电化学导线电极阵列及相应制造过程的制作方法

本技术涉及电化学探针领域。

背景技术：

用于感测生物系统的电和化学事件的探针可用于一系列应用，包括电化学显微镜、一系列体内和/或体外生物电事件记录、一系列生物学重要物质/多种物质(例如，蛋白质、神经递质，过氧化氢、钙、一氧化氮、dna)或毒理学相关物质/多种物质(例如：重金属)的确定以及电生理学、细胞外和细胞内电生理学应用(例如，肿瘤扫描和电疗或心血管扫描)。

技术实现要素：

至少一些示例提供了一种电化学探针，包括：

导线束，包括彼此并排布置的由导电材料制成的多个导线电极，以及包围电极的绝缘材料；以及

金属或金属氧化物纳米结构层，在导线束的第一端或第二端处被沉积在导线电极的尖端上；

其中，针对至少一个导线电极，第一端或第二端处的电极的尖端包括凹槽，金属或金属氧化物纳米结构层被沉积在凹槽的内部。

至少一些示例提供了一种装置，包括：

如上所述的电化学探针；以及

集成电路，包括用于接收电极信号的多个接触部分，以及用于放大在接触部分处接收到的电极信号的放大部分，；

其中，在导线束的第二端处的导线电极的尖端上的金属纳米结构的连接层与集成电路的相应的接触部分接触。

至少一些示例提供制造电化学探针的方法，包括：

形成导线束，该导线束包括彼此并排布置的由导电材料制成的多个导线电极以及包围电极的绝缘材料；以及

在导线束的第一端或第二端处在导线电极的尖端上沉积金属或金属氧化物纳米结构层；

其中，针对至少一个导线电极，在导线束的第一端或第二端处在电极的尖端中形成凹槽，并且金属或金属氧化物纳米结构层被沉积在凹槽的内部。

从以下结合附图阅读的示例的描述中，本技术的其他方面、特征和优点将变得清楚。

附图说明

图1示意性地示出了电化学探针的示例，该电化学探针包括由绝缘材料包围的导线电极束，其具有由在前端和后端处沉积在导线的尖端上的金纳米结构制成的阻抗减小层，以及在导线的前端处沉积在金纳米结构上的氧化铱功能化层；

图2示出了沉积金纳米结构之前和之后的导线的图像；

图3示出了裸金属芯导线的图像、在沉积金纳米结构之后的导线的尖端的图像和在金纳米结构上沉积氧化铱功能化层之后的尖端的图像；

图4是示出如何通过包括金纳米结构层来减小导线的前端界面处的阻抗的图表；

图5和图6分别比较了使用典型的商业探针和本技术的电化学探针在小鼠脑中测量的神经元记录的信号振幅；

图7是例示制造电化学探针的方法的流程图；

图8示意性地示出了使用磁场调节导线束中的导线电极的相对定位的示例；

图9是示出导线电极的绝缘护套熔化在一起以将导线结合成束的示例的图像；

图10是示出金纳米结构凸块的尺寸随电沉积时间变化的图表；

图11示出了导线的尖锐尖端的示例；

图12示出了其中提供由压电材料制成的导线束层的示例；

图13示出了其中在导线的尖端中形成凹槽并且在凹槽的内部沉积阻抗减小层和功能化层的示例；

图14示出了集成电路的示例；

图15示出了其中集成电路用于读出和放大从电化学探针的相应导线电极接收到的信号的装置的示例；

图16是示出如何将导线封装到壳体中的图像；

图17示出了包括具有在阻抗减小层上沉积的不同类型的功能化层的导线电极的子集的探针的示例；

图18示出了用于将导线束耦合到导线的连接器接口，其可以在沉积阻抗减小层和功能化层的步骤期间使用；

图19示出了示出导线电极尖端的杂散电容如何随电极长度和芯径与总直径的不同比率而变化的实验结果。

图20示出了具有芯径与总直径的不同比率的示例的图像；

图21示出了制造探针的示例，其中导线电极沿着导线电极的长度的一部分被部分地嵌入包覆材料中；

图22示出了其中荧光量子点被嵌入导线电极的绝缘材料中的示例；以及

图23示出了其中至少一个中空芯通道与导线电极平行设置的探针的示例。

具体实施方式

图1示出了电化学探针2的示例。电化学探针可以是用于生物样本和一系列电生理学应用中的电流和/或电压测量或注射的探针，或用于确定生物和/或液体样本中的一种或多种生物学和/或毒理学重要物质的存在和/或数量的探针。电化学探针2包括导线束，导线束包括彼此并排布置的多个导线电极4(例如，导线电极可以彼此平行布置或几乎平行布置)。导线可以以规则图案(例如正方形/矩形网格或堆叠布置，或六边形填充布置)或者以不规则图案布置在束中。每个导线电极4包括由绝缘材料8包围的导电材料(例如金属或合金)制成的芯6。电极4是直径小于或等于25μm的超微电极(ume)。在该示例中，金属芯6由金制成，但是可以使用的导电材料的其他示例包括铜、银、金、铁、铂、铅或其他金属，以及结晶或非晶合金组合物，例如黄铜、青铜、铂-铱、铅-银和磁性合金(例如fesib)。在该示例中，绝缘材料8是玻璃，但是其他示例可以使用塑料或其他绝缘体。

探针2具有前端和后端，前端是探针的用于与感测目标接口的端，后端是探针的用于将从感测目标测量的信号传输到信号读出电子器件或数据处理设备的端。在前端，导线电极4各自具有沉积在导线电极的尖端上的金(au)纳米结构的阻抗减小层，以及包括沉积在金纳米结构的顶部上的氧化铱(irox)纳米结构层的氧化铱功能化层。在后端，导线电极的尖端具有用于连接到电连接器或读出电子器件的连接层。该示例中的连接层也由金纳米结构制成，但后端不具有额外的功能化层。

图2示出了在导线的后端形成的金纳米结构半球和在半球沉积之前的后端的图像。该半球的每个单独的单晶可以具有纳米级的单位尺寸，例如，例如，小于300,100或50nm。另一方面，后端上的整个纳米结构的半球可以具有微米级的宽度，例如，在该示例中约10-20μm，并且在前端，半球的宽度可以不超过导线芯直径的20％。从图2中可以看出，半球可以在导线的绝缘护套以及后端上的芯材料上延伸，以便于与提供用于从探针读出信号的电子器件的集成电路接触。应当理解，在导线电极的前端和后端处形成的金纳米结构层不需要是完美的半球形，通常，在导线电极的尖端上形成的任何隆起或凸块可能是足够的。

图3示出了例示在导线电极的尖端处沉积的各种层的图像。图3的左半图像示出了在将任一层沉积到导线的尖端上之前裸露抛光的金属芯。中间图像示出了沉积金纳米结构层之后的电极。金纳米结构层具有片状稠度，从而为电荷转移提供大的表面积，这有助于降低导线的尖端的阻抗。图3的右半图像示出了在金纳米结构层的顶部上沉积氧化铱层之后的导线电极的图像。氧化铱层具有海绵状稠度，并提供适用于一系列生物传感或电化学应用的表面修饰。例如，irox层有助于ph感测。此外，氧化铱的化学性质提供增加的电荷存储容量，这使得能够进行电流注入和安培分析物检测(基于电流检测溶液中的离子)，例如用于检测多巴胺。例如，这可用于神经元感测和刺激(刺激是指通过神经探针递送的电脉冲刺激大脑的特定部分，例如，其可用于治疗神经疾病)。

