一种或多种材料的组合物。在一些实施方式中，所述来源是指或包含组织、细胞或生物体。在一些实施方式中，样品是指这些组织、细胞或生物体的原始样品。在一些实施方式中，样品是通过对原始样品处理获得，例如通过去除一种或多种成分和/或富集或纯化一种或多种成分。在一些实施方式中，样品是冲洗制备物；在一些实施方式中，样品制备自冲洗液，例如通过去除一种或多种成分和/或富集或纯化一种或多种成分。冲洗制备物：冲洗制备物是包含细胞、组织或生物体的一种或多种成分的液体组合物。在一些实施方式中，冲洗样品的制备方法是，在一定条件下使冲洗液与细胞、组织或有机体接触一段充足的时间，使细胞、组织或生物体的特定成分可以进入冲洗液，从而产生冲洗制备物。在这样的一些实施方式中，所述冲洗液与细胞、组织或生物体接触的条件和时间长度应不产生显著的细胞裂解；而是细胞和/或组织基本保持完好。在这些特定的实施方式中，所述冲洗制备物包含细胞、细胞碎片、蛋白和/或核酸。在一些实施方式中，所述冲洗制备物中包含的蛋白可使用ELISA检测法检出。可轻易的检出DNA，我们正在开展其他几项研究，在不同的实验系统中检测DNA。在一些实施方式中，所述冲洗制备物包含在卵巢或输卵管中产生的细胞、细胞碎片、蛋白和/或核酸。发明详述此外，本申请提供了在子宫样品中和/或在原位检测癌症的技术。卵巢癌卵巢癌是妇科癌症致死的首要原因，也是在美国妇女中癌症致死的第五大常见病因。虽然已实现了患者生存期的稳固增加，但晚期疾病的治愈率却始终较低。在各阶段中，卵巢癌的生存率与其他大部分实体瘤接近。然而，与具有可靠筛查和早期检测方法的结肠癌、乳腺癌和前列腺癌不同，大部分卵巢癌发现即为晚期。在超过十年的时间里，超声检查和血清CA-125检测被单独的或在不同组合中检验用以发现早期卵巢癌。这些研究中的大部分均未获得成功，且当检出早期癌症时，其大多均为非浆液性、较低侵袭性、较不常见的组织学亚型。最近的报道证实了联用或顺序使用超声检查和CA-125不能检出早期卵巢癌。筛查研究还发现，与鉴别出的早期肿瘤数量相比，诊断性外科手术数量过多；正在进行的UKCTOCS研究可能除外，此项研究的初步分析中显示出一些成功的希望。由于使用超声检查和血清CA-125检测的筛查研究遭遇了总体性和相对一致性的失败，开发早期检测卵巢癌的创新方法显然被需要。阻碍早期检测取得成功的限制因素之一是对卵巢癌发生的早期事件缺乏了解。不幸的是，不同于在结肠、乳腺、宫颈、子宫内膜、前列腺和胰腺中生成的癌症，这些癌症的前驱病变已得到良好的辨别因此可对其癌症发生的早期事件进行研究，但是卵巢癌前驱物却难以检测。几十年的研究经验认为卵巢癌始自卵巢表面上皮细胞(OSE)或卵巢皮质包涵胞囊(CIC)，但这些报导均为描述性研究，包含了非常少的病例数量，因此无法知晓这些病变的发病率。对妇科样本进行了多年的检查，其中回顾了数千卵巢样本，包括获自BRCA基因突变的妇女的卵巢样本，很多样本包含多个CIC，但病变类似CIC中的上皮内癌，而OSE仅在少数病例中被鉴别出。相反，近期描述的卵巢癌的假定前驱物被描述为在远端输卵管中，指定为“浆液性输卵管上皮内癌(STIC)”。研究发现在50％至60％的病例中，STIC病变均与“卵巢”高分级浆液性癌(HGSC)相关，在约15％高风险女性中的与卵巢一同预防性切除的输卵管中也是如此。因此，认为HGSC可能通常产生自输卵管前驱性病变，这种病变更为常见，且与CIC和OSE中的病变不同，其具有非常类似卵巢HGSC的形态学、免疫组织化学(IHC)和分子遗传学表型。KurmanRJ，ShihIM，Molecularpathogenesisandextraovarianoriginofepithelialovariancancer-shiftingtheparadigm.HumPathol.2011Jul；42(7)：918-31(下文中称为“Kurman和Shih”)(其全部内容均通过引用并入本申请)提出的卵巢癌二元论模型，根据形态学、分子遗传学和临床特征将卵巢癌分为两个宽泛的类型(I型和II型)，这种理论将注意力引至这些癌症及其特定前驱性病变的异质性，强调了在试图阐明其组织发生时区分不同组织学亚型的重要性。因此STIC是HGSC(II型肿瘤)的前驱物，而子宫内膜异位是子宫内膜样和透明细胞癌的一种前驱物；交界瘤是低分级浆液性和粘液腺癌(I型肿瘤)的前驱物。该模型不仅突出了将前驱病变连接至特定组织学亚型的特征性形态学、分子遗传学和临床特征，还指出需要将工作目标放在II型肿瘤上，其原型是HGSC。HGSC在所有卵巢癌中占75％，并导致了90％的卵巢癌致死。相应地，本发明示例性实施方式的目的是致力于与HGSC相关的早期事件，因为其就发生率和死亡率而言显而易见的是最为重要的组织学亚型。图1，取自Kurman和Shih并经过改编，图解了STIC细胞从输卵管伞向卵巢表面的植入。不希望受到任何特定理论的约束，本发明人提出STIC是很多(即使不是大多数)HGSC的前驱物。透明细胞、子宫内膜样和粘液腺癌具有临床重要性，但其仅代表所有卵巢癌的25％，并导致了10％的卵巢癌致死。相反，如上文所述，HGSC代表所有卵巢癌的75％，并导致了90％的卵巢癌致死。因此，我们的目标专门关注与HGSC相关的早期事件，因为其就发生率和死亡率而言显而易见的是最为重要的组织学亚型。如上文所述，OSE和卵巢CIC被认为是主要的候选前驱物，但根据文献报道和我们的经验，其发生非常罕见。涉及紧邻HGSC的OSE的描述前驱病变的研究存在一个重要缺陷，即其未考虑“前驱”病变不是一种前驱物，而是代表了癌症在OSE上的侧向扩散。这些研究的另一缺陷是无一研究对输卵管进行取样，因此未排除卵巢病变不是输卵管中隐秘的原发癌的转移灶的可能性。从最近的数据显示卵巢癌可能起源自输卵管来看这些缺陷是重要的。特别地，形态学、IHC和分子遗传学证据表明，当对输卵管进行彻底检查时，经常发现显微镜检出STIC(显示出非常类似卵巢HGSC的形态学和分子遗传学特征)与卵巢HGSC具有关联。有人提出，STIC的细胞是从输卵管流出并植入卵巢，发展成为肿瘤，其模拟原发卵巢HGSC(图1)。已发表的文献中存在两个重要发现：1)与STIC相比，CIC和OSE中罕有报告类似卵巢HGSC的病变，且2)存在证据支持和反对CIC和OSE作为前驱物的作用，而所有描述STIC的文献均支持其为前驱病变。