一种用于人体健康连续自评的呼出气VOCs检测装置及应用的制作方法

本发明涉及用于人体健康连续自评的呼出气vocs检测装置，具体涉及一种基于阵列传感器，检测呼出气中多种疾病相关的共性挥发性有机物(vocs)，进而进行人体健康综合性评价的装置及其应用，属于医疗器械制造及应用技术领域。

背景技术：

人体呼出气中vocs成分的分析被用于评价人体的健康状态和患病情况。例如，丙酮、二甲基硫醚、异戊二烯、丁醇、硝酸甲酯以及一些长链烷烃和苯系物被发现在糖尿病患者的呼出气中存在明显的水平异常；苯、乙醇、苯乙烯、戊烷等在多个研究中均被识别为肺癌的潜在标志物；庚酮、戊酮等醛酮类以及丁烷、戊烷等烷烃被证明与体内氧化应激过程以及多种呼吸系统慢性疾病，如慢性肺阻、肺部纤维化、哮喘等存在显著的关联；氨气和硫化氢的水平分别与慢性肾病和口臭等消化道疾病关系密切(vanberkel,j.j.,etal.,respirmed,2010.104(4):p.557-63；saidi,t.,etal.,sensorsandactuatorsb:chemical,2017.257:p.178-188；bajtarevic,a.,etal.,bmccancer,2009:p.9:348；yoon,j.y.,etal.labonachip,2017.17(21).)。相比于传统有创、成本极高的体检方法，呼出气vocs用于人体健康状态评价的主要优势在于对于人体基本没有伤害、快速、成本低，未来很可能成为健康状态连续监控以及健康干预行为效果评价的重要手段。除心血管疾病外，多数慢性疾病缺少有效的连续监控手段。

目前用于呼出气vocs检测方法主要有两类：大型仪器法和传感器法。大型仪器法优势在于可以同时分析多种疾病特异性的呼出气vocs准确浓度以判断人体的健康状态，但是成本和操作难度非常高(pizzini,a.,etal.,jbreathres,2018.12(3):p.15；zou,x.,etal.,jgastroenhepatol,2016.31(11):p.1837-1843.)，一般应用在大型医疗机构。因为设备相对更为便携，传感器法分析人体呼出气中目标vocs浓度的成本和操作难度更低，相比于大型仪器，更利于发展成为商业化的小型健康评价产品，用于连续高频率的健康监控场景(jalal,a.h.,etal.,acssensors,2018.3(7):p.1246-1263.)。

然而，使用呼出气vocs传感器进行健康评价的设备仍存在几个问题：(1)由于呼出气中健康评价相关的vocs水平很低(1-100ppb)，传感器本身的准确性和稳定性不足以对其进行精确定量，无法像大型仪器一样基于少数几个vocs进行健康状态评价(jaisutti,r.,etal.,acsappliedmaterials&interfaces,2017.9(10):p.8796-8804.)。提升目标呼出气vocs分析用传感器的性能是目前的一个重点研究方向，但进展仍然十分有限(righettoni,m.,etal.,analyticachimicaacta,2012.738:p.69-75.)。(2)呼出气中vocs种类多，浓度高，不同vocs与单一传感器的反应存在严重的互相干扰。单一疾病一般有多种特征性vocs，由于传感器本身缺陷导致纳入vocs数量的降低，进一步降低了以评价vocs准确浓度为基础的健康评价类设备的准确度。(3)使用阵列传感器可以以不同vocs浓度的相对差异为基础进行疾病识别，不需要准确分析每种vocs的浓度，这在一定程度上规避了目前传感器本身性能的缺陷。然而，基于阵列传感器开发的呼出气健康评价装置的开发需要使用统计学方法尽可能多的不加选择的纳入疾病特征vocs以获取它们之间水平差异的信息，这大大增加了vocs测量的干扰因素。目前，不同研究统计筛选出的同一疾病相关的呼出气vocs组分和水平异质性很高，针对单一疾病的呼出气阵列传感器类健康评价产品应用在不同人群的准确度差异仍然很大(nakhleh,m.k.,etal.,acsnano,2017.11(1):p.112-125；saidi,t.,etal.,sensorsandactuatorsb:chemical,2017.257:p.178-188)。(4)目前开发的呼出气类健康评价产品评价健康状态的依据是某些vocs的浓度或者相对差异是否有别于健康人的正常水平(saidi,t.,etal.,sensorsandactuatorsb:chemical,2017.257:p.178-188；righettoni,m.,etal.,analyticachimicaacta,2012.738:p.69-75.)。然而，这些依据均来自于人群研究统计得到的平均值，无法保证适用于每个个体。另外，为了判断是否有别于健康人的正常水平，需要传感器测得相对准确的呼出气vocs的绝对浓度或组分间差异，这增加了健康评价产品校准次数的需求，以及运营和使用的成本。(5)少有设备考虑排除外界vocs吸入对于健康状态相关低浓度呼出气vocs浓度和组分相对差异的影响(vanberkel,j.j.,etal.,respirmed,2010.104(4):p.557-63；phillips,c.o.,etal.,jbreathres,2012.6.)。(6)健康问题的出现往往不是独立存在。目前呼出气vocs类健康评价设备多只追求单一类型疾病更精准的评价，忽略了对人体健康的综合状况的评价。这不仅浪费了vocs具有的生理信息，而且大大加剧了开发的难度。