对于涉及通过任何长度接收和传输电信号的任何电生理应用中使用的玻璃套管超微电极(ume)，以下特征是有利的：

·可控频率响应输入，表示通常与生物和/或液体样本接触的一侧，

·另一侧上的绝缘良好且导电的长度/主体和低欧姆连接，通常是连接侧或后端。

·通过可逆地或不可逆地机械方式与任何微观和/或宏观导体的ume连接优选地具有从表面重复可变形的正向突出质量。

大脑在30秒内产生的电气数据与哈勃望远镜在其生命周期中产生的数据一样多，大量数据来自细胞、组织和系统级的化学、生物化学和电化学事件。了解这些相互作用的总和如何导致行为是主要的感兴趣的话题，但目前关于探针大小、几何形状、记录能力、通道数量和对其他类型信息的通用性的技术限制使我们对大脑如何工作的理解进展缓慢。玻璃包裹的ume代表了从细胞外和细胞内空间进行大脑活动映射的理想平台，因为它们体积小，可扩展性强，并且能够与新兴的高通道计数读出技术进行交互，所有这些都被认为是当前实验神经科学技术瓶颈的解决方案。考虑到高绝缘体-导体比、机械可加工性、广泛的材料选择和商业可用性，ume具有小的杂散电容(例如小于0.5pfcm^-2)。ume通常在微米或纳米区域中具有一个维度并且在毫米或厘米区域中具有至少一个维度，因此当高频电信号需要通过微米级或纳米大小的界面时，应仔细考虑带电界面的特性。

当前神经传感器小型化的挑战是信号耦合和在不同的导体长度上从电生细胞通过界面朝向电阻结的传输，以最终由读出电路传递和处理。传感器越小，电解液中的阻抗(z)越高，导致信号明显减弱和噪声水平高。因此，界面的电耦合特性给读出系统的设计带来了限制。首先，需要更多的放大器级和更高的放大器增益来调节记录的信号。其次，包括预滤波器和阻抗匹配电路，以减小环境噪声并拾取小信号。第三，当有限的电源可用时，即对于电池供电的慢性神经植入物时，这些额外的放大器级的功耗可能很容易成为关键问题，因此改善信号强度同时保持电极尺寸在微米和亚微米区域中的是至关重要的。

可以使用上面讨论的电化学探针解决这些问题。通过在前端对ume的尖端进行两步表面修饰，以包括高度分形的片状金纳米结构层和第二高度多孔的金属氧化物(例如氧化铱层)，在电极的前端的阻抗可以大大减小。这在图4的图表中示出，图4比较了三个探针在不同频率下的阻抗：

·“抛光金”-由裸金金属导线制成的探针，前端处的尖端没有表面修饰

·“irox修饰”-在前端处的导线的尖端具有irox层但不具有介于中间的金纳米结构层的探针

·“julie”-如图1的示例中的探针，其中在导线的前端处有金纳米结构层和irox层。

如图4所示，julie导线的前端处的阻抗比其他类型的导线低一个数量级。为了测试julie，我们使用具有pz2前置放大器和ra16ac-z探头的tuckerdavisrz2放大器在麻醉小鼠(4-6周龄，氯胺酮/赛拉嗪麻醉)的嗅球(ob)中进行记录。可靠地记录细胞外峰值，振幅高达1.6mv。与此一致的是，当julies被降低几毫米进入大脑并返回到表面记录部位时，细胞外单位被可靠地记录在整个嗅球中。由于记录部位的小尺寸和对组织的最小损伤，julie被发现非常适合记录来自神经元附近(20-30μm)的大振幅(500-1500μv)、良好隔离的信号。图5和图6分别示出了使用典型的商用探针和julie探针在小鼠大脑中进行的神经元记录的振幅。从图6中可以清楚地看出，使用julie探针记录的振幅远大于图5中商业探针所示的振幅。因此，可以改善信噪比并且不需要额外的放大，例如有助于降低电池供电的植入物的功率。

探针的其他优点包括：

(i)与传统探针相比，穿透导线的尺寸小2倍至5倍，记录部位可小50倍(例如1μm)。此外，使用如下所述的taylor-ulitovsky方法使得导线具有比传统探针更光滑的侧面。这导致组织位移和损伤减少以及具有更好的单位分离(更好地识别来自各个神经元的信号)的高度局部化的记录。

(ii)纳米结构界面代表了进一步改善的与细胞外介质的电耦合特性的优秀平台，例如纳米金/irox界面允许与通常为200-500μv的传统电极相比具有更高的信噪比，振幅高达1.5mv。

(iii)材料选择使得能够进行用于记录部位预先布置的半自动准备适合解剖结构；以及无缝穿刺神经组织的针状锐化。

(iv)电荷转移能力显著提高，即能够以高度局部化的方式进行用于刺激目的的电流注入和神经递质或其他分析物监测(例如酒精，对乙酰氨基酚)。

图7是例示制造电化学探针的方法的流程图。在步骤20，使用taylor-ulitovsky方法形成导线电极。taylor-ulitovsky方法是用于形成具有非常细直径(例如，小到几微米)的玻璃护套导线电极的技术。在该过程中，将金属或合金导电材料放置在玻璃管内，玻璃管的一端封闭，玻璃管的另一端被加热以使玻璃软化到导体熔化的温度。然后可以将玻璃拉下以产生细玻璃毛细管，其中金属芯位于玻璃内。因此，使用这种方法，可以用几微米厚的玻璃护套涂覆直径在1到120微米之间的金属芯。特别地，被包围在10-40μm的玻璃中的1-10μm之间的芯导线可用于电气和电化学传感。所使用的金属可包括铜、银、金、铁、铂、铅或其他金属以及结晶或非结晶合金组合物(例如黄铜、青铜、铂-铱或磁合金)。

在步骤22，电极被形成为导线彼此平行地延伸的束或堆叠。例如，微导线可以被机器包裹成10、100、1000、10000或100000个导线电极束，以提供多个通道用于记录或覆盖集成电路上的可用接触部分。

在步骤24，使用磁场调节导线束中导线电极的相对定位，如图8中示意性所示。如图8的上半部分所示，当具有基本圆形截面的导线电极4结合在一起时，它们倾向于以六边形填充的布置包装在一起，其中一行中的电极相对于另一行中的电极偏移。然而，如下面将讨论的，为了读出使用电极测量到的信号，将导线电极与集成电路(ic)(例如在多电极阵列(mea)中使用的那些和其他像素化集成电路)的相应接触部分接口可能是有用的。大多数商用ic具有以二维正方形或矩形网格图案排列的读出电路的像素化接触部分。因此，为了匹配集成电路的工业标准矩形接触点布置，将束中的导线重新定位以形成正方形或矩形网格图案可能是有用的，其中电极形成行和列，如图8的上半部分的右半图表所示。图8的下半部分示出了可以完成此操作的技术。导线电极4通过具有正方形或矩形截面的通道30缠绕。例如，通道30可以是管子，其可以封闭在束的所有四个侧面上，或者可以缺少一个侧面(例如，将导线缠绕进u形杆的内部就足够了)。通过在导线穿过间隙时向导线施加强磁场(比作用在导线上的静电更强)，可以调节导线电极的相对定位以形成正方形或矩形网格阵列。例如，如果导线具有金芯，金是抗磁性材料，因此足够强的磁场可以轻微地排斥金导线，并且通过将它们推向正方形或矩形管的内部，这迫使导线进入期望的正方形或矩形网格布置。

可选地，如果束内的导线的间距或在导线的后端处金接触凸块的尺寸足以使得它们可以与读出电路接口而不管六边形填充布置，则可以省略步骤24。

在图7的步骤26中，将导线电极的束结合在一起。这可以通过各种方式完成。在一个示例中，可以在导线电极4的相应绝缘片之间引入填料或粘合剂以将电极结合成束。可选地，如图9的示例所示，可以通过将相应导线的绝缘护套熔化在一起来将导线电极结合在一起，以便将绝缘体聚结成包围导线电极的共同绝缘材料基质。例如，当绝缘材料是玻璃时，这种方法特别有用。因此，如图9的示例所示，不同导线的各自护套不再可见，而是导线电极被共同的玻璃绝缘基质包围。该方法对于增加通道密度特别有用，因为通过避免在相应的导线之间包括填料或粘合剂的需要，每单位面积的更多数量的电极可以包括在束中。