描述STIC的文献包括如：CrumCP，DrapkinR，MironA，InceTA，MutoM，KindelbergerDW，LeeY.Thedistalfallopiantube：anewmodelforpelvicserouscarcinogenesis.CurrOpinObstetGynecol12007；19：3-9，其全部内容均通过引用并入本申请；KindelbergerDW，LeeY，MironA，HirschMS，FeltmateC，MedeirosF，CallahanMJ，GarnerEO，GordonRW，BirchC，BerkowitzRS，MutoMG，CrumCP.Intraepithelialcarcinomaofthefimbriaandpelvicserouscarcinoma：Evidenceforacausalrelationship.AmJSurgPathol12007；31：161-9，其全部内容均通过引用并入本申请；KuhnE，KurmanRJ，VangR，SehdevAS，HanG，SoslowR，WangTL，andShihIeM.TP53mutationsinseroustubalintraepithelialcarcinomaandconcurrenthigh-gradeserouscarcinoma-evidencesupportingtheclonalrelationshipofthetwolesions.JPathol2012；226：421-6，其全部内容均通过引用并入本申请；LeeperK，GarciaR，SwisherE，GoffB，GreerB，PaleyP.Pathologicfindingsinprophylacticoophorectomyspecimensinhigh-riskwomen.GynecolOncol12002；87：52-6，其全部内容均通过引用并入本申请；LevanonK，CrumCP，DrapkinR.Newinsightsintothepathogenesisofserousovariancanceranditsclinicalimpact.JClinOncol2008；26：5284-93，其全部内容均通过引用并入本申请；MedeirosF，MutoMG，LeeY，ElvinJA，CallahanMJ，FeltmateC，GarberJE，CramerDW，CrumCP.Thetubalfimbriaisapreferredsiteforearlyadenocarcinomainwomenwithfamilialovariancancersyndrome.AmJSurgPathol12006；30：230-6，其全部内容均通过引用并入本申请；和PrzybycinCG，KurmanRJ，RonnettBM，ShihIeM，VangR.Areallpelvic(nonuterine)serouscarcinomasoftubalorigin？AmJSurgPathol12010；34：1407-16，其全部内容均通过引用并入本申请。卵巢癌的来源长期以来对卵巢癌的来源细胞一直存在争论。传统的观点一直认为卵巢上皮性肿瘤来源于OSE。不幸的是，虽然在过去30年中进行了努力探索，仅有少数关于这些普遍接受的位置中的前驱物的报告。而且，与宫颈、子宫内膜和输卵管不同，覆盖卵巢的上皮细胞并非来源于苗勒氏管，而是来源于尿生殖嵴的中胚层上皮细胞。最近的分子遗传学分析揭示了CIC而非OSE中的异倍性支持卵巢癌始于这些胞囊而非OSE的构想。但据推测，CIC可能并非是发展自OSE而是发展自FTE。事后想来，人们认为过去未能鉴别出输卵管癌是因为从逻辑上认为卵巢癌的前驱物应在卵巢中，因此未对输卵管进行仔细考察。其后人们推测恶性细胞从输卵管癌移植入卵巢后发展为肿瘤块，给人造成的印象便是肿瘤始自卵巢。对输卵管进行了仔细检查的其他研究证实，STIC和较小的、早期侵袭性的输卵管癌不仅会在具有卵巢癌发展遗传倾向的女性中出现，还可在50％至60％并无已知BRCA突变的女性(偶发卵巢癌)中出现。此外，这些癌几乎总是在输卵管伞中检出。支持STIC是前驱病变的构想的进一步证据是，在没有卵巢癌的女性中对STIC的鉴别，且在STIC和伴发的卵巢HGSC中存在同一TP53突变，提示两者间的克隆关系。其他显示FTE而非OSE是HGSC的原发位置的证据来自一项基因图谱分析研究，其显示HGSC的基因表达图谱与FTE的相关性高于其与OSE的相关性。免疫组织化学研究显示HGSC表达PAX8(苗勒氏管标志物)，而非钙视网膜蛋白(间皮标志物)(OSE具有间皮而非苗勒氏管形态学表型)。CA-125在血清中测量循环的CA125抗原在过去的25年内一直是卵巢癌评估和治疗的主要手段。2001年实现的CA125分子克隆首次鉴定出了MUC16是栓系的粘蛋白，其含有小的胞内结构域，跨膜结构域，靠近推定剪切位点的胞外结构域以及含有12-20个串联重复序列的大型高度糖基化区域。分子鉴定技术为探索MUC16这一大分子蛋白的生物学性质和病理行为及其对卵巢癌的贡献提供了新的机会。与其他粘蛋白相比，MUC16的表达是更受限且局限的，其几乎是苗勒氏管专有的，即使在恶性肿瘤中亦是如此。有趣的是，MUC16也存在于眼上皮。尽管MUC16在正常人体组织内的表达非常有限，但其可见于绝大多数的浆液性卵巢癌中。MUC16分子的功能似乎是作为与间皮素和其他基质蛋白的关键作用蛋白，并可以解释浆液性卵巢癌的某些独特的生物学行为。临床治疗中，循环中高水平的编码或携带CA125抗原的MUC16的源性肽与较差的临床后果相关，而与分期、分级和其他传统临床因素无关。在癌症基因组图谱的卵巢癌项目中已观察到卵巢癌DNA中编码MUC16的基因组区域的扩增。而且，如本申请所述，已将人工MUC16蛋白转染至4个MUC16阴性细胞系中。结果提示该蛋白的表达与信号转导、基因表达以及侵袭性生物学行为的特异性改变相关。根据前文所述卵巢癌起源于输卵管这一事实，以及CA125在卵巢癌生物学中的重要性，本发明的示例性实施方式引入提高早期检出卵巢癌几率的策略。尽管I期卵巢癌具有90％的治愈率，但四分之三的患者确诊时已为晚期，治愈率仍在25％附近徘徊。类似MUC16/CA-125的血清标志物被用于检测卵巢癌的时间已有数十年，但均未能通过血清检查手段检出早期卵巢癌。近期的研究已证明，大部分疑似卵巢癌很可能起源于输卵管。输卵管的位置与子宫内膜/子宫腔直接连续，可作为检测组织特异性生物标志物的近端解剖位点(图2)。并且，纳米技术通过在相应的体腔中设置长期监测装置为卵巢癌的筛查方法创造了全面革新的机遇。子宫样品本公开出人意料地表明，对来自子宫冲洗液和/或原位的CA-125进行测量可用于对患有卵巢癌或已知前驱病变例如STIC的个体进行鉴别和/或表征。该方法可适用于类似于常规进行的子宫内膜活检的诊所设置。这一早期检测卵巢癌的新方法利用了近期的研究结果，即推定的卵巢癌细胞的来源为输卵管分泌上皮，而非数十年来一直认定的卵巢表面上皮。标志物除了CA-125之外的其他生物标志物，例如本申请所述的子宫冲洗液和/或原位的其他可检出的生物标志物也可用于鉴别卵巢癌患者。本领域的普通技术人员熟悉多种生物标志物其存在和/或水平与卵巢细胞的存在和/或类型和/或卵巢癌相关。举一部分例子，生物标志物诸如HE4、间皮素和/或YKL-40均可被检测和/或测量。