下面对已有的基于呼出气vocs进行健康状态评价的几项代表性技术进行描述。

kim等在使用金修饰三氧化二铁纳米管传感器进行呼出气中丙酮的分析，用于糖尿病的连续监控(kim,d.h.,etal.,sensorsandactuatorsb-chemical,2018.274:p.587-594.)。该传感器需要在350℃的工作环境下检测限才能达到304ppb，有潜力开发成为大型疾病诊断用传感器，但很难被改造成为便携式健康连续监测类设备，而且容易受到呼出气内乙醇的干扰。目前研究停留在传感器开发阶段，未考虑个体差异对于诊断效率的影响，未排除吸入外界vocs对于传感器的干扰。

中国发明专利申请公开文本cn109001445a中提供了一种基于卟啉阵列传感器的用于肺癌诊断的呼出气体检测反应装置。该装置考虑了呼出气温湿度差异对于诊断效果的影响，使用控气装置保证了传感器和气体的充分接触。但该法只针对肺癌一种疾病，为考虑其它同类型呼吸系统疾病的影响；只说明了使用阵列传感器，未说明筛选的vocs的类型，可靠性无法评价；设备开发依据人群平均水平的vocs水平进行肺癌诊断，对个体差异的因素考虑不足，且需要高频率校准的保障；未考虑吸入外界空气对于呼出气vocs相对差异的影响。

nakhleh等使用17个金纳米粒子和3个碳纳米管传感器组成的阵列传感器阵列检测了1404位患有不同疾病(癌症，胃肠疾病，帕金森症等)的受试者的呼出气vocs(nakhleh,m.k.,etal.,acsnano,2017.11(1):p.112-125.)。结果表明患有肺癌、胃肠疾病、帕金森症等疾病的人群具有特征的“呼出气足迹”，使用传感器阵列进行疾病判别的准确率最高，可达到86％。但该研究疾病诊断的依据为1404位受试者人群的vocs水平的相对差异数据，筛选出的vocs类型未在其它人群得到证实，产品应用在其它人群的准确度无法保障；产品未考虑个体差异因素对于诊断效率的影响，且需要高频率校准的保障；未考虑吸入外界空气对于呼出气vocs相对差异的影响。其他已有的方法同样存在上述之一或多个问题。