注意，导线电极不需要沿其全长结合。例如，将最接近探针前端的一部分导线电极保持为未结合是有用的，使得当插入目标样本时，导线电极的自由端可以展开，以增加可以执行记录或电流注入的面积。

在步骤28，在探针后端处在导线电极的尖端上沉积包括金属纳米结构的连接层。连接层可以通过电沉积来沉积，其中电极束被保持在电解质槽中，并且在导线束和另一电极之间施加电压差以使电解质中的离子被吸引到导线电极束，从而在每根导线的尖端上沉积金属纳米结构的涂层。

在一个特定示例中，从含有在60℃依次溶解在去离子水(18mohm)(tech，uk)中的50gl^-1二氰基脲酸钾(i)(k2[au(cn)2])和500gl^-1kh2po4的两部分含水氰化物镀液中沉积金微半球。所有试剂均由英国sigma-aldrich公司提供，并且无需进一步纯化即可使用。在电沉积之前，抛光的衬底被用乙醇(90％)清洗、用去离子水冲洗、用无绒布(英国kimwipes和kimtech公司)擦拭、并在高压釜中在50℃下干燥1小时。使用由ec-lab(法国bio-logic公司)控制的vsp300恒电位仪-恒电流仪(法国bio-logic公司)在三电极单元装置中进行电沉积方案，该三电极单元装置由作为工作电极(we)的金ume束、作为对电极(ce)的卷曲铂丝(99.99％，美国goodfellow公司)和由美国basi公司提供的ag/agcl|kcl/3.5m基准电极(ref)(evs.nhe＝0.205v)组成。通过含有支持电解质的玻璃管和多孔vycor玻璃隔板将ref与镀液分开。在金沉积期间，we电势相对于ref保持在ered＝-1.1v长达根据要形成的金半球的期望尺寸而确定的时间。在电沉积期间，将剧烈(500rpm)搅拌下，镀液的温度为60℃。该技术已成功用于许多不同类型的金属导体材料，包括金、铂、锡、铜、黄铜、青铜、银和铅。

图10是示出改变进行电沉积的时间如何影响在导线的端部形成的金纳米结构凸块的尺寸的图表。图10中的上半行示出了金凸块的宽度随电沉积时间的变化，下半行示出了凸块的高度随电沉积时间的变化。因此，可以通过改变电沉积时间来小心地控制金凸块的尺寸。

金可以是对后端连接层特别有用的材料。与它们用于前端感测的应用相比，单独的或高计数粘接的ume与集成电路的连接很难被检查，并且代表了它们在生物医学应用中的可用性的显著缺陷。文献提供很少或没有提供关于单个或多个ume与宏观导体或集成电路的可逆接口方法，主要的实践基于焊接、导电银-环氧树脂粘合或水银浸渍。虽然应用了这些方法，但考虑到玻璃-汞/导电环氧树脂连结处的杂散电容，这些方法可以很容易地在高频下增加rc电池的时间常数，并且与可逆接触单个或成束的ume组件无关；将这些实践扩展到高计数的ume束(例如，高达100万)是相当大的工程挑战。采用光刻、溅射和蒸发或后续电沉积为像素化传感器和读出芯片互连而开发的最先进的铟凸块键合可能是合适的处理实践，但是由于铟的拉伸和延展性能、机械性能和整体性能摩擦学行为它不能用作ume接口中的可逆互连材料。从机械的角度来看，可以考虑作为互连的铜凸块，但是考虑到它们在电场存在下可能扩散到sio中，破坏了晶体管的可靠性和对氧化的亲和力，使cu在生理环境中作为互连材料的候选的吸引力降低。相比之下，在中等磨损条件下，金是很有前景的接触材料，可以无缝地实现可逆、可扩展、低成本、超细间距和高产量，以实现互连目的。

在图7的步骤32处，在前端处的导线电极的尖端上沉积金属或金属氧化物纳米结构的阻抗减小层。这可以通过与上述针对后端的步骤28相同的电沉积方案来完成。用于前端处的纳米结构的材料可以与用于后端处的纳米结构的材料相同或不同，但是在一个示例中，两者都使用金纳米结构。

在步骤34，在前端处的阻抗减小层上沉积功能化层。同样，这可以通过电沉积来沉积(尽管也可以使用其他技术，例如喷涂)。例如，金属氧化物(例如氧化铱)层可以沉积在前端的金纳米结构的顶部上。

在一个特定的示例中，基于meyer等人报道的配方(2001，“electrodepositediridiumoxideforneuralstimulationandrecordingelectrode”，neuralsystemsandrehabilitationengineering，ieee期刊，9(1)，pp.2-11.)从修饰电解质溶液中进行电沉积方案，该配方含有10gl^-1氯化铱(iv)水合物(99.9％，微量金属基，德国sigma-aldrich公司)、25.3gl^-1草酸二水合物(试剂级，德国sigma-aldrich公司)和13.32gl^-1碳酸钾(99.0％，德国bioxtra和sigma-aldrich公司)。首先通过在草酸存在下溶解ircl，然后在16小时内加入k2co3直至达到ph＝12，将试剂依次加到溶剂体积的50％。将电解质在室温下在正常光照条件下老化约20天，直到溶液达到深蓝色。使用多通道vsp300(法国bio-logic公司)恒电位仪-恒电流仪在3电极单元装置中电沉积irox，3电极单元装置包括作为工作电极(we)的玻璃套管金导线束、作为对电极的铂棒(0.5mm直径，99.95％，美国goodfellow公司)以及作为参比电极(ref)的ag|agcl|kcl/3.5m(美国bioanalyticalsystems公司)。电化学方案由结合恒电流极化(gp)、循环伏安法(cv)和脉冲恒电位方案(pp)的三个连续阶段组成。在方案之间，监测we的开路电压(ocv)持续180秒并且we的开路电压(ocv)表示稳态周期。在恒电流沉积期间，we电势相对于ref被设定为0.8v持续500秒。在cv沉积期间，在阳极和阴极方向上，we电位相对于ref在100mvs下均从-0.5v扫到0.60v。在脉冲恒电势沉积期间，we电势相对于ref以1秒步长从0v步进到0.60v持续500秒。

如图11所示，在前端处的导线电极的尖端可以是尖锐的，以提供与点成角度的锥形表面，以便于插入大脑或其他样本材料中。束的不同电极可以具有不同取向的成角度表面，使得当束被插入样本时，成角度的表面推动样本并且侧向偏转(朝向电极的“尖侧”-尖端的点所在的尖端表面的侧面-例如，在图11的部分a的下部窗口中，尖侧将是尖端表面的下侧。例如，通过布置束使得电极的尖侧朝向束的外部布置，然后当束插入样本时，导线电极的自由端可以发散并且电极可以展开到样本中的不同目标区域，这例如对于脑刺激或神经元记录特别有用。

还可以提供能够在插入样本时主动控制导线电极穿过样本的方向的探针。例如，如图12所示，导线电极束35可沿着导线电极的至少一部分长度布置在套层36内部(不必沿着电极的整个长度提供套层36)。为简明起见，图12未示出包围电极的绝缘材料，但这仍然是提供的。虽然图12示出了导线电极被嵌入套层36的连续基质的示例，但是也可以提供套层36作为包围导线束的外部延伸的膜或盘，在束的内部各线之间延伸。例如，盘可以远离束的前端被放置在导线的长度的约30-40％处。

多条线38(例如由织物制成)可以在导线束的周长的不同点处附接到套层36。例如，可以提供至少三条线。每条线到附接到驱动单元39，驱动单元39为每条线分别控制套层36与驱动器39之间的线长度。因此，驱动单元39可以选择性地将力施加到任何给定的线38上来拉动套层，从而施加束尖端方向的弯曲。因此，取决于力被施加到哪些线上，导线束可以在期望的方向上“转向”以控制探针进入样本并使导线电极到达样本中的期望位置。