在一些实施方式中，如本申请所述的被检查的和/或被测量的生物标志物是指在统计学上与非卵巢细胞相比更有可能与卵巢细胞相关的卵巢生物标志物。在一些实施方式中，如本申请所述的被检查的和/或被测量的生物标志物是指其存在或其水平在统计学上与非癌症细胞相比更有可能与癌症细胞相关的癌症生物标志物。在一些实施方式中，如本申请所述的被检查的和/或被测量的生物标志物是指其存在或其水平在统计学上与一种或多种对照细胞类型相比更有可能与卵巢癌细胞相关的卵巢癌生物标志物。在一些实施方式中，对照细胞类型为非癌细胞。在一些实施方式中，对照细胞为非癌卵巢细胞。在一些实施方式中，与特定细胞或特定细胞类型相关的生物标志物在这些细胞中或细胞上或细胞类型中的存在水平为其在对照细胞或细胞类型中的1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、200倍或更高。检测系统在一些实施方式中，可采用纳米技术对癌细胞抗原进行远程生物传感。在一些实施方式中，可设置生物传感装置对机体组织的相应分子和/或蛋白进行间断或规律性的监测。这种装置能够，例如，被植入不同体腔内。在一些实施方式中，这种生物传感装置可包括一个微流控浓缩器室、一个传感器层和一个收发器层。在一些实施方式中，体液流过微流控浓缩器室，而蛋白在传感器层被检测。当出现相应的分子时信号生成，其由收发器层传输以激活远程传感器。在一些实施方式中，传感器的功能为检测一种或多种相关生物标志物。在一些实施方式中，这种功能包含针对所述生物标记物的一种或多种抗体与传感器层的关联。举一个具体例子，在一些实施方式中，抗体与树形聚合物的骨架偶联，当二者分开时激活碳纳米管产生可由收发器层检测的电信号。实施例2描述了这种装置中一个例子的设计和组装。在一些实施方式中，根据本发明的有用的装置包括附于固体支持结构上的多种抗体，由此可检测纳摩尔级的分子。在一些实施方式中，这种装置可进行重复的、规律性的测量，由此限制疾病的发展间期。应用在一些实施方式中，根据本发明的方法和/或装置用于检测和/或表征甚至是处于早期阶段的卵巢癌。在一些实施方式中，可确定卵巢癌的分期。例如，一种或多种生物标志物的检测水平——单独测量和/或与一种或多种其他生物标志物的检测水平进行比较——可与卵巢癌的特定水平进行分析和/或关联。一种或多种生物标志物的检测水平(绝对的和/或相对的)可择一地或额外地，与例如在预定时间间隔之前和/或之后测得的相应结果进行比较。在一些实施方式中，可对生物标志物的一个或多个测量结果进行分析，以确定卵巢癌治疗疗法的调整方案和/或确定是否需要调整。例如，可根据测量结果对对照剂量或给药方案进行调整。在一些实施方式中，在一段时间内定期进行测量。在一些实施方式中，对定期进行的测量进行监测和/或分析，以定期和/或持续地调整疗法。在一些实施方式中，对定期进行的测量进行监测和/或分析，以监测疗法的进程和/或有效性。在一些实施方式中，一种或多种生物标志物的测量可用于预测疗法。例如，可对一系列定期测量结果进行分析，以预测从这一系列测量结果的角度预期有效的疗法。在一些实施方式中，可对定期测量结果进行分析，确定患者对之前疗法的应答情况，并且根据定期测量结果和所述之前疗法的特点确定预期有效的持续疗法。在一些实施方式中，已确定的持续疗法可反映出之前疗法所用的一种或多种药物的剂量或给药方案的变化和/或之前疗法中采用的药物类型或联合用药的变化。在一些实施方式中，本发明包括测量一种或多种生物标志物水平的步骤。在一些实施方式中，这种测量确定了测量水平高于某个阈值或对照水平。在一些实施方式中，这种测量确定了测量水平低于某个阈值或对照水平。在一些实施方式中，这种测量确定了测量水平等于某个阈值或对照水平。在一些实施方式中，测量水平与阈值或对照水平不同(亦即，较高或较低)的判定构成了卵巢癌可能存在和/或处于特定阶段的判断结果。在一些实施方式中，测量水平与阈值或对照水平相当的判定构成了卵巢癌可能或不太可能存在和/或处于特定阶段的判断结果。在一些实施方式中，阈值或对照水平是指在非卵巢细胞中观察到的结果。在一些实施方式中，阈值或对照水平是指在非癌细胞中观察到的结果。在一些实施方式中，阈值或对照水平是指在已知的癌细胞中观察到的结果。在一些实施方式中，阈值或对照水平是指在已知分期的癌细胞中观察到的结果。在一些实施方式中，癌细胞为卵巢癌细胞。在一些实施方式中，生物标志物水平的测量以及测量水平与对照水平的比较可得出卵巢癌存在、不存在或分期的判断结果。在一些此类实施方式中，疗法根据该判断结果改变。举一部分例子，在一些实施方式中，根据本发明测量的生物标志物水平高于在非癌性卵巢细胞中的对照水平，因此判断结果为存在卵巢癌。在一些此类实施方式中，测量水平与关联特定分期卵巢癌存在的水平相当，因此判断结果为卵巢癌处于相应分期。在一些实施方式中，测量水平低于关联特定分期的卵巢癌存在的水平，因此判断结果为卵巢癌尚未达到相应分期。本领域技术人员将可充分了解不同测量水平与阈值对照水平相比较得出的相应的不同判定，及在这些判定的基础上采取的合适步骤。在一些实施方式中，对采取此类步骤提供了指导和/或执行了此类步骤。在一些实施方式中，阈值或对照水平与生物标志物测量完全同步被确定。在一些实施方式中，阈值或对照水平的确定在不同时间完成。例如，在一些实施方式中，阈值或对照水平是历史阈值或对照水平，或为已知的与特定关注事件相关的水平(例如，卵巢细胞的存在或分期，并且在特定的卵巢癌细胞中)。实施例本公开的各个方面可通过以下实施例进一步理解，其并非穷举并且不应将其理解为以任何方式对本申请所述的发明保护范围的限制。实施例1：子宫冲洗液本实施例描述了获取子宫冲洗液的某些示例性方法。根据示例性实施方式，子宫冲洗液通过在首次扩张子宫颈后将子宫操纵器置于患者子宫内获取。例如，将大约20-40cc生理盐水通过子宫操纵器的进液口灌入子宫腔内。随后在阴道后穹窿的所述生理盐水汇集部位将其回收。子宫操纵器在以下临床适应情况下留置，否则立即取出。在手术室内，5cc外周血样本被单独采集用于测量血清CA-125。子宫癌手术、减危性输卵管-卵巢切除术以及其他妇科手术中，在入腹时，若有腹水则抽取20-40cc腹水用于测量血清CA-125。若无腹水，则根据标准临床操作规程抽取腹腔液。各种腹腔液类型，无论是腹水还是其他腹腔液，采集一份用于临床诊断，可另采集一份用于科研。在临床手术的情况下，通过腹部切口或腹腔镜采集腹腔液。实时测量血清CA-125，其他机体组织的测量结果每周一批。实施例2：利用树形聚合物偶联抗CA-125/MUC16抗体的纳米吸取装置的设计和装配本实施例描述了利用树形聚合物偶联抗CA-125/MUC16抗体的示例性“纳米吸取”装置的设计和构造。首先，将多个不同的CA-125/MUC16抗体偶联至树形聚合物的骨架部分以确保稳定连接。随后将该构建体用于单壁或多壁碳纳米管。