当前需要在不同人群适应性更高的，能够综合评价人体健康状态的，个体差异对于诊断结果影响小的，校准需求相对低的便携式呼出气类健康连续自评装置和使用方法。

技术实现要素：

本发明涉及的部分术语如下表所示：

本发明的目的是提供一种适用于中国地区大范围人群的，个体差异和外界空气对评价效率影响更低的，简便快速、准确、低使用成本的综合健康连续自评装置和方法。

本发明的技术方案如下：

一种呼出气vocs检测装置，可用于人体健康连续自评，其特征在于，包括主体呼出气采集仓、疏水膜固定器、呼嘴、阵列传感器、排风扇和电子组件，所述电子组件包括显示屏、信息处理模块、阀门a、阀门b和阀门c，其中阀门a设置在主体呼出气采集仓的顶面；所述疏水膜固定器内置疏水膜，疏水膜固定器的一端连接阀门a，另一端连接位于主体呼出气采集仓外的呼嘴；阀门c设置在主体呼出气采集仓的侧壁上，而在主体呼出气采集仓的底部设置阀门b，阀门b的外侧连接排风扇；阵列传感器和信息处理模块设置在主体呼出气采集仓内部，显示屏设置在主体呼出气采集仓的表面；阵列传感器、显示屏、阀门a、阀门b、阀门c和排风扇分别通过信号传输线连接信息处理模块，由信息处理模块控制阀门a、阀门b、阀门c和排风扇的开启，以及显示屏的显示内容；阵列传感器测量主体呼出气采集仓内目标vocs的浓度，由信息处理模块对每个传感器测得的信号进行记录和评估计算，显示在显示屏上。

上述可用于健康连续自评的呼出气vocs检测装置中，所述阵列传感器优选为电阻型阵列传感器，由多个针对不同目标vocs类别的电阻型传感器组成，在本发明的实施例中选择了15个针对不同目标vocs类别的电阻型传感器组成阵列，这些vocs是疾病相关的共性挥发性有机物。

上述可用于健康连续自评的呼出气vocs检测装置中，所述主体呼出气采集仓优选为圆筒形，并优选为聚四氟乙烯或其他便于成型的低吸附材料制成的仓体，以降低残余vocs对于后续测量的影响。

上述可用于健康连续自评的呼出气vocs检测装置中，疏水膜固定器为聚四氟乙烯或其他便于成型的低吸附材料，以最大化降低装置材料对vocs的吸附，其形状优选为圆筒。

呼出气测量前后需要对仓体内部进行快速清洗。优选的，所述阵列传感器设置在主体呼出气采集仓的底部，阀门b设置在靠近阵列传感器的主体呼出气采集仓的底部位置，阀门c设置在靠近阵列传感器一侧的主体呼出气采集仓侧壁上。采样时同时打开阀门a和b使空气从底部排出，添加阀门c使得清洗时环境空气更好地通过传感器表面，增加阵列传感器的清洗效率。这些设计均为保证测量过程不会有vocs残余对后续测量产生影响。

上述可用于健康连续自评的呼出气vocs检测装置中，设有对所述信息处理模块进行控制的开关键、测试键和回顾键，其中，开关键控制所述呼出气vocs检测装置的开启；测试键控制所有阀门和排风扇的开启；回顾键控制显示屏显示历次测试结果。

利用上述呼出气vocs检测装置对人体呼出气进行连续测试，获得人体呼出气中多种vocs的浓度变化情况，特别是多种疾病相关的共性vocs的浓度变化情况，进而可以对人体健康状态进行判断。测试开始，所有阀门和排风扇开启，环境空气通过呼嘴和疏水膜进入主体呼出气采集仓，快速清洗阵列传感器及采集仓内部；关闭所有阀门，阵列传感器测量环境空气目标vocs信号；打开阀门a和阀门b，呼出气从呼嘴和疏水膜进入主体呼出气采集仓，关闭阀门a和阀门b，阵列传感器测量呼出气目标vocs信号；所有阀门和排风扇开启，再次快速清洗采集仓内部；信息处理模块根据阵列传感器测量的vocs水平计算不同目标vocs相对上次测量结果的变化，根据这些变化情况可以进一步判断健康状态。