图7的方法可以包括在步骤20和22之间的附加凹槽形成步骤36。在步骤36中，使用溶剂溶解电极的尖端的一部分，以在如图12的部分a)所示的电极4的端面中形成凹槽40。例如，凹槽可以通过电化学浸出步骤(例如通过在电流存在下溶解到电解质中)形成。电极4的不被溶解的部分可以通过用掩模材料覆盖它们来掩盖，使得仅溶解尖端的端部的部分。然后，在其尖端处在具有凹槽的导线电极上执行图7的后续步骤。因此，如图13的部分b)所示，当在图7的步骤28处随后沉积阻抗减小层时，在凹槽40的内部沉积纳米结构42。纳米结构42也可以延伸到凹槽外部的电极尖端的表面。当在步骤34将功能化层(例如irox)沉积在阻抗减小层的顶部时，在凹槽内部沉积功能化层44。如图13的部分c所示，功能化材料也可以伸出凹槽超出电极的尖端。

图13中所示的方法提供了若干优点。首先，提供凹槽意味着可以在电极的端部沉积更大体积的氧化铱或其他功能化材料，这可以改善探针的电化学性质。例如，给定可用空间，氧化铱层的电荷容量可以提高到1000倍。此外，该方法提供了抵抗电极尖端的机械劣化的鲁棒性。在探针的工作寿命期间，电极可以被重复地插入样本中并被移除，因此电极的尖端可能通过与样本接触而逐渐磨损，这可能导致由探针测量的信号的劣化。通过引入凹槽并将表面层沉积在凹槽内部，然后即使探针的端部磨损(例如，使得表面现在处于图13中的线46所指示的位置)，在电极的端部也仍将存在阻抗减小纳米结构层和功能化材料层，使得电极仍然可以执行其功能。因此，凹槽设计有助于延长探针寿命。

类似的凹槽可以形成在探针的后端，其中金属纳米结构的连接层至少部分地形成在凹槽内部。同样，这有助于提供抵抗机械劣化的鲁棒性，如果连接层被重复地压在像素读出电路的接触凸块上，则机械劣化可能会磨损连接层，如下所述。

图14示出了可用于读出和放大使用电化学探针测量的信号的集成电路(ic)50的示例。ic50可以是多电极阵列(mea)、基于cmos的恒电位器或像素化光电检测器。所有这些都已经商用，因此没有必要为此目的设计定制电路，这降低了实施电化学测量装置的成本。如图14所示，ic50包括以正方形或矩形网格图案排列的多个像素读出电路52，每个像素读出电路包括连接到放大器读出电路56的接触区域54(由导电材料(例如铂、金、铟)制成)。放大器电路可以根据任何已知的半导体(例如基于cmos)电路设计而形成。然后，由每个像素读出电路放大的信号可以被输出到处理器、存储器或外部装置以进行存储或分析。

图15示出了电化学探针2如何与集成电路50接口。如图15所示，各个导线电极4的后端处的金接触凸块58可以简单地直接压在ic50的各个像素读出电路的接触凸块54上，以提供导线和相应像素之间的电连接(在导线束和ic50之间没有任何插入的连接器单元)。因此，集成电路提供多通道放大和读出系统，用于从各个导线读取电极信号。ic50的每个像素读出电路与相应的导线电极接口是不必要的。根据导线在束内的布置，一些像素读出电路可能不接触相应的导线。

另一种选择是，导线也可以嵌入在另一包覆中，将导线固定在一起并具有用于连接的凸块。

图16示出了用于将探针与读出电子器件或数据处理装置接口的另一种技术。在该示例中，形成电化学探针2的导线束可以封装到壳体中，但是壳体不包括如上所述的用于放大来自探针的信号的集成电路。相反，每根导线单独地粘接或焊接到连接器(例如插座或插头)的相应通道。当探针在使用时，连接器可以耦合到外部放大器或其他电子设备以处理电极的输出。因此，探针本身不必包括用于放大或处理由每个电极读取的信号的电路。导线束的自由端(用于插入样本)可以延伸超出探针壳体/包装的端部。图16示出了不同长度的导线电极的自由端部的示例，这对于允许来自样本的不同区域的局部记录是有用的。例如，对于小鼠大脑中的神经元记录，图16的左半部分中示出的较短的探针用于探测嗅球，使用右半部分显示的较长的探针于探测更深的结构，例如梨状皮质。

对于具有相对小的通道数的导线束(例如，在束中，少于1000根导线)，可以使用图15和图16中所示的方法。然而，当通道数较大(例如，大于1000根导线)时，将每根导线单独地粘接到连接器变得越来越不切实际，并且在这种情况下，图15中所示的方法可能更有用，由此每根导线的端部的凸块简单地被压在像素化集成电路的接触部分上。

在上述示例中，功能化层由氧化铱制成。然而，这仅是一个示例，也可以使用其他类型的功能化层。可以根据探针的预期目的来选择功能化层。通常，功能化层可以是用于使探针适应特定电化学应用的任何层，并且可以由一系列材料制成。使用金作为纳米结构阻抗减小层的一个优点是金纳米结构为一系列不同的功能化层提供了好的平台，用于不同的生物感测或电生理学目的。例如，功能化层可以包括其他金属氧化物，例如二氧化钛、氧化锰、碳纳米管、石墨烯、atp、dna、蛋白质等。

功能化层的另一示例可包括自组装单层。自组装描述了从较简单的亚单元自发形成离散纳米结构。在自组装过程期间，原子、分子或生物结构形成更复杂的次级层，由于填充和堆叠而具有更少的自由度。最简单的自组装系统是自组装单层膜(sam)。sam通过分子吸附在固体表面上而形成，并受分子间力控制。形成sam的最常见的分子是硫醇和二硫醇：在生物学和医学中，这些分子被用作生物分子载体设计的构建块、用于生物识别测定、用作植入物的涂层、以及用于改变细胞和细菌对表面粘附的表面剂。因此，通过用sam覆盖微丝的尖端上的金属或金属氧化物纳米结构层(例如纳米粗金矿床)，我们可以使尖端功能化并构建高度特异性的生物敏感层。这可以使得能够识别组织、体液、神经或血清中存在的dna片段、生物分子或分析物。

还可以提供不包括任何功能化层的电化学探针(即，可以省略图7的方法的步骤34)。然后，这可以提供平台，探针的下游用户可以在该平台上自己添加期望的功能化层。该方法可用于支持使用可随时间退化的材料的其他表面功能修饰，因此需要在其使用前不久应用(例如，可在金纳米结构阻抗减小层上设置dna或rna探针用于dna感测)。

因此，通过提供不同的功能化层，探针可以用作各种电动器件(使用电刺激来影响或改变身体的功能的器件)或用于记录关于探针所插入的样本的电学或电化学性质的数据的仪器。在一些示例中，探针可以具有双重功能，充当电动器件和记录仪器。探针的一些示例应用包括：神经探针；神经刺激；神经传感；深部脑刺激；脑机接口；脊髓调节；癌症治疗；药物输送(包括局部药物输送)；神经递质检测；电疗或康复；扫描电化学显微镜(探针提供多个通过并行检测)；无标记亲和阻抗生物传感(电容和电阻测量)；dna传感器；ph传感器；免疫传感器；葡萄糖传感器；金属传感器；护理点平台，周围神经刺激器(例如人造眼植入物)、人造器官、组织调节、手术器械或复合材料。