我们将确定所述碳纳米管能够检出不同浓度的MUC16。随后我们将该装置于体外应用于卵巢癌细胞，在生物学相关背景条件下检测所述蛋白。“纳米吸取”装置如美国专利申请公开号2009/0220382所述，其通过引用整体并入本申请，此前已证实其具有较高的灵敏度，能够在“混杂”的背景下检出十亿分之几。参见图4，一个示例的生物传感器100被配置用于对机体组织中的相应分子和/或蛋白进行间断和规律性监测。所述生物传感器100可植入不同体腔内。所述生物传感器100包含一个微流控浓缩器室105，一个传感器层110和一个收发器层115。体液流过所述微液浓缩室105时，所述传感器层110即对蛋白进行检测。当检出相应分子时形成信号，其由所述收发器层115传输以激活远程传感器。实施例3：子宫冲洗液标志物作为高分级浆液性癌的新型筛查工具本实施例描述了一项临床研究，该研究表明对子宫冲洗液中相应的生物标志物进行分析能够鉴别患有浆液性癌的女性，并可与良性卵巢病情区分。目的：盆腔高分级浆液性癌(HGSC)是一种具有侵袭性的妇科恶性肿瘤，常在晚期阶段检出。临床筛查手段缺乏。近期数据显示，其前驱病变——浆液性输卵管上皮细胞癌——发生于输卵管远端。不希望被任何特定理论所束缚，本发明人提出鉴于HGSC的输卵管源性，既往研究的血清生物标志物在子宫腔的冲洗液中亦有可能升高，由此提出一个可进行早期检出的新筛查方法。方法：处于IIIC或IV期高分级浆液性癌并接受了肿瘤细胞减灭术，以及因良性指征行双侧输卵管卵巢切除术(BSO)的女性入组本研究。伴发恶性肿瘤、之前的恶性肿瘤需进行盆腔放射的以及已行子宫切除术的患者则从研究中排除。采集每位患者的血清、子宫冲洗液和腹膜冲洗液，分析CA-125、YKL-125、HE4和间皮素(MSLN)。结果：共计研究了25名女性，11名患有高分级浆液性癌，另14名为无癌对照。两组的年龄和BRCA状态相近(P值均＞0.05)。如图5所示，在血清、腹膜冲洗液和子宫冲洗液中，HGSC患者的CA-125、YKL-40、HE4和MSLN水平均显著高于组织学良性患者。肿瘤患者的子宫冲洗液样品中，CA125中位水平高于对照组的4.4倍(8520U/mLvs.1955U/mL，P＝0.008)。肿瘤患者的子宫冲洗液中，YKL-40、HE4和MSLN水平高于对照组的6至12倍(P值均＜0.004，见图)。而且，肿瘤患者子宫冲洗液中CA125和HE4的中位水平分别为血清中的38倍和23倍。肿瘤患者子宫冲洗液中YKL-40的水平比血清中约低50％，而MSLN水平则相近。绘制了各个生物标志物的ROC曲线，全部四个标志物的在血清和子宫冲洗液中的AUC均＞0.8，提示标志物水平的升高与疾病状态高度相关。结论：本初步研究表明，HGSC患者子宫冲洗液中常规卵巢标志物水平升高。虽然本研究仅限于高分级HGSC患者，但在推定前驱病变发生于远端输卵管中的基础上仍为探索卵巢癌筛查的新方法奠定了基础。实施例4：卵巢癌标准疗法美国国立癌症研究所列出了批准用于治疗卵巢癌的多种药物疗法。每一种疗法中至少有一个标准剂型和给药方案获批，如下所示。可以将每一类标准剂型和给药方案认为是本公开目的的“对照”治疗方案。http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/doxorubicinhydrochloride盐酸多柔比星RDF/PFS性状多柔比星是一种从Streptomycespeucetiusvar.caesius培养物中分离出的细胞毒性蒽环类抗生素。多柔比星由在环7位原子上通过糖苷键与糖胺(六碳氨糖)连接的萘并萘醌核组成。盐酸多柔比星的化学名称为：(8S-顺式-)-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧基-α-L-来苏己吡喃基)-氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5，12-萘二酮盐酸盐。其结构式如下：(盐酸多柔比星注射液，USP)为无菌的橙红色冻干粉，仅供静脉注射用，装于10mg、20mg和50mg单剂量瓶和150mg多剂量瓶内。一个10mg单剂量瓶中含有10mg盐酸多柔比星，USP，50mg乳糖，NF(含水)和1mg对羟基苯甲酸甲酯，NF(加入以增加溶解度)为无菌的橙红色冻干粉。一个20mg单剂量瓶中含有20mg盐酸多柔比星，USP，100mg乳糖，NF(含水)和2mg对羟基苯甲酸甲酯，NF(加入以增加溶解度)为无菌的橙红色冻干粉。一个50mg单剂量瓶中含有50mg盐酸多柔比星，USP，250mg乳糖，NF(含水)和5mg对羟基苯甲酸甲酯，NF(加入以增加溶解度)为无菌的橙红色冻干粉。一个150mg多剂量瓶中含有150mg盐酸多柔比星，USP，750mg乳糖，NF(含水)和15mg对羟基苯甲酸甲酯，NF(加入以增加溶解度)为无菌的橙红色冻干粉。(盐酸多柔比星注射液，USP)为无菌的等张注射液，仅供静脉注射用，不含防腐剂，装于5mL(10mg)、10mL(20mg)、25mL(50mg)和37.5mL(75mg)单剂量瓶和100mL(150mg)多剂量瓶内。每mL含有2mg盐酸多柔比星，USP以及以下非活性成分：0.9％氯化钠和适量注射用水。使用盐酸将pH调整至目标pH3.0。适应证和用途ADRIAMYCINPFS和ADRIAMYCINRDF已成功用于缓解多种播散性肿瘤，如淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、肾母细胞瘤、神经细胞瘤、软组织和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、胃癌、霍奇金氏淋巴瘤、恶性淋巴瘤和支气管癌，这些肿瘤中的小细胞组织类型较其他类型细胞而言反应性最高。剂量与给药单药治疗时最常使用的给药方案为60mg/m2至75mg/m2单次静脉注射，间期21天。由于高龄、既往接受过治疗或肿瘤细胞骨髓浸润导致骨髓量不足的患者应给予较低剂量。ADRIAMYCINPFS和ADRIAMYCINRDF已与其他准用的化疗制剂联用。有证据表明，针对某些类型的肿瘤疾病而言，联合用药优效于单药治疗。这些疗法的收益和风险持续评估中。当多柔比星与其他化疗药物联用时，最常使用的多柔比星给药剂量为40mg/m2至60mg/m2单次静脉注射，间期21至28天。在出现高胆红素血症时应如下述方案降低多柔比星剂量：卡铂性状提供的卡铂注射液为无菌、无热原的10mg/mL卡铂水溶液。卡铂是一种铂配位化合物。卡铂的化学名称为二氨合[1，1-环丁烷-(2-)-O，O’]-，(SP-4-2)铂，并且卡铂具有以下结构式：卡铂为结晶性粉末，分子式为C6H12N2O4Pt，分子量为371.25。卡铂可溶于水，溶解率约为14mg/mL，1％溶液的pH为5-7。其在乙醇、丙酮和二甲基乙酰胺中几乎不溶。