上述阵列传感器目标vocs的选择思路并非围绕某一疾病尽量多的纳入相关vocs，而是选择“稳健共性vocs”；信息处理模块使用“稳健共性vocs”累计变化的幅度和出现变化的vocs的个数共同进行健康状态的判断。这些设计降低了对传感器测量检测限和精度的需求，降低了判断失误的几率，实现了对健康状态的综合评估。“稳健共性vocs”指科学证据多且结论一致性高、出现在多种疾病相关的vocs组中、健康和疾病人群中水平差距大的呼出气vocs。本发明实施例中选择丙酮(糖尿病和其它代谢疾病中升高，健康和疾病人群差距可达到1000ppb)，乙醇(肺癌和其它呼吸系统疾病中升高，水平差距可达到300ppb)，戊烷(体内炎症，水平差距可达到10ppb)，丁烷(体内炎症，水平差距可达到50ppb)，苯乙烯(卵巢癌、肺癌、老年痴呆等疾病中升高，水平差距可达到50ppb)，乙苯(肺癌和其它呼吸系统疾病中升高，水平差距可达到10ppb)，硫化氢(口臭等消化道疾病中升高，水平差距可达到10ppb)，氨气(肾病和哮喘，水平差距可达到10ppb)。

上述阵列传感器目标vocs设计选择的思路不限于示范例中的vocs，随着传感器水平的提高和“稳健共性vocs”数量增加可以进一步完善，具有较大的成长潜力。

上述疏水膜孔径合适，优选为孔径5-10微米的ptfe等材料的疏水膜，一方面避免呼出气湿度对于传感器的影响，另一方面降低呼出气的冲击流速过快对于传感器产生影响。

上述呼出气vocs信号采集过程、采集前后的清洗过程、信息处理模块的计算过程一体化控制，使用者只需要在阀门a开启时向内呼气即可；呼出气vocs采集前的清洗过程和环境空气vocs信号测量过程结合在一起。这些设计降低了使用难度和测量时间，降低了因为使用不规范带来误差的可能性。

进一步的，测量呼出气前，传感器测量环境空气的目标vocs浓度；信息处理模块每次计算时在呼出气vocs浓度中扣除环境空气目标vocs浓度。这些设计降低了吸入vocs对于呼出气vocs浓度的影响。

进一步的，信息处理模块不依靠呼出气vocs绝对浓度判断健康状态，而以不同vocs相比上次测量的对应vocs浓度的相对变化进行判断。该设计以使用者自身作为参照，降低了个体间误差(例如呼出气温湿度)带来的影响，降低了对于高频率校准的需求。

基于上述可用于健康连续自评的呼出气vocs检测装置，本发明还提供了一种健康状态自评方法，包括以下步骤：

1)长按开关键，开启装置。

2)短按测试键后，所有阀门和排风扇开启，清洗一定时间(如5秒钟)后关闭；信息处理模块记录传感器组中每个传感器测得信号，作为环境空气中目标vocs对应信号；待阀门a和b开启，显示屏提示使用者深吸疾呼一口气进入呼嘴；阀门a和b关闭，信息处理模块记录每个传感器测得的信号，作为呼出气中目标vocs对应信号；所有阀门和排风扇开启，清洗一定时间(如5秒钟)。

3)信息处理模块使用下式计算呼出气中每种目标vocs是否发生了明显变化：

公式(1)中，inci指第i种vocs浓度相对上次测量结果的变化；signib和signie分别指当次呼出气中和环境空气中第i种vocs对应的综合信号值，由若干个传感器测量到的电流信号值计算得到；siglib和siglie分别指上次呼出气中和环境空气中第i种vocs对应的综合信号值；ki和bi分别为使用vocs对应综合信号值计算浓度的回归斜率和截距。

4)目标vocs综合信号升高的个数越多，幅度越大，显示屏显示综合健康状态变差的越多；反之，综合健康状态变好的越多。

5)短按回顾键，显示屏显示历次测试结果。

6)长按开关键，关机。

本发明的呼出气vocs检测装置可在大范围人群中实现综合健康状况的高频率的连续评价，可用于亚健康状态和患病程度的连续监测和自我评估、药物治疗效果检验、各种干预因素的有效性评价等。