如图17所示，可以形成电化学探针80，其中导线电极的不同子集82具有在导线的前端处沉积在金纳米结构的阻抗减小层的顶部上的不同类型的功能化层。在图17所示的示例中，可以使用上述过程分别制造多个束，每束具有不同类型的功能化层，然后可以将相应的束82组装成探针，以允许单个探针80进行两种或更多种不同类型的电化学测量。例如，一束可具有可感测ph或电流的氧化铱功能化层，另一束可具有附着用于dna感测的dna探针，并且又一束可以具有用于醇检测的经醇氧化酶修饰的层。同样，导线电极的不同子集的粘结可以通过粘合剂或填充层，或通过将导线的玻璃绝缘护套熔化在一起来完成。

在另一选择中，可以在束的相应的导线上制造具有不同的功能化层的单个导线束，例如通过在沉积功能化层的步骤期间掩盖一些导线，或者通过利用不同类型的功能化层的多个功能化沉积步骤确保电沉积电流仅施加到一些导线，而不是分别地形成相应的束82然后将它们组装在一起。

图18示出了用于将导线耦合到导线束的连接器接口的示例，其可以在图7的制造过程期间使用，用于在制造通道数太多而使得在导线束中单独连接每个通道变得不切实际的探针时执行电沉积步骤28、32、34。在图18的下半部分示意性示出了连接器接口100，并且图18上半部分的左图像和右图像分别示出了当沿着方向a和b观察时连接器接口100的照片。如示意图所示，连接器接口100包括壳体102。在该示例中，壳体是圆柱形的，但是它也可以是其他形状。壳体具有开口端，开口端包括用于接收导线束的孔104。孔的直径被设计为与导线束和任何嵌入材料的直径相对应。壳体104的另一端基本上是封闭的，除了较小的孔108之外，通过该孔插入绝缘导线110。导电层(例如本示例中的金属盘)设置在壳体内，并且导线的端部例如通过焊接粘接到导电层112。导线110的绝缘护套可以胶合到壳体106的背面中的孔108中，以防止导线被移除。第二层114设置在导电层112的连接到导线108的侧的另一侧。第二层114由碳复合材料形成。例如，复合层114可以是由纳米碳、矿物油和离子液体的复合物制成的盘或团。

在制造过程中，在电沉积步骤期间，导线束可以插入连接器接口壳体102的开口端并压靠碳复合层114，直到获得紧密配合。导线110的自由端可以连接到恒电位器或其他用于执行沉积过程的装置。由于对于高通道数的探针，没有足够的电子设备来处理如此多的导线的电沉积，通过使用碳复合材料，我们将所有导线在一起缩短并同时对所有导线施加相同的电气参数，因此本质上整个束就像单个导体。使用这种连接器接口100提供了若干优点。碳复合层114提供了不变形、可清洗、廉价、无毒且可逆的连接方法，用于加工导线束的两端。这在图7的步骤34中沉积功能化层时特别有用，因为此时束中的导线已经具有沉积在其上的金属或金属氧化物半球，并且在将导线连接到电沉积装置以沉积功能化层时，避免使这些半球变形是重要的。

图19是示出电极的杂散电容随长度和内/外径比而变化的图表。图19绘制了杂散电容与长度的关系图，例如如图所示内径/外径(inμm)分别为10.7/26.6、7.130.1、5.4/27.4和1.1/28.3。内径是指导电芯6的直径，而外径是指包括芯6和绝缘护套8的导线电极4的总直径。图20示出了示出具有不同内/外径比的示例的图像。如图19所示，杂散电容随着电极长度的增加而增加，并且随着芯直径相对于外径变厚而增加。然而，即使对于具有相对长的导线长度(例如3-5cm)的电极，杂散电容也相对较低。鉴于微丝尖端的修饰，通过尖端的耦合电容显著增大(高达10倍)；因此，外径:内径(绝缘体:芯)比为3:1的微丝与修饰方案的组合令人惊讶地能够使用几厘米长的导线，这对于未修饰的导线和常规探针是不可能的。通过允许更长的导线由于杂散电容而产生更少的噪声，这使得探针能够更深地穿透到大脑或其他组织中。

图21示出了如下示例：导线电极4(包括它们的芯6和绝缘护套8)沿其长度的一部分被部分地嵌入包覆材料块150中，各个导线电极之间的间隙152沿着其长度的剩余部分。为了简明起见，图21未示出电极的尖端处的纳米结构层或其他修饰，但是应当理解，电极的尖端可以以与上述任何示例相同的方式来修饰。包覆材料150为探针提供刚性支撑以防止导线电极4的束分离，同时在电极4的自由端之间提供间隙可用于在插入样本(例如，绝缘材料可以是柔性材料)时允许一些导线电极的分离，从而增加了导线电极可以收集测量值或提供刺激的面积。尽管图21示出了在探针的后端形成包覆材料150的示例，但是在其他示例中，包覆材料150可以位于电极的中点处，使得导线电极的两端可以自由地移动，因为导线的绝缘护套之间存在间隙。

图21示出了利用柔性导线电极4制造探针的示例性过程，其中柔性导线电极4由刚性包覆材料150块保持在一起。如图21的左半部分所示，最初导线电极可以单独形成，其中芯6被绝缘材料的第一护套8和第一护套8外部的包覆材料的同心第二护套156包围。包覆材料可以比用于第一护套8的绝缘材料更易溶于给定溶剂。除了溶解度之外，优选的是，包覆材料的物理性质与绝缘材料相似，例如，热膨胀和成分相似。导线4彼此平行地捆扎在一起，并且施加热量以将第二包覆层156熔化在一起以形成熔接包覆的块150，其中芯材料6的导线4和绝缘材料8嵌入在包覆块内。然后施加可以溶解包覆材料而不是绝缘材料的溶剂，以将包覆块150的一部分溶解到给定的水平，保持导线的初始排序和平行堆叠，并且使导线的自由端留有间隙152，同时导线的束缚部分被包覆块150包围。这些步骤在一系列可能的几何形状中是有效的，例如半球形、锯状、平面、随机或组合。

图22示出了给定导线电极的绝缘材料8嵌有荧光量子点160的示例(为了简明起见，图22中再次未示出电极端部的任何表面修饰。量子点包括纳米级半导体颗粒。已知设计在电磁波谱的给定频带中发荧光的量子点。可以通过改变半导体材料的性质来调节可以激发量子点发射荧光的特定波长。因此，在玻璃管制造的早期，纳米材料可以嵌入玻璃绝缘材料8中，以在给定的频带中发射荧光。用于量子点的材料可以变化，但是应优选地选择以便经受热成形和拉伸。例如，量子点可以包括硒化镉(cdse)量子点。当使用cdse时，如果芯材料是锡(sn)并且使用低温玻璃来改善与cdse的相容性，则特别有用。无论使用哪种特定的量子点材料，在绝缘材料中嵌入荧光量子点可用于当嵌入组织样本时识别电极的位置的目的。例如，在使用时，可以在光谱的相关带中用电磁辐射照射其中嵌入探针的样本，并且可以检测由量子点发射的荧光以提供探针位置的成像。例如，当探针与脑组织一起使用时，这可以帮助识别已经进行神经记录或刺激的大脑内的位置。通过将量子点嵌入绝缘材料内，而不是在外部的荧光材料中涂覆绝缘护套，荧光材料在使用探针期间不太可能磨损。

如图23所示，除了具有由绝缘护套8包围的导电芯6的导线电极4之外，探针2还可以包括中空芯通道170，其包括由与用于导线电极4相同的绝缘材料8的护套包围的中空芯(由空气制成)。空心通道170平行于导线电极4布置。例如，空心通道170可以通过以下方式而形成：在束中提供包覆在绝缘护套中的可溶材料的实芯的一些导线，并将它们与导电芯电极4以期望的图案捆绑在一起，然后溶解空芯通道170的芯，在这些通道的中心留下空洞。中空纤维170可用于从几乎任何生物介质的表面或内部输送和提取液体或几乎液相物质。例如，它们可以用作微流体通道，用于局部递送药物、分子、细胞、基因、组织。通过将中空纤维与导电芯ume组合在同一探针中，这可用于局部消融或事后检查目的的细胞取样，例如，从中实现了电生理记录的神经元。因此，不需要移除电化学探针并插入单独的液体输送/取样探针，单个探针可用于两种目的。中空通道可用于液体输送和液体提取。并行组合两种方式的中空通道的阵列(输送和提取，例如一半空芯通道用于输送，另一半用于提取)可形成例如活组织检查和消融的基础。鉴于它们的微米级特征，中空纤维阵列也可以代表用于促进细胞生长的可植入支架。