每mL卡铂注射液含有在注射用水中的10mg卡铂，无其他非活性成分，pH范围为5.0-7.0。装于5ml、l5ml和45ml多剂量瓶内。适应证和用途晚期卵巢癌的初始治疗卡铂注射液适用于与其他已明确准用的化疗药物联合用于晚期卵巢癌的初始治疗。一项已明确的合并用药方案包括卡铂和环磷酰胺。NCIC和SWOG运用卡铂比对顺铂开展的两项随机对照研究中，其均与环磷酰胺联用，结果表明两组的总生存情况一致。由于具有这些结果的患者人数较少，因此对总体病理应答率和长期生存(≥3年)相当这一结论的证明仅有有限的统计功效；首次手术后残余灶＜2cm的患者数量少也限制了该亚群与对照组结果具有等同性的统计功效。晚期卵巢癌的二线治疗卡铂适用于卵巢癌一线化疗后复发患者的姑息性治疗，其中包括之前使用顺铂的患者。在之前接受顺铂治疗的患者组中，在顺铂治疗期间发生疾病进展的患者其应答率可能较低。剂量与给药单药疗法卡铂注射液以360mg/m2IV，每4周的第1天(或者参见下文的公式化给药剂量)进行单药治疗已在卵巢癌复发患者中显示出有效性。在通常情况下，在中性粒细胞计数至少为2000，且血小板计数至少为100,000前不应开始下一个卡铂注射周期。与环磷酰胺合并用药在晚期卵巢癌的化疗方案中，针对之前未经治疗的患者的有效合并用药方案包括：卡铂注射液——300mg/m2IV，每4周的第1天，6个周期(或者参见下文的公式化给药剂量)。环磷酰胺——600mg/m2IV，每4周的第1天，6个周期。在中性粒细胞计数至少为2000，且血小板计数至少为100,000前不应开始下一个卡铂和环磷酰胺联合用药注射周期。剂量调整治疗前血小板计数和身体状态是既往已接受治疗患者中骨髓抑制严重程度的重要预后因子。下表显示的单药和联合用药的剂量调整建议是在既往已治疗和未治疗的卵巢癌患者中开展的对照试验结论的基础上修订所得。其间每周进行血细胞计数，且调整建议是基于治疗后血小板和中性粒细胞的最低水平得出。卡铂注射通常进行持续15分钟以上的输注。无需进行给药前后的水化或逼尿。肾功能受损的患者肌酐清除率低于60mL/min的患者发生重度骨髓抑制的风险增高。肾功能受损患者接受卡铂单药注射治疗方案时，若采用下表的剂量调整方案，则重度白细胞减少、中性粒细胞减少或血小板减少的发生率约为25％。重度肾功能受损(肌酐清除率低于15mL/min)患者的现有数据太少，无法据此提出治疗建议。这些给药建议适用于治疗的初始阶段。应在骨髓抑制程度的基础上根据患者的耐受程度调整后续剂量水平。公式化给药剂量确定卡铂注射初始剂量的另一种方法是使用数学公式，其以患者既存的肾功能或肾功能以及期望的血小板最低水平为依据。肾排泄为卡铂清除的主要路径。与基于体表面积的经验剂量计算方式相比，使用给药剂量公式可对患者治疗前肾功能的差异性进行校正，避免导致给药不足(针对肾功能高于平均水平的患者)或给药过量(针对肾功能受损的患者)。Calvert提出了一个基于患者的肾小球滤过率(GFR，mL/min)和浓度-时间曲线下的卡铂目标面积(AUC，mg/mL·min)的剂量计算的简单公式。这些研究中，使用51Cr-EDTA清除率衡量GFR。进行卡铂单药注射时，似乎以4-6mg/mL·min的目标AUC计算能够得出最适于既往已治疗患者的剂量范围。该研究也显示了在既往已治疗患者中进行卡铂单药注射的AUC与出现药物毒性的可能性二者间的趋势。老年患者用药剂量由于老年患者的肾功能通常降低，因此在老年人中应使用基于GFR的估值计算卡铂注射的公式化用药剂量，以提供可预测的血浆卡铂AUC，且从而降低毒性风险。Clafen(环磷酰胺)性状环磷酰胺是与氮芥化学相关的合成抗肿瘤药物。环磷酰胺为白色结晶性粉末，分子式为C7H15C12N2O2P·H2O，分子量为279.1。环磷酰胺的化学名称为2H-1，3，2-氧氮磷杂环己烷-2-胺，N，N-双(2-氯乙基)四氢-，2-氧化物，单水合物，(±)。环磷酰胺可溶于水、盐水以及乙醇，并具有以下结构式：每片口服片剂含有25mg或50mg环磷酰胺(无水)。此外，每片还含有以下非活性成分：阿拉伯胶、FD&C蓝色1号、乳糖单水合物、硬脂酸镁以及微晶纤维素。适应证和用途环磷酰胺片USP25mg或50mg，尽管在单用于易感性恶性肿瘤中有效，但更多情况下是与其他抗肿瘤药物联合或序贯应用。卵巢腺癌通常对环磷酰胺治疗敏感。剂量与给药针对成人和儿童恶性肿瘤疾病的治疗：口服环磷酰胺给药的初始和维持给药通常均在1至5mg/kg/天剂量范围内。很多其他的环磷酰胺静脉和口服给药方案也已有报告。必须依据抗肿瘤活性和/或白细胞减少的证据进行剂量调整。白细胞总计数对于调控剂量而言是一项良好的、客观的指标。在未出现明显的粒细胞减少的情况下，白细胞总计数一过性降低至2000个/mm3(短期治疗后)或持续性降低至3000个/mm3(继续治疗)可耐受，不会产生严重的感染风险。在细胞毒性药物联合用药方案中纳入环磷酰胺时，有必要降低环磷酰胺以及其他药物的剂量。环磷酰胺及其代谢产物可被透析，但采用不同的透析设备可能会导致一定的透析量差异。肾功能受损患者其环磷酰胺药代动力学代谢参数可能出现较为明显的改变，但无一致的证据表明需要对肾功能不全的患者进行环磷酰胺剂量调整。顺铂性状(顺铂注射液，USP)为白色至淡黄色冻干粉。每瓶PLATINOL含有50mg顺铂，450mg氯化钠，USP以及500mg甘露醇，USP。活性成分顺铂是黄色至橙色的结晶粉末，分子式为PtCl2H6N2，分子量为300.1。顺铂是一种重金属复合物，中心为一个铂原子，顺位环绕两个氯原子和两个氨分子。其可溶于水和盐水，溶解度为1mg/mL，在二甲基乙酰胺中的溶解度为24mg/mL。其熔点为207℃。适应证和用途PLATINOL(顺铂注射液，USP)可用于下述治疗：转移性卵巢癌在已明确的联合用药方案中，与其他准用的化疗药物联用，治疗已行相应手术和/或放射治疗的转移性卵巢癌患者。已明确的联合用药方案包括PLATINOL和环磷酰胺。PLATINOL单药治疗适用于既往未接受过PLATINOL疗法而在标准化疗后复发的转移性卵巢癌患者的二线治疗。剂量与给药PLATINOL通过慢速静脉输注给药。Platinol不应进行快速静脉注射。PLATINOL与环磷酰胺联用治疗转移性卵巢癌时，其给药方案为75mg/m2至100mg/m2IV，每4周(第1天)给药一次。环磷酰胺与PLATINOL联用时，其给药方案为600mg/m2IV，每4周(第1天)给药一次。在联合用药方案中，PLATINOL与环磷酰胺应进行序贯给药。单药治疗时，PLATINOL应以剂量100mg/m2IV，每4周进行一次给药。建议在PLATINOL给药前的8至12小时内输注1至2升注射液进行水化预处理。随后将药物稀释于2升含有5％葡萄糖，包含37.5g甘露醇的1/2至1/3标准生理盐水溶液中，并于6至8小时内输注。若稀释溶液在6小时内不使用，则应避光保存。