本发明的呼出气vocs检测装置和使用方法目标为解决呼出气类健康状态评价设备开发和使用过程中的多个问题：保留了阵列传感器使用多个信号共同判断结果的特性，但将目标vocs选取的思路从围绕单一疾病调整为使用“稳健共性vocs”，一方面进一步提高了阵列传感器的测量稳定性，另一方面实现了对健康状态的综合评估，而非孤立的看待某一疾病问题；以使用者自身作为对照进行健康状态的评估，降低了个体差异和环境因素对于测试结果的影响，进而降低了校准的需求和出现错判的概率；装置简单便携，成本较低，测试方法快速无创，操作过程一体化，使用者接受程度高，适用于不同地区大范围人群的标准化测试；尽量规避中国较高的vocs环境背景对于呼出气中低浓度vocs的影响。

附图说明

图1是本发明实施例用于健康连续自评的呼出气vocs检测装置的结构示意图；

图2是图1所示呼出气vocs检测装置a-a方向的剖面视图；

图3是所示呼出气vocs检测装置的俯视图；

图4是所示呼出气vocs检测装置的仰视图；

图1至图4中：1-呼嘴，2-疏水膜，3-疏水膜固定器，4-阀门a，5-主体呼出气采集仓，6-阀门b，7-阀门c，8-阵列传感器，9-排风扇，10-显示屏，11-回顾键，12-开关键，13-信息处理模块，14-测试键。

图5显示了实施例所述装置的阵列传感器对于呼出气中不同目标vocs逐渐累计增加后的反应。

具体实施方式

下面结合附图，通过实施例进一步详细描述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

如图1至图4所示，本发明的一种用于健康连续自评的呼出气vocs检测装置主要由六部分构成：主体呼出气采集仓5、疏水膜固定器3、呼嘴1、阵列传感器8、排风扇9、电子组件，电子组件包括显示屏10和内置的信息处理模块13，在其外界面上设有回顾键11、开关键12和测试键14；以及分别设置在主体呼出气采集仓5顶面、底面和侧面的阀门a4、阀门b6和阀门c7；各阀门和排风扇9通过信号传输线连接信息处理模块13。

疏水膜固定器3内置疏水膜2，连接呼嘴1和阀门a4，用于降低呼出气湿度和冲击力对于阵列传感器8的影响；主体呼出气采集仓5的壁面为聚四氟乙烯或其它低vocs吸附材料，降低了残余vocs对于后续测量的影响；呼出气测量前后，信息处理模块13控制阀门a4、阀门b6、阀门c7、排风扇9的开启，清洗主体呼出气采集仓5内仓，避免相邻测量结果互相干扰。特别的，阀门c7设置在主体呼出气采集仓5的侧壁上，位于阵列传感器8一侧，增加了阵列传感器8的清洗效果。阵列传感器8选择科学证据充分、与多种疾病关联密切、健康和疾病人群中水平差距大的呼出气vocs组作为测量的主要目标，降低了对传感器测量检测限和精度的需求，降低了判断失误的几率，实现了对健康状态的综合评估。呼出气测量前，信息处理模块13记录阵列传感器8测得的环境空气中目标vocs浓度，用于计算排除它对于呼出气中目标vocs浓度测量的干扰。本实施例中，所述阵列传感器8为电阻型阵列传感器。

通过下述方法，本发明的用于健康连续自评的呼出气vocs检测装置实现了过程一体化的控制，降低了使用难度和测量时间，降低了因为使用不规范带来误差的可能性；使用受试者自身作为参考对象，降低了个体差异和环境因素对于健康状态评估结果的影响。方法步骤为：