在一些情况下，可以提供全部包括中空芯的微纤维阵列，而没有任何纤维具有导电芯。在这种情况下，使用taylor-ulitovsky工艺制造中空芯通道的护套仍然可用于在探针插入组织时减少组织损伤。

总之，通过提供包括导线束的电化学探针，该导线束包括彼此平行捆扎的由导电材料制成的多个导线电极和包围电极的绝缘材料，其中金属或金属氧化物纳米结构层在导线束的第一端处沉积在导线电极的尖端上，这可以提供在前端具有低得多的阻抗并且在后端具有更好的连通性的电化学探针，从而增加使用探针测量的电化学信号的信噪比或由探针传输的用于刺激目的的电流。这对于一系列应用是有用的，包括神经元记录、脑映射或脊髓损伤的刺激监测、心血管功能监测、肿瘤电疗、毒理学询问和许多其他生物医学或电生理学应用。芯材料可以是金、铂、铜、黄铜、镍、锡、银、铁、铅、黄铜、青铜、铂-铱、银-铅中的一种。例如，绝缘材料可以是玻璃或塑料。

在一些示例中，导线电极可以具有绝缘材料的单独绝缘护套。可选地，导线电极可以设置在绝缘材料的共同绝缘基质中，其可以例如通过如上所述将各个导线电极的玻璃护套熔化在一起而形成。

用于阻抗减小层中的纳米结构的金属或金属氧化物可以是以下任何一种：金、铂、钌、钛、铱、铟、锰或这些材料的氧化物(例如氧化锰或氧化钌)。特别地，使用由贵金属(例如金或铂)制成的纳米结构对于降低阻抗特别有用。特别地，已发现金纳米结构特别有效，如图4的图表所示。

在一些情况下，金属或金属氧化物纳米结构层可以形成在导线束的第一端(前端)。在这种情况下，该层可以用作阻抗减小层，用于减小与被测样本的界面处的阻抗，并且还可以用作功能修饰的表面。

此外，在导线束的与第一端相对的第二端(后端)处，在导线电极的尖端上可以有金属纳米结构的连接层。该端用作探针的后端，用于向读出电子设备输出信号。在导线束的第二端处的连接层中的纳米结构可以由与第一端处的阻抗减小层中的纳米结构相同的材料制成，或者可选地，导线束的各个端部可以设置有不同材料的纳米结构(例如，在探针前端为金，在后端为铂)。金属氧化物对于后端可能不太优选，因为它们可以增加电连接的电阻，而对于前端，它们可用于降低阻抗，因为在给定的多孔结构的情况下特定表面增加。对于后端，纳米结构表面可以是有利的，因为在压缩时它压实而不是开裂。

在一些示例中，金属或金属氧化物纳米结构层可以形成在导线束的第一端，并且金属纳米结构层可以形成在导线束的第二端。

在导线的第一和第二端处形成的纳米结构层中的一个或两个可以由独立的纳米结构凸块形成，每个凸块形成在相应的导线电极的尖端上。凸块可具有圆形或半球形轮廓。

功能化层可以在导线束的第一端处沉积在金属或金属氧化物纳米结构层上。

对于至少一个导线电极，第一端处的电极的尖端可以包括凹槽，纳米颗粒层可以沉积在凹槽的内部。如果提供，则可以在凹槽内部的纳米颗粒层的顶部上形成功能化层。功能化层可以从凹槽中突出。

在一些示例中，导线束可包括导线电极的第一子集，具有在导线束的第一端处沉积在纳米颗粒层上的第一类型的功能化层，以及导线电极的第二子集，具有在导线束的第一端处沉积在纳米颗粒层上的第二类型的功能化层。在一些情况下，可能存在具有不同类型的功能化层的导线电极的三个或更多个子集。

在一个示例中，导线电极可以是超微电极(ume)。导线电极的直径可小于等于25μm。在其他示例中，导线电极甚至可以更窄，例如直径小于或于20μm、小于等于15μm、小于等于10μm或小于等于5μm。

在探针的每端的各层中的纳米结构可具有小于等于500nm的单位宽度。更具体地，单位宽度可以小于等于400nm、小于等于300nm、小于等于200nm、小于等于100nm或小于等于50nm。术语“单位宽度”是指单个纳米结构(例如单个薄片、颗粒或纳米颗粒)的最长维度的宽度，而不是整个纳米结构的质量的宽度。在一些情况下，第一端处的纳米结构单位宽度可小于等于电极的导线直径的20％、小于等于导线直径的15％、小于等于导线直径的10％、或小于等于导线径的5％。第二端处的纳米结构也可以比电极的导线直径宽，或者可选地可以覆盖比导线电极的尖端更大的区域，并且可以覆盖整个尖端。注意，层内的不同纳米结构实际上将具有彼此不同的单位宽度，但是所有纳米结构可具有在上述阈值内限定的单位宽度。类似地，功能化层还可以包括纳米结构层(例如，氧化铱或其他材料)，其可以具有在上述阈值内限定的单位宽度。功能化层中的纳米结构可以具有与阻抗减小层或连接层中的纳米结构不同的大小。

导线的尖端可以是尖锐的，或者具有与点相交的锥形端部，以便于插入样本中。

导线电极的长度可以大于或等于1cm。更具体地，导线电极的长度可以大于等于1.5cm；或大于等于2厘米；或大于等于2.5厘米；或大于等于3厘米；或大于等于3.5厘米；或大于等于4厘米；或大于等于4.5厘米；或大于等于5厘米。电极的长度为3-5cm的探针可能特别有用。在电极的尖端上提供金属或金属氧化物纳米结构层能够降低与样本接触时的阻抗，从而可以增加信噪比，因此提供更长的探针是可行的，包括长度超过5cm的探针，以便在样本内更深的位置进行感测或刺激。

本发明的另一方面涉及如本文所述的电化学探针，用于对受试者进行诊断或治疗操作。本发明的另一方面涉及使用如本文所述的电化学探针对受试者进行诊断或治疗操作的方法。优选地，受试者是人或动物受试者，更优选为人。优选地，对于该实施例，该方法包括将电化学探针引入受试者，更优选引入目标器官。更优选地，该方法还包括使用探针将电流传输到受试者和/或使用探针读出来自受试者的电流的步骤。

在本发明的一个方面，本文描述的电化学探针用于或用在各种治疗方法，包括但不限于电疗法、癌症疗法(例如肿瘤电疗法)、神经刺激(例如外周神经刺激、人工眼植入物、人工器官)、深部脑刺激、脊髓调节和药物输送(包括局部药物输送)。

在一个实施例中，本发明涉及在受试者中治疗癌症，优选为实体瘤的方法，所述方法包括将电化学探针与所述受试者接触。对此，电化学探针可以通过输送电流(例如，高频电流)局部加热肿瘤内或附近的组织或周围组织来治疗癌症。可选地，电化学探针可通过递送一种或多种药物来治疗癌症，如下文更详细描述的。