随后的24小时内应足量饮水和排尿。血清肌酐水平低于1.5mg/100mL和/或BUN低于25mg/100mL前不应进行重复PLATINOL给药。循环血成分达到适宜水平(血小板≥100,000/mm3，WBC≥4000/mm3)前不应进行重复给药。听力测试提示听力灵敏度在正常范围内前不应进行后续周期的PLATINOL给药。盐酸多柔比星性状多柔比星是一种从Streptomycespeucetiusvar.caesius培养物中分离出的细胞毒性蒽环类抗生素。多柔比星由在环7位原子通过糖苷键与氨基糖糖胺连接的萘并萘醌核组成。盐酸多柔比星的化学名称为：(8S，顺式-)-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧基-α-L-来苏己吡喃基)-氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5，12-萘二酮盐酸盐。其结构式如下：多柔比星与核酸的结合可能是通过其平面蒽环类核嵌入DNA双螺旋实现。蒽环具有亲脂性，但环系的饱和端富含与氨基糖相邻的羟基，形成亲水中心部分。该分子具有两亲性，包含酸性功能的环酚基和碱性功能的糖氨基。其可与细胞膜以及血浆蛋白结合。盐酸多柔比星注射液，USP是一种无菌的橙红色冻干粉，仅供静脉注射用。盐酸多柔比星注射液，USP装于10mg、20mg和50mg的单剂量瓶以及150mg多剂量瓶内。每个单剂量瓶含有10mg、20mg和50mg盐酸多柔比星，USP。每个150mg多剂量瓶含有150mg盐酸多柔比星，USP。非活性成分包括乳糖、NF(含水)和对羟基苯甲酸甲酯，NF。盐酸多柔比星注射液，USP是一种透明、红色、无菌的等张水溶液。盐酸多柔比星注射液，USP包装于含有10mg、20mg或50mg盐酸多柔比星的单次给药聚乙烯瓶内，或含有150mg和200mg盐酸多柔比星的多剂量瓶内，不含防腐剂，随取随用。每毫升溶液含有2mg盐酸多柔比星。非活性成分包括0.9％氯化钠，USP以及适量注射用水，USP。溶液的pH经盐酸，USP调整至3.0。适应证和用途多柔比星已成功用于缓解多种播散性肿瘤，如淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、肾母细胞瘤、神经细胞瘤、软组织和骨肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、胃癌、霍奇金氏淋巴瘤、恶性淋巴瘤和支气管癌，这些肿瘤中的小细胞组织类型较其他类型细胞而言反应性最高。剂量和给药单药治疗时最常使用的给药方案为60mg/m2至75mg/m2单次静脉注射，间期21天。由于高龄、既往接受过治疗或肿瘤细胞骨髓浸润导致骨髓量不足的患者应给予较低剂量。多柔比星与其他准用的化疗制剂联用。有证据表明，针对某些类型的肿瘤疾病而言，联合用药优效于单药治疗。这些疗法的收益和风险持续评估中。当多柔比星与其他化疗药物联用时，最常使用的多柔比星给药剂量为40mg/m2至60mg/m2，单次静脉注射，间期21至28天。在出现高胆红素血症时应如下述方案降低多柔比星剂量：血浆胆红素浓度(mg/dL)剂量降低(％)1.2-3.0503.1-5.075DOXIL(盐酸多柔比星脂质体)性状(盐酸多柔比星脂质体注射液)是包封于脂质体中供静脉给药使用的盐酸(HCl)多柔比星。多柔比星是一种从Streptomycespeucetiusvar.caesius中分离出的细胞毒性蒽环类抗生素。盐酸多柔比星，化学品名为(8S，10S)-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧基-α-L-来苏己吡喃基)-氧]-8-羟乙酰基-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-萘二酮盐酸盐，结构如下：本药物的分子式为C27H29NO11·HCl；分子量为579.99。提供的为无菌、半透明红色脂质体分散液，装于10mL单次使用的玻璃瓶内。每瓶含有20mg盐酸多柔比星，浓度为2mg/mL，pH为6.5。脂质载体含有N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-硬脂酸-3-磷脂酰乙醇胺钠盐(MPEG-DSPE)3.19mg/mL；全氢化大豆卵磷脂(HSPC)9.58mg/mL；以及胆固醇3.19mg/mL。每mL还含有硫酸铵约2mg；组胺酸为缓冲液；使用盐酸和/或氢氧化钠控制pH；利用蔗糖维持等张性。90％以上所述药物包封于脂质体内。MPEG-DSPE具有下述结构式：HSPC具有下述结构式：适应证和用途(盐酸多柔比星脂质体注射液)适用于治疗具有紫杉醇和铂类药物为基础的治疗方案耐受疾病的转移性卵巢癌患者。耐受疾病定义为在治疗期间或治疗结束后6个月内进展的疾病。这些适应证以肿瘤客观缓解率为基础。尚无对照试验的结果表明该药物治疗可带来诸如疾病相关症状缓解或生存改善的临床获益。剂量与给药卵巢癌患者：(盐酸多柔比星脂质体注射液)应采用50mg/m2(盐酸多柔比星当量)剂量并以1mg/min的初始速率进行静脉输注，以减少输注时发生不良反应的风险。若没有观察到输注相关不良事件，则可加快输注速率，在1小时内完成给药。只要患者无进展、无心脏毒性迹象、且可继续耐受治疗，应每4周进行一次给药。推荐最少进行4个疗程，因为从临床试验中获知，中位至缓解时间为4个月。为控制不良事件如PPE、口腔炎或血液学毒性，可延迟给药或降低剂量(参见下文的剂量调整指南)。应考虑预服用或伴随使用止吐药物。勿进行推注给药或注射未稀释溶液。快速输注可增加输注相关反应的风险。每瓶含有20mg盐酸多柔比星，浓度为2mg/mL。除非有具体的相容性数据，否则不建议将与其他药物混用。应考虑属于刺激物，需采取预防措施避免渗出。静脉给予时，即使输注针中充分回血，渗出仍有可能伴随或不伴随刺痛或灼烧感发生。若出现任何渗出的体征和症状，应立即停止输注，并换其他静脉进行给药。渗出部位冰敷30分钟可有助于缓解局部反应。禁止使用进行肌肉注射或皮下注射。剂量调整指南：在50mg/m2时显示出非线性药代动力学性质；因此进行剂量调整可导致血浆浓度和药物暴露水平产生不成比例的变化。应严密监测患者的毒性反应。诸如PPE、血液学毒性和口腔炎的不良事件可采用延迟给药和剂量调整的办法控制。首次出现2级或以上的不良事件后，应按照下表进行剂量调整或延迟给药。一旦降低剂量，其后的时间段内不应增量。建议剂量调整指南：肾功能受损的患者：使用治疗肾功能受损患者的临床经验有限。基于盐酸多柔比星的经验，建议在以下胆红素升高的情况下降低剂量：血清胆红素1.2mg/dL至3.0mg/dL时给予1/2常量，＞3mg/dL时给予1/4常量。制备静脉注射液：适当剂量的至多90mg，在给药前必须在250mL的5％葡萄糖注射液，USP中稀释。