本发明涉及胰腺癌判定方法。
本申请基于2014年5月26日在日本申请的日本特愿第2014-108454号主张优先权并在此处援引其内容。
背景技术：
一直以来，广泛地进行如下判定：对于从癌症患者等被检者采集的各种试样所包含的肿瘤标记物进行测定，从而判定癌症的存在等。
对于作为癌症的一种的胰脏癌症(胰腺癌)，进行了各种各样尝试。专利文献1中记载了，基于胰液中的VEGF-A、PGE2和VEGF-C的浓度，判定胰脏疾病的种类。专利文献2中记载了基于血液中的REG4和CA19-9的浓度来诊断胰腺癌。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开第2012/0231480号说明书
专利文献2：美国专利申请公开第2009/0155799号说明书
技术实现要素：
发明要解决的问题
然而，专利文献1、专利文献2中记载的技术中，难以对胰腺癌的存在和发展程度等进行判定。
鉴于上述情况，本发明的目的在于提供能够简便地进行胰腺癌判定的胰腺癌判定方法。
用于解决问题的方案
本发明的第一方式的胰腺癌判定方法是进行被检者的胰腺癌的判定的胰腺癌判定方法，其具备：第一工序：测定所述被检者的十二指肠液中的第一标记物的浓度；第二工序：测定所述被检者的血液样品中的第二标记物的浓度；以及、第三工序：基于所述第一标记物的浓度是否为第一截止值以上、以及所述第二标记物的浓度是否为第二截止值以上，从而判定所述被检者的胰腺癌的存在和所述胰腺癌的发展程度的至少一者。
根据本发明的第二方式，所述第三工序中，所述第一标记物的浓度为第一截止值以上、并且所述第二标记物的浓度小于第二截止值时，可以判定所述胰腺癌的发展程度是早期。
根据本发明的第三方式，所述第三工序中，所述第一标记物的浓度为第一截止值以上、并且所述第二标记物的浓度为第二截止值以上时，可以判定所述胰腺癌的发展程度是中等程度。
根据本发明的第四方式，所述第三工序中，所述第一标记物的浓度小于第一截止值、并且所述第二标记物的浓度为第二截止值以上时，可以判定所述胰腺癌的发展程度比所述中等程度更发展。
根据本发明的第五方式，所述第三工序中，所述第一标记物的浓度小于第一截止值、并且所述第二标记物的浓度小于第二截止值时，判定为没有胰腺癌，除此以外的情况判定为有胰腺癌。
根据本发明的第六方式，所述第一标记物为S100P。
根据本发明的第七方式，所述第二标记物为CA19-9。
发明的效果
根据上述各方式，可以提供能够简便地进行胰腺癌判定的胰腺癌判定方法。
附图说明
图1是表示本发明的胰腺癌判定方法的流程的流程图。
具体实施方式
首先，对于本发明的胰腺癌的判定方法(以下，简单地称为“胰腺癌判定方法”。)的概要进行说明，之后对第一实施方式进行说明。
图1是表示本发明的胰腺癌判定方法的流程的流程图。胰腺癌判定方法具备：步骤S1：测定被检者等的十二指肠液中的第一标记物的浓度；步骤S2：测定同一被检者等的血液样品中的第二标记物的浓度；以及、步骤S3：基于第一标记物的浓度和第二标记物的浓度，进行被检者等的胰腺癌的判定。
步骤S1的第一工序中，采集患者的十二指肠液。十二指肠液是由胰脏排出的胰液、由胆囊或肝臓排出的胆汁、以及由十二指肠分泌的粘液(肠液)等的混合体液。对于十二指肠液的采集方法，没有特别的限定，可以例如，通过使用插入至被检者等的体内的内窥镜进行抽吸等而容易地进行采集。十二指肠液的检测量为例如50微升(μl)左右即可。
第一工序中，不从十二指肠液中分离胰液，而对作为混合体液的十二指肠液中的第一标记物的浓度进行测定。作为第一标记物，可列举出：CEA(癌胚抗原，carcinoembryonic antigen)或S100蛋白质的一种即S100P等。
步骤S2的第二工序中，采集患者的血液试样(血液样品)。血液试样的具体种类(血清、血浆等)和采集方法等可以根据第二标记物而适宜决定。作为第二标记物，可列举出例如CA19-9(糖类抗原，carbohydrate antigen 19-9)等。