在另一实施例中，本发明涉及刺激受试者的神经元的方法，所述方法包括将电化学探针与所述受试者的一种或多种神经元接触。

在另一实施例中，本发明涉及将药物递送至受试者的方法，所述方法包括将如本文所述的电化学探针与受试者接触，其中所述药物存在于电化学探针之中或之上。优选地，药物在受试者的局部靶部位释放。通过举例，药物分子可以通过与探针导线平行的中空通道递送到靶部位。通常，对于该实施例，药物以液体形式递送并通过向探针的后端施加压力而释放。可选地，药物分子可以通过连接剂部分或其他物质附着到探针表面，所述连接剂部分或其他物质可以通过向探针提供电流脉冲来释放药物而被激活。本发明的另一方面涉及如本文所述的电化学探针，其与一种或多种治疗剂联合使用。因此，另一实施例涉及如本文所述的电化学探针，其用于治疗受试者的增殖性疾病，其中所述电化学探针向受试者递送一种或多种治疗剂。优选地，增殖性疾病是癌症，更优选实体瘤。优选地，将治疗剂递送至受试者的局部区域，更优选直接递送至肿瘤和/或递送至周围组织。

在本发明的另一个方面，本文描述的电化学探针用于或用在感测、记录或映射神经活动(例如作为神经探针)、脑映射、肿瘤扫描、心血管扫描、监测脊髓损伤、扫描电化学显微镜(例如，探针提供多个通道并行检测)、和/或感测、记录或映射电容或电阻测量(例如，在无标记亲和阻抗生物感测中)。因此，在一个实施例中，本发明涉及感测、记录或映射神经活动、脑映射、肿瘤扫描、心血管扫描、监测脊髓损伤、扫描电化学显微镜、或记录或映射受试者的电容或电阻的方法，所述方法包括将电化学探针与所述受试者的组织或器官接触。

在本发明的另一方面，本文所述的电化学探针用于或用在检测样本或受试者中的各种物质，包括但不限于质子(例如检测ph)、生物物质(例如蛋白质、葡萄糖、神经递质、过氧化氢、组织调节剂、钙、一氧化氮、dna/rna、免疫分子)和/或毒素(例如重金属)。优选地，在体内进行检测。因此，在一个实施例中，本发明涉及一种在受试者中检测如上定义的物质的方法，所述方法包括将电化学探针与受试者的组织或器官接触。通过说明，为了检测或感测ph的变化，可以使用氧化铱修饰电化学探针，例如，通过用氧化铱涂覆电化学探针的至少一部分。对于醇检测，电化学探针可以用一种或多种醇氧化酶进行功能修饰，例如，通过使用合适的连接剂将醇氧化酶附着到探针上。其他物质/分子(例如酶、蛋白质、rna、dna、寡核苷酸)也可以类似方式附着在探针表面。技术人员将理解，可以定制电化学探针以检测特定物质或分子，并且熟悉用于功能修饰探针表面的文献方法。

另一方面，本发明涉及使用本文所述的电化学探针的一种或多种诊断方法。例如，在一个实施例中，电化学探针可用于检测受试者的变化，例如与肿瘤进展相关的变化，包括与肿瘤发展相关的生物化学和/或物理化学变化(例如，通过在肿瘤的边界检测ph值)，或一种或多种生物标志物的水平变化，例如在受试者的血流中。因此，本发明的另一方面涉及使用本文所述的电化学探针检测或诊断癌症的方法。优选地，癌症是实体瘤。

在以下条款中列出另外的示例布置：

(1)一种电化学探针，包括：

导线束，包括彼此并排布置的由导电材料制成的多个导线电极，和包围电极的绝缘材料；

金属或金属氧化物纳米结构的阻抗减小层，其在导线束的第一端处沉积在导线电极的尖端上；以及

功能化层，其在导线束的第一端处沉积在阻抗减小层上。

(2)根据条款1的电化学探针，其中每个导线电极具有绝缘材料的独立绝缘护套。

(3)根据条款1的电化学探针，其中多个导线电极被布置在绝缘材料的共同绝缘基质中。

(4)根据条款1的电化学探针，其中阻抗减小层包括由贵金属制成的纳米结构。

(5)根据条款1的电化学探针，其中阻抗减小层包括金纳米结构。

(6)根据条款1的电化学探针，包括金属纳米结构的连接层，所述金属纳米结构的连接层在导线束的与第一端相对的第二端处沉积在导线电极的尖端上。

(7)根据条款1的电化学探针，其中导线电极的直径小于或等于25μm。

(8)根据条款1的电化学探针，其中纳米结构的单位宽度小于或等于500nm。

(9)根据条款1的电化学探针，其中对于至少一个导线电极，第一端处的电极的尖端包括凹槽，阻抗减小层沉积在凹槽的内部，并且功能化层沉积在凹槽内部的阻抗减小层上。

(10)根据条款1的电化学探针，其中所述导线束包括：

第一导线电极子集，其中第一类型的功能化层在导线束的第一端处的沉积在阻抗减小层上；以及

第二子导线电极子集，其中第二类型的功能化层在导线束的第一端处沉积在阻抗减小层上。

(11)根据条款1的电化学探针，其中导线束布置在套层内，并且探针包括驱动器，所述驱动器被配置为将力施加到附接到套层的多条线中的一条或多条选择的线，以在第一端控制导线束尖端的方向。

(12)一种装置，包括：

根据条款1的电化学探针；以及

集成电路，包括接收电极信号的多个接触部分和用于放大在接触部分接收到的电极信号的放大部分；

其中，在导线束与第一端相对的第二端处的导线电极的尖端上的金属纳米结构的连接层与集成电路的相应的接触部分接触。

(13)一种制造电化学探针的方法，包括：

形成导线束，该导线束包括彼此并排布置的由导电材料制成的多个导线电极以及包围电极的绝缘材料；

在导线束的第一端处在导线电极的尖端上沉积金属或金属氧化物纳米结构的阻抗减小层；以及

在导线束的所述第一端处在阻抗减小层上沉积功能化层。

(14)根据条款(13)的方法，其中通过电沉积形成阻抗减小层和功能化层中的至少一个。

(15)根据条款(13)的方法，包括在导线束的与第一端相对的第二端处在导线电极的尖端上沉积金属纳米结构的连接层。

(16)根据条款(13)的方法，包括将多个导线电极缠绕在具有正方形或矩形截面的通道内，并施加磁场以调节导线电极在导线束中的相对定位。

(17)根据条款(13)的方法，其中在组合导线电极以形成导线束之前，每个导线电极被单独地形成具有绝缘材料的护套；以及

该方法包括将多个导线电极的护套熔化在一起，以将多个导线电极在导线束中粘接在一起。

(18)根据条款(13)的方法，包括溶解至少一个导线电极的尖端的一部分以形成凹槽，其中阻抗减小层沉积在凹槽的内部。

(19)一种电化学探针，包括：

导线束，包括彼此并排布置的由导电材料制成的多个导线电极和包围电极的绝缘材料；以及

金纳米结构的阻抗减小层，在导线束的第一端处沉积在导线电极的尖端上。

(20)一种连接器接口，用于将导线连接到包括多个导线电极的导线束，所述连接器接口包括：

壳体，包括用于容纳导线束的孔；

设置在孔内的导电层，其中所述导线耦接到导电盘并向外延伸穿过壳体；以及

碳复合层，设置在导电层的与导线耦接的侧的相对侧上的孔内，其中碳复合层比导电层更靠近孔的开口。

(21)一种电化学探针，包括：

导线束，包括彼此并排布置的由导电材料制成的多个导线电极，和包围电极的绝缘材料；以及

金属或金属氧化物纳米结构层，其在导线束的第一端或第二端处沉积在导线电极的尖端上。

(22)根据条款(21)的电化学探针，其中所述层包含由贵金属制成的纳米结构。

(23)根据条款(21)的电化学探针，其中所述层包含金纳米结构。

(24)根据条款(21)至(23)中任一项的电化学探针，包括在导线束的第一末端处沉积在金属或金属氧化物纳米结构层上的功能化层。

(25)根据条款(24)的电化学探针，其中至少一个导线电极具有在导线束的第一端处在电极的尖端中形成的凹槽，并且功能化层沉积在凹槽内部的金属或金属氧化物纳米结构层上。