(1)长按开关键12，开启装置，显示屏提示“请尽量在每天固定的时间进行健康测试！”。

(2)短按测试键14，信息处理模块13控制所有阀门和排风扇9开启，清洗主体呼出气采集仓5，5秒钟后关闭；信息处理模块13记录阵列传感器8中每个传感器的信号，作为环境空气中目标vocs信号；信息处理模块13控制阀门a4和阀门b6开启，控制显示屏10显示“请深吸一口气，用力将其快速呼入呼嘴”，提示使用者深吸疾呼一口气进入呼嘴1后，控制阀门关闭；信息处理模块13记录阵列传感器8中每个传感器的信号，作为呼出气中目标vocs信号；信息处理模块13控制所有阀门和排风扇9开启，清洗主体呼出气采集仓5，5秒钟后关闭。

(3)信息处理模块13控制显示屏10根据公式(1)计算和显示使用者的综合健康状态。目标vocs综合信号升高的个数越多，幅度越大，表示综合健康状态变得越差；反之，综合健康状态变得越好。

(4)短按回顾键11，显示屏10显示历次测试结果。

(5)长按开关键12，关机。

本实施例中，选择丙酮(糖尿病和其它代谢疾病中升高，健康和疾病人群差距可达到1000ppb)、乙醇(肺癌和其它呼吸系统疾病中升高，水平差距可达到300ppb)、戊烷(体内炎症，水平差距可达到10ppb)、丁烷(体内炎症，水平差距可达到50ppb)、苯乙烯(卵巢癌、肺癌、老年痴呆等疾病中升高，水平差距可达到50ppb)、乙苯(肺癌和其它呼吸系统疾病中升高，水平差距可达到10ppb)、硫化氢(口臭等消化道疾病中升高，水平差距可达到10ppb)、氨气(肾病和哮喘，水平差距可达到10ppb)，作为阵列传感器8纳入的“稳健共性vocs”。

本实施例中排风扇9开启时排风量为6.5升/秒；主体呼出气采集仓5的容积为6.5升，每次的清洗时间为5秒钟；阵列传感器8每次的测量时间为5分钟，由15个单点电阻型传感器组成；呼嘴1的直径为4厘米。

下面，使用上述呼出气vocs检测装置对不同成分的呼出气进行测试。实验方法为：

a.招募1名受试者，测试其呼出气对应的电流信号值；

b.在受试者的呼出气中，使用配气装置增加309ppb丙酮，制成新呼出气“a1”。

c.在新呼出气“a1”中，使用配气装置分别增加(56ppb苯乙烯+12ppb乙苯)和(56ppb苯乙烯+12ppb乙苯)，制成新呼出气“b1”和“b2”。

d.在新呼出气“b2”中，使用配气装置分别增加(11ppb戊烷+52ppb丁烷+10ppb硫化氢+11ppb氨气)和(22ppb戊烷+104ppb丁烷+20ppb硫化氢+22ppb氨气)，制成新呼出气“c1”和“c2”。

e.在新呼出气“c2”中，使用配气装置分别增加313ppb乙醇和626ppb乙醇，制成新呼出气“d1”和“d2”。

f.使用本发明呼出气vocs检测装置对新呼出气“a1”，“b1”，“b2”，“c1”，“c2”，“d1”，“d2”进行测试。

图5展示了呼出气中“稳健共性vocs”浓度升高和个数增多引起的阵列传感器8中15个不同单点传感器的反应。可以发现，不同单点传感器的信号可以组合形成目标vocs的综合信号，例如传感器2、3、5、7、8、10、12、13、15的信号上升组成了丙酮的综合上升信号；传感器1、6、9、11的下降和传感器2、3、5、7、12、15的上升组合形成了苯乙烯和乙苯的综合上升信号；传感器4、9的下降和传感器1、6的上升组合形成了烷烃、硫化氢、氨气的综合上升信号；传感器1、2、3、4、5、6、7、8、9、13、15上升组合形成乙醇综合上升信号。另外，信号的逐步累加，反映了目标vocs水平和种类的提高，可以用来判断综合健康水平的变化，例如苯乙烯、丙酮、乙醇升高均会引起传感器2、3、5、7、15的上升，在不进行物种判别的情况下，这些传感器水平的持续上升可以反映综合健康状况的下降。