通常，由于十二指肠液所包含的第一标记物的脏器特异性高于血液试样中所包含的第二标记物的脏器特异性，所以具有在早期的胰腺癌中也能够检测出第一标记物的优点。相反地，肿瘤变大的结果，产生胰管的狭窄或闭塞等时，胰液的排出量降低。胰腺癌发展而胰功能降低的情况下，胰液的排出也降低。
在这些情况下，由于十二指肠液中的胰液的量降低，因此仅从十二指肠液所包含的第一标记物的浓度难以判定胰腺癌的存在和发展程度。
本发明中，鉴于与十二指肠液相关的上述特性，通过组合第一标记物的浓度和尽管脏器特异性比第一标记物差、但无论胰腺癌的阶段都能够比较稳定地检测出的第二标记物的浓度，能够提高与胰腺癌相关的判定的精度。
步骤S3的第三工序中，基于第一标记物的浓度和第二标记物的浓度，判定被检者的胰腺癌的存在、以及被检者的胰腺癌的发展程度的至少一者。具体而言，根据是否为第一截止值以上来判定对于第一标记物是阳性(+)还是阴性(-)。接着，根据是否为第二截止值以上来判定对于第二标记物是阳性(+)还是阴性(-)。
第一截止值和第二截止值根据每个标记物而分别设定。另外，也可以在胰腺癌的存在的判定和胰腺癌的发展程度的判定中使用不同的截止值。
通过本发明的胰腺癌判定方法判定胰腺癌的发展程度的情况下，第一标记物为阳性并且第二标记物为阴性的情况(第一组)下，将胰腺癌的发展程度判定为早期(阶段0或I)。第一标记物为阳性并且第二标记物为阳性的情况(第二组)下，将胰腺癌的发展程度判定为比早期发展的中等程度(阶段II)。第一标记物为阴性并且第二标记物为阳性(第三组)的情况下，将胰腺癌的发展程度判定为比中等程度发展的末期(阶段III或IV)。
需要说明的是，本发明中适用的病期分类，使用UICC分类(第6版)。另外，第一标记物和第二标记物均为阴性的情况下，作为不能判定而处理。
另一方面，通过本发明的胰腺癌判定方法判定胰腺癌的存在的情况下，本实施方式中，第一标记物和第二标记物的至少一者为阳性的情况下，判定为“有胰腺癌”；第一标记物和第二标记物均为阴性的情况下(第四组)判定为“没有胰腺癌”。换言之，第一标记物的浓度小于第一截止值并且第二标记物的浓度小于第二截止值时，判定为“没有胰腺癌”，除此以外均判定为“有胰腺癌”。
对于本发明的第一实施方式进行说明。本实施方式中，将第一标记物设为CEA(第一截止值150ng/ml)；将第二标记物设为CA19-9(第二截止值37U/ml)。表1中示出对胰腺癌患者68名进行本实施方式的判定的结果。
表1示出在对68名胰腺癌患者根据每个阶段进行分类的基础上，第一标记物和第二标记物的判定结果。
对于各患者的阶段，对于进行了手术的患者基于病理诊断的结果进行确定；对于没有进行手术的患者，基于医师的临床诊断来进行确定。
表1中，基于第一标记物和第二标记物的测定结果的胰腺癌的发展程度的判定结果、与基于病理诊断结果和临床诊断结果的胰腺癌的发展程度的判定结果一致的情况下，表中的数字划下线。
[表1]
表1中，早期患者的命中率为60％(6/10)、除去假阴性(第一标记物和第二标记物均为阴性的第四组)时为75％(6/8)。中等程度患者的命中率为41.5％(22/53)、除去假阴性时为46.8％(22/47)。末期患者的命中率为40％(2/5)、没有发现假阴性。
另外，由第一组至第三组每组的命中率为：第一组27.3％(6/22)、第二组91.7％(22/24)、第三组14.3％(2/14)。
表1中，基于第一标记物和第二标记物的测定结果的胰腺癌发展程度的判定结果、与基于病理诊断结果和临床诊断结果的胰腺癌发展程度的判定结果一致的比例为44.1％(30/68)、去除了假阴性时为50％(30/60)。
另一方面，本实施方式的胰腺癌判定方法对于胰腺癌的存在的灵敏度，如表1所示，早期患者的情况下为80.0％；中等程度患者的情况下为88.7％；以及、末期患者的情况下为100.0％；所有的阶段中为80％以上。仅使用第一标记物的情况以及仅使用第二标记物的情况对于胰腺癌的存在的灵敏度均为70％以下。即，本实施方式的胰腺癌判定方法对于胰腺癌的存在的灵敏度高于仅使用第一标记物的情况以及仅使用第二标记物的情况下对于胰腺癌的存在的灵敏度。