(26)根据条款(24)和(25)中任一项的电化学探针，其中所述导线束包括：

导线电极的第一子集，具有在导线束的第一端处沉积在金属或金属氧化物纳米结构层上的第一类型的功能化层；以及

导线电极的第二子集，具有在导线束的第一端处沉积在金属或金属氧化物纳米结构层上的第二类型的功能化层。

(27)根据条款(24)至(26)中任一项的电化学探针，其中功能化层包括自组装单层。

(28)根据条款(21)至(27)中任一项的电化学探针，其中对于至少一个导线电极，在第一端或第二端处的电极的尖端包括凹槽，并且金属层或金属氧化物纳米结构沉积在凹槽的内部。

(29)根据条款(21)至(28)中任一项的电化学探针，其中金属或金属氧化物纳米结构层在导线束的第一端处沉积在导线电极的尖端上，并且

金属纳米结构层在导线束的第二端处沉积在导线电极的尖端上。

(30)根据条款(21)至(29)中任一项的电化学探针，其中每个导线电极具有绝缘材料的独立绝缘护套。

(31)根据条款(21)至(29)中任一项的电化学探针，其中多个导线电极被布置在绝缘材料的共同绝缘基质中。

(32)根据条款(21)至(31)中任一项的电化学探针，其中导线电极的直径小于或等于25μm。

(33)根据条款(21)至(32)中任一项的电化学探针，其中纳米结构的单位宽度小于或等于500nm。

(34)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于1cm。

(35)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于1.5cm。

(36)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于2cm。

(37)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于2.5cm。

(38)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于3cm。

(39)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于3.5cm。

(40)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于4cm。

(40)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于4cm。

(41)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于4.5cm。

(42)根据条款(21)至(33)中任一项的电化学探针，其中导线电极的长度大于或等于5cm。

(43)根据条款(21)至(42)中任一项的电化学探针，其中所述导线束布置在套层内，并且探针包括驱动器，驱动器被配置为将力施加到附接到套层的多条线中的一条或多条选择的线，以在第一端控制导线束的尖端的方向。

(44)根据条款(21)至(43)中任一项的电化学探针，其中由绝缘材料包围的导线电极沿着导线电极的一部分长度嵌入第二包覆材料中，并且沿着电极导线的长度的剩余部分在相应的导线电极的绝缘材料之间形成间隙。

(45)根据条款(21)至(44)中任一项的电化学探针，包括嵌入在绝缘材料内的荧光量子点。

(46)根据条款(45)的电化学探针，其中荧光量子点包括硒化镉量子点。

(47)根据条款(21)至(46)中任一项的电化学探针，其中探针包括与导线电极平行布置的额外的中空芯通道，中空芯通道包括由绝缘材料包围的中空芯。。

(48)一种装置，包括：

根据条款(21)至(47)中任一项的电化学探针；以及

集成电路，包括用于接收电极信号的多个接触部分，以及用于放大在接触部分接收到的电极信号放大部分；

其中，在导线束的第二端处的导线电极的尖端上的金属纳米结构的连接层与集成电路的相应的接触部分接触。

(49)一种制造电化学探针的方法，包括：

形成导线束，导线束包括彼此并排布置的由导电材料制成的多个导线电极，以及包围电极的绝缘材料；以及

在导线束的第一端或第二端处在导线电极的尖端上沉积金属或金属氧化物纳米结构层。

(50)根据条款(49)的方法，其中对于至少一个导线电极，在导线束的第一端或第二端处在电极的尖端中形成凹槽，并且金属或金属氧化物纳米结构层沉积在凹槽的内部。

(51)根据条款(50)的方法，其中通过溶解至少一个导线电极的尖端的一部分来形成凹槽。

(52)根据条款(49)至(51)中任一项的方法，其中通过电沉积形成金属或金属氧化物纳米结构层。

(53)根据条款(49)至(52)中任一项的方法，包括在导线束的第一端处在金属或金属氧化物纳米结构层上沉积功能化层。

(54)根据条款(53)的方法，其中通过电沉积形成功能化层。

(55)根据条款(49)至(54)中任一项的方法，其中在导线束的第一端处在导线电极的尖端上沉积金属或金属氧化物纳米结构层，并且

在导线束的第二端处在导线电极的尖端上沉积金属纳米结构层。

(56)根据条款(49)至(55)中任一项的方法，包括将多个导线电极缠绕在具有正方形或矩形截面的通道内，并施加磁场以调节导线电极在导线束中的相对定位。

(57)根据条款(49)至(56)中任一项的方法，其中在组合导线电极以形成导线束之前，每个导线电极被单独地形成具有绝缘材料的护套；并且

该方法包括将多个导线电极的护套熔化在一起，以将多个导线电极在所述导线束中粘合在一起。

(58)根据条款(49)至(56)中任一项所述的方法，其中在组合导线电极以形成导线束之前，每个导线电极被单独地形成具有绝缘材料的第一护套和在第一护套外部的包覆材料的第二护套；并且

该方法包括：

将包覆材料的所述第二护套熔化在一起，以将多个导线电极粘合在一起；以及

沿着导线电极的长度的一部分溶解所述包覆材料，以在相应的导线电极的绝缘材料的第一护套之间形成间隙。

(59)根据条款(1)至(11)、(19)或(21)至(47)中任一项的电化学探针，用于对受试者进行诊断或治疗操作。

(60)一种使用根据条款(1)至(11)、(19)或(21)至(47)中任一项的电化学探针，用于对受试者进行诊断或治疗操作的方法。

(61)根据条款(60)的方法，其中该方法包括将电化学探针引入受试者。

(62)根据条款(61)的方法，其中该方法包括使用探针将电流传输到受试者和/或使用探针读出来自受试者的电流。

(63)一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括将根据条款(1)至(11)、(19)或(21)至(47)中任一项的电化学探针与所述受试者接触。

(64)一种刺激受试者的神经元的方法，所述方法包括将根据条款(1)至(11)、(19)或(21)至(47)中任一项的电化学探针与受试者的一个或多个神经元接触。

(65)一种向受试者递送药物的方法，所述方法包括将根据条款(1)至(11)、(19)或(21)至(47)中任一项的电化学探针与受试者接触，其中药物存在于电化学探针中或电化学探针上。

(66)根据条款(1)至(11)、(19)或(21)至(47)中任一项的电化学探针，其用于治疗受试者的增殖性疾病，其中所述电化学探针在该机电探针中或该电化学探针上具有一种或多种治疗剂。

(67)一种感测、记录或映射神经活动、脑映射、肿瘤扫描、心血管扫描、监测脊髓损伤、扫描电化学显微镜、或记录或映射受试者中的电容或电阻的方法，所述方法包括将根据条款(1)至(11)、(19)或(21)至(47)中的任一项的电化学探针与受试者的组织或器官接触。

(68)一种检测受试者体内物质的方法，所述方法包括将根据条款(1)至(11)、(19)或(21)至(47)中任一项的电化学探针与受试者的组织或器官接触。

(69)根据条款(68)的方法，其中，所述物质包括质子、生物物质和/或毒素(例如重金属)中的至少一种。

(70)一种使用根据条款(1)至(11)、(19)或(21)至(47)中任一项的电化学探针检测或诊断癌症的方法。

在本申请中，术语“被配置为......”用于表示装置的元件具有能够执行所定义的操作的结构。在此上下文中，“配置”表示硬件或软件的互连的布置或方式。例如，装置可以具有提供所定义的操作的专用硬件，或者可对处理器或其他处理设备进行编程以执行该功能。“被配置为”并不意味着装置元件需要以任何方式被改变以提供所定义的操作。

尽管在本文中参考附图详细描述了本发明的示例性实施例，但是应该理解，本发明不限于这些精确的实施例，并且在不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围和精神的前提下，本领域技术人员可以在其中实现各种改变和修改。