需严格监视无菌操作，因为中不含防腐剂和抑菌剂。稀释后的须在2℃至8℃(36°F至46°F)条件下冷藏，并于24小时内使用。健择(盐酸吉西他滨)性状健择(吉西他宾注射液，USP)是具有抗肿瘤活性的核苷代谢抑制剂。盐酸吉西他滨是2′-脱氧-2′，2′-二氟胞嘧啶核苷单盐酸盐(-同分异构体)。结构式如下：盐酸吉西他滨的经验式为C9H11F2N3O4·HCl。其分子量为299.66。盐酸吉西他滨是一种白色至灰白色固体。可溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇和极性有机溶剂。临床使用剂型以无菌形式提供，仅供静脉注射用。每瓶健择含有200mg或1g盐酸吉西他滨(以游离碱计)，与甘露醇(分别含200mg或1g)和醋酸钠(分别含12.5mg或62.5mg)一同制成无菌冻干粉。其中可能加入了盐酸和/或氢氧化钠用于pH调整。适应证和用途卵巢癌：健择与卡铂联合用药适用于治疗以铂类为基础的疗法完成后至少6个月后复发的晚期卵巢癌患者。剂量与给药健择仅供静脉注射用。健择可于门诊输液。卵巢癌：健择应以1000mg/m2剂量在21天周期内的第1天和第8天进行30分钟的静脉给药。卡铂AUC4应在第1天健择给药后进行静脉给药。每次给药前应监测患者的全血细胞计数，包括分型计数。每个周期前，患者的粒细胞绝对计数应≥1500×106/L，血小板计数应≥100,000×106/L。剂量调整：一个治疗周期内针对血液毒性进行健择的剂量调整应参考治疗第8天采集的粒细胞和血小板计数。若发现骨髓抑制，健择的剂量应根据表1内的指南进行调整。表1：健择与卡铂合并用药第8天的剂量降低指南在通常情况下，对于重度(3级或4级)非血液毒性而言，除了恶心/呕吐之外，应根据治疗医师的判断维持健择的给药剂量或降低50％。卡铂的剂量调整参见厂商处方信息。健择与卡铂联合用药的后续周期应根据所观察到的毒性反应进行剂量调整。后续周期的健择剂量应在第1天和第8天降低至800mg/m2，以防出现以下血液毒性：·粒细胞绝对计数＜500×106/L超过5天·粒细胞绝对计数＜100×106/L超过3天·发热性中性粒细胞减少·血小板计数＜25,000×106/L·由于毒性反应导致给药周期延长1周以上首次降低剂量后若发生上述任一毒性反应，则健择的后续给药周期中，第1天应仅给予800mg/m2。Hycamtin(盐酸拓扑替康)性状HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)是喜树碱的半合成衍生物，是一种具有拓扑异构酶I抑制活性的抗肿瘤药物。所提供的HYCAMTIN注射液是一种淡黄至淡绿色的无菌冻干缓冲液粉末，装于单剂量瓶内。每瓶含有相当于4mg拓扑替康游离碱的盐酸拓扑替康。复溶溶液颜色范围为黄色至黄绿色，供静脉输注使用。非活性成分为甘露醇48mg，酒石酸20mg。可使用盐酸和氢氧化钠调节pH。溶液的pH范围为2.5至3.5。盐酸拓扑替康的化学名称为(S)-10-[(二甲胺基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′：6，7]吲嗪并[1，2-b]-喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮单盐酸。其分子式为C23H23N3O5·HCl，分子量为457.9。盐酸拓扑替康的结构式如下：其可溶于水，在213℃至218℃条件下熔化分解。适应证和用途HYCAMTIN适用于治疗初始或后续化疗失败的转移性卵巢癌。剂量与给药HYCAMTIN首个周期给药前，患者的基线中性粒细胞计数必须＞1,500个/mm3，且血小板计数＞100,000个/mm3。HYCAMTIN的建议剂量为，以21天为一个周期，从第1天开始连续5天每日静脉输注30分钟。肿瘤无进展时，建议最少进行4个疗程给药，因为肿瘤应答可能延迟。在3项卵巢临床试验中，中位至缓解时间为9至12周，在4项小细胞肺癌试验中，中位至缓解时间为5至7周。任意治疗阶段中出现重度中性粒细胞减少时，后续阶段的给药剂量应减少至0.25mg/m2。血小板计数低于25,000个/mm3时也应执行相同的降低剂量操作。除此之外，出现重度中性粒细胞减少时，后续给药阶段(进行减量前)中可从第6天(拓扑替康给药完成后24小时)开始给予G-CSF。特殊人群中的剂量调整：肝功能受损：治疗肝功能受损的患者似乎不需要进行剂量调整(血浆胆红素＞1.5mg/dL至＜10mg/dL)。肾功能受损：治疗轻度肾功能受损的患者似乎不需要进行剂量调整(Clcr40至60mL/分)。建议将中度肾功能受损患者的用药剂量调整为0.75mg/m2。重度肾功能受损患者的数据不足，尚不能提供剂量调整建议。老年患者：除了肾功能相关的剂量调整外，似乎无需对老年患者进行剂量调整。TAXOL(紫杉醇)性状TAXOL(紫杉醇)注射液是透明的无色至淡黄色粘稠溶液。其为无水溶液，静脉输注前应使用相应的注射液稀释。TAXOL装于30mg(5mL)、100mg(16.7mL)和300mg(50mL)多剂量瓶中。每毫升无菌、无热原溶液含有6mg紫杉醇、527mg纯化EL(聚氧乙烯蓖麻油)和49.7％(v/v)脱水乙醇，USP。紫杉醇是具有抗肿瘤活性的天然产物。TAXOL(紫杉醇)是使用红豆杉经半合成工艺制得。紫杉醇的化学名为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫衫-11-蒽-9-酮4，10-乙酰乙酸盐2-苯甲酸酯13-酯并(2R，3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸。紫杉醇的结构式如下：紫杉醇是一种白色至灰白色结晶性粉末，其经验式为C47H51NO14，分子量为853.9。其高度亲脂，不溶于水，熔点约为216℃-217℃。适应证和用途TAXOL适用于晚期卵巢癌的一线和后续治疗。作为一线治疗时，TAXOL适于与顺铂联合使用。剂量与给药对于卵巢癌患者，建议使用以下方案：1)对于既往未治疗的卵巢癌患者，可选取以下建议方案之一进行每3周一次的给药。选择适宜的方案时应考虑毒性反应的差别。a.TAXOL静脉注射3小时，剂量为175mg/m2，随后给予顺铂75mg/m2；或b.TAXOL静脉注射24小时，剂量为135mg/m2，随后给予顺铂75mg/m2。2)对于既往已接受卵巢癌化疗的患者，已接受了数种TAXOL给药方案，但最佳方案尚未确定。建议的TAXOL给药方案为135mg/m2或175mg/m2，每3周进行3小时静脉注射。Paraplatin(卡铂)性状(卡铂)注射液，USP为无菌、白色冻干粉，装于含有50mg、150mg和450mg卡铂的单剂量瓶内，供静脉注射使用。每瓶含有等重的卡铂和甘露醇。