用于检测生物制药产品的柔性袋的完整性的可能丧失的系统和方法与流程

本发明涉及用于检测柔性包装(例如旨在用于接收生物制药流体的柔性袋)的完整性的可能丧失的系统和方法。

术语“生物制药流体”理解为指的是由生物技术产生的产品(培养基、细胞培养物、缓冲溶液、人工营养液、血液制品和血液制品的衍生物)或药物产品，或者更一般地是旨在用于医疗领域的产品。这种产品是液体、糊状的或可能是粉末形式。本发明也适用于在包装方面有类似要求的其它产品。这种产品通常具有高附加值，并且重要的是确保包含这种产品的包装的完整性，尤其是没有任何污染。

背景技术：

出于储存和运输的目的，通常将这种生物制药流体放置在袋中，该袋具有柔性、封闭且无菌的、由塑料制成的壁。重要的是，当这些袋在生物制药流体的使用之前或使用期间接收生物制药流体时，这些袋是流体密封的，或者至少具有令人满意的流体密封水平，以便它们的可能内容物被保存起来，以防止源自袋外部的任何变质，例如污染。因此，需要的是能够在使用之前、使用期间或使用之后容易地检测袋的完整性的任何丧失。

目前已知多种方法来验证适合于容纳生物制药流体的袋的完整性。第一种已知的方法包括物理测试，以确定袋的壁是否有泄漏或孔。专利ep2,238,425描述了一种方法，在该方法中，使空且无菌的袋内的压力在两个限制袋膨胀的板之间增加。在袋的壁和每个板之间放置多孔材料，以防止壁和膨胀限制板的接触隐藏任何泄漏。使袋充气，然后测量袋内部的压力变化(在袋被夹在/限制在两个板之间的状态下)。分析袋内的压降。如果存在袋泄漏，则在这种约束状态下，测量得到的压力随时间下降到给定的阈值以下，这允许推断出完整性的丧失。

专利us2014/0165707公开了另一种测试袋完整性的方法。袋被放置在隔室中，并且结构化的可渗透接收层被放置在袋和隔室之间。然后，将袋连接到填充流体源，以便在其中产生预定的正压。然后，分析袋中的压力变化，以确定袋是否是流体密封的并且因此是否是完好无损的。类似地是，专利us8910509或us2014/0083170也是已知的，其描述了一种用于验证袋完整性的便携式装置，其中在测量袋中的压力以检测任何完整性丧失之前，袋被填充空气，优选为无菌空气。

还有其它已知的使用惰性示踪气体验证完整性的方法。例如，使用氦作为气体示踪剂的完整性测试包括将整个袋放在流体密封的外壳中，然后，一旦外壳围绕袋被气密地封闭，就在外壳中产生真空。然后，将特定量的氦(he)引入袋中。如果存在袋泄漏，则质谱仪会检测到在外壳容积中的袋之外存在氦。

这些物理测试方法适合于测试柔性容器或袋的完整性，只要测试能够证明不存在小到如下尺寸的泄漏路径，因为从该尺寸起，不可能有微生物进入。当时已知的且适合于柔性容器的最灵敏的方法是气体示踪法。

目前的气体示踪测量装置(质谱仪)能够检测代表远低于2μm的微泄漏的低分压。然而，检测低于2μm的泄漏尺寸遇到了其它限制。为了获得足够的信噪比，2μm的泄漏尺寸已经要求在真空腔室中的残余he水平低于在1000mbar的空气中的he的自然浓度/分压(5.10^-3mbar)的情况下工作。在实际进行测试时，真空腔室中残余的he产生背景噪声，这隐藏了待检测的泄漏。

在柔性塑料容器的情况下，合格产品的测量受到几个噪声源的影响，这些噪声源增加了信号幅度(其中一个是自然he浓度/分压)，使得泄漏率不能容易识别到(在应该通过测试的好袋的情况下测量得到的代表泄漏率的信号可能类似于代表缺陷产品的一种信号)。

噪声可能由各种条件引起，这取决于外壳中的湿度水平、袋的柔性和/或物理化学状态。尽管在柔性袋或被测试的类似装置中通常存气体阻隔膜，但是即使对于密封产品，氦透过塑料膜也会产生泄