另外，虽然没有展示数据，但以非胰腺癌患者29名为对象的同样的研究中的特异度为66％、总的正确诊断率为72.2％(70/97)。
如表1所示，仅使用CEA的测定结果的情况下，可见随着阶段发展、对于胰腺癌的存在的灵敏度降低的倾向，但并不是那样显著。仅使用CA19-9的测定结果的情况下，可见随着阶段发展对于胰腺癌的存在的灵敏度上升的倾向，然而在中等程度和末期没有发现灵敏度存在显著的差异。因此，在仅使用CEA的测定结果的情况以及仅使用CA19-9的测定结果的情况下，在任一情况下均难以判断发展程度，但是通过将这二个标记物组合而判定，能够进行精度高的发展程度判定。
关于胰腺癌的存在，显示与仅用一个标记物进行判定的情况相比较，组合二个标记物能够高精度地进行判定。
如以上说明的，本实施方式的胰腺癌判定方法中，由于具备基于第一标记物和第二标记物的浓度进行胰腺癌判定的第三工序；因此，通过使用能够比较简单地到手的十二指肠液和血液的试样，能够高精度地进行胰腺癌的发展程度和胰腺癌的存在的判定。
接着，对本发明的第二实施方式进行说明。本实施方式中，作为第一标记物，代替CEA而使用S100P(截止值50000pg/ml)。表2中示出对胰腺癌患者60名进行本实施方式的判定的结果。表2中，与表1同样地，一并示出S100P和CA19-9各自的阳性率。
表2示出在对60名胰腺癌患者根据每个阶段进行分类的基础上，第一标记物和第二标记物的判定结果。
对于各患者的阶段，与表1同样地对于进行了手术的患者，基于病理诊断的结果进行确定；对于没有进行手术的患者，基于医师的临床诊断进行确定。
表2中，基于第一标记物和第二标记物的测定结果的胰腺癌的发展程度的判定结果、与基于病理诊断结果和临床诊断结果的胰腺癌的发展程度的判定结果一致的情况下，表中的数字划下线。
[表2]
以60名胰腺癌患者作为被检者的表2中，早期患者的命中率为55.6％(5/9)；除去假阴性(第一标记物和第二标记物均为阴性的第四组)时，为71.4％(5/7)。中等程度患者的命中率为39.0％(16/41)、除去假阴性时为44.4％(16/36)。末期患者的命中率为40％(4/10)、除去假阴性时为50％(4/8)。
另外，由第一组至第三组每组的命中率为：第一组35.7％(5/14)、第二组80.0％(16/20)、第三组23.5％(4/17)，比第一实施方式良好。
表2中，基于第一标记物和第二标记物的测定结果的胰腺癌发展程度的判定结果、与基于病理诊断结果和临床诊断结果的胰腺癌发展程度的判定结果一致的比例为41.7％(25/60)、去除了假阴性时为49.0％(25/51)。
对于胰腺癌的存在的灵敏度，是无论阶段都大概与第一实施方式同样的结果。另外，虽然没有展示数据，但以非胰腺癌患者28名为对象的同样的研究中的特异度为75％、总的正确诊断率为81.8％(72/88)。
如以上，在变更了第二标记物的第二实施方式中，可以与第一实施方式同等精度地进行胰腺癌的判定。
以上，对于本发明的各实施方式进行了说明，但本发明的技术特征并不限定于上述实施方式，可以在不脱离本发明的主旨的范围内实行各种变更。
例如，本发明的胰腺癌判定方法中，对于第一工序和第二工序的顺序没有限制，哪一者先进行都没有关系。
另外，第一标记物和第二标记物的截止值也不限定于上述实施方式所述的值。因此，可以基于所积累的数据等适宜进行设定。
进而，对于第三工序的具体的方式，也不限定于上述实施方式的内容。例如，对于第一标记物和第二标记物的一者或两者，可以设置2以上的截止值分3个以上的阶段进行判定，对应于更细分化的阵列和发展程度进行第三工序中的判定。
产业上的可利用性
通过上述各实施方式，可以提供能够简便地进行胰腺癌判定的胰腺癌判定方法。
附图标记说明
S1第一工序
S2第二工序
S3第三工序