卡铂是一种铂配位化合物，可作为肿瘤化疗药物。卡铂的化学名称为二氨合[1，1-环丁烷-(2-)-O，O′]-，(SP-4-2)铂，并且具有以下结构式：卡铂为结晶性粉末，分子式为C6H12N2O4Pt，分子量为371.25。卡铂可溶于水，溶解率约为14mg/mL，且其1％的溶液pH为5至7。其在乙醇、丙酮和二甲基乙酰胺中几乎不溶。适应证和用途晚期卵巢癌的初始治疗：PARAPLATIN(卡铂)注射液适用于与其他已明确准用的化疗药物联合用于晚期卵巢癌的初始治疗。有一项已明确的联合用药方案包括PARAPLATIN和环磷酰胺。NCIC和SWOG运用PARAPLATIN对比顺铂开展的两项随机对照研究中，其均与环磷酰胺联用，结果表明两组的总生存情况一致。由于具有这些结果的患者人数较少，因此对总体病理应答率和长期生存率(≥3年)相当这一结论的证明仅有有限的统计功效；首次手术后残余灶＜2cm的患者数量少也限制了证明该一亚群与对照组结果具有等同性的统计功效。晚期卵巢癌的二线治疗PARAPLATIN适用于卵巢癌一线化疗后复发患者的姑息性治疗，其中包括之前使用顺铂的患者。之前接受顺铂治疗的患者组中，在顺铂治疗期间发生疾病进展的患者其缓解率可能较低。剂量与给药单药疗法PARAPLATIN(卡铂)注射液以360mg/m2IV，每4周的第1天进行单药治疗已在卵巢癌复发患者中显示出有效性。在通常情况下，在中性粒细胞计数至少为2,000，且血小板计数至少为100,000前不应开始下一个PARAPLATIN注射周期。与环磷酰胺合并用药在晚期卵巢癌的化疗方案中，针对之前未经治疗的患者的有效联合用药方案包括：PARAPLATIN——300mg/m2IV，每4周的第1天，6个周期(或者参见公式化给药剂量)。环磷酰胺——600mg/m2IV，每4周的第1天。环磷酰胺的使用方法参见其药品说明书。在中性粒细胞计数至少为2,000，且血小板计数至少为100,000前不应开始下一个PARAPLATIN和环磷酰胺联合用药注射周期。剂量调整建议治疗前血小板计数和身体状态是既往已接受治疗患者中骨髓抑制严重程度的重要预后因子。下表列示的单药和联合用药的剂量调整建议是在既往已治疗和未治疗的卵巢癌患者中开展的对照试验结论的基础上修订所得。其间每周进行血细胞计数，且调整建议是基于治疗后的血小板和中性粒细胞最低水平得出。*百分比适用于PARAPLATIN(卡铂)，USP单药注射以及PARAPLATIN(卡铂)与环磷酰胺联合用药。对照研究中，重度骨髓抑制的情况下也将剂量调整至较低水平(50％至60％)。这些研究不建议将剂量提升至125％以上。PARAPLATIN注射通常进行持续15分钟以上的输注。无需进行给药前后的水化或逼尿。肾功能受损的患者肌酐清除率低于60mL/min的患者发生重度骨髓抑制的风险增高。肾功能受损患者接受PARAPLATIN单药注射治疗方案时，若采用下表的剂量调整方案，则重度白细胞减少、中性粒细胞减少或血小板减少的发生率约为25％。重度肾功能受损(肌酐清除率低于15mL/min)患者的现有数据太少，无法据此提出治疗建议。这些给药建议适用于治疗的初始阶段。随后应在骨髓抑制程度的基础上根据患者的耐受程度调整后续剂量水平。公式化给药剂量确定PARAPLATIN初始剂量的另一种方法是使用数学公式，其以患者既存的肾功能或肾功能以及期望的血小板最低水平为依据。肾排泄为卡铂清除的主要路径。与基于体表面积的经验剂量计算方式相比，使用给药剂量公式可对患者治疗前肾功能的差异性进行校正，避免导致给药不足(针对肾功能高于平均水平的患者)或给药过量(针对肾功能受损的患者)。Calvert提出了一个基于患者的肾小球滤过率(GFR，mL/min)和浓度-时间曲线下的PARAPLATIN的目标面积(AUC，mg/mL·min)剂量计算的简单公式。这些研究中，使用51Cr-EDTA清除率衡量GFR。进行PARAPLATIN单药注射时，似乎以4-6mg/mL·min的目标AUC计算时能够得出最适于既往已治疗患者的剂量范围。该研究也显示了在既往已治疗患者中进行PARAPLATIN单药注射的AUC与出现药物毒性的可能性二者间的趋势。老年患者用药剂量由于老年患者的肾功能通常降低，在老年人中应使用基于GFR的估值计算PARAPLATIN的公式化用药剂量，以提供可预测的血浆PARAPLATINAUC，且从而降低毒性风险。Platinol(顺铂)性状(顺铂注射液，USP)为白色至淡黄色冻干粉。每瓶PLATINOL含有50mg顺铂，450mg氯化钠，USP以及500mg甘露醇，USP。活性成分顺铂是黄色至橙色的结晶性粉末，其分子式为PtCl2H6N2，分子量为300.1。顺铂是一种重金属复合物，中心为一个铂原子，顺位环绕两个氯原子和两个氨分子。其可溶于水和盐水，溶解度为1mg/mL，在二甲基乙酰胺中的溶解度为24mg/mL。其熔点为207℃。适应证和用途PLATINOL(顺铂注射液，USP)可用于下述治疗：转移性卵巢癌在已明确的联合用药方案中，与其他准用的化疗药物联用，治疗已行相应手术和/或放射治疗的转移性卵巢癌患者。已明确的联合用药方案包括PLATINOL和环磷酰胺。PLATINOL单药治疗适用于既往未接受过PLATINOL疗法而在标准化疗后复发的转移性卵巢癌患者的二线治疗。剂量与给药PLATINOL与环磷酰胺联用治疗转移性卵巢癌时，其给药方案为75mg/m2至100mg/m2IV，每4周(第1天)给药一次。环磷酰胺与PLATINOL联用时，其给药方案为600mg/m2IV，每4周(第1天)给药一次。环磷酰胺的使用方法参见其药品说明书。在联合用药方案中，PLATINOL与环磷酰胺应进行序贯给药。单药治疗时，PLATINOL应以剂量100mg/m2IV，每4周进行一次给药。建议在PLATINOL给药前的8至12小时内输注1至2升注射液进行水化预处理。随后将药物稀释于2升含有5％葡萄糖，包含37.5g甘露醇的1/2至1/3标准生理盐水溶液中，并于6至8小时内注射。若稀释溶液在6小时内不使用，则应避光保存。随后的24小时内应足量饮水和排尿。血清肌酐水平低于1.5mg/100mL和/或BUN低于25mg/100mL前不应进行PLATINOL重复疗程。循环血成分达到适宜水平(血小板≥100,000/mm3，WBC≥4000/mm3)前不应进行重复疗程。听力测试提示听力灵敏度在正常范围内前不应进行后续的PLATINOL给药。尽管本发明通过特定的实施例和实施方式进行了描述，但应理解本发明不限于这些实施例和实施方式。而且，特定实施例和实施方式的特征可通过任意组合方式使用。因此，本领域技术人员将理解，本发明包括本申请所描述的不同实施例和实施方式的变体。等同物本领域技术人员将认识到，或者能够使用不超过常规的实验确定本申请所述的发明的特定实施方式的多种等同物。本发明的范围并不旨在被上述说明书所限定，而是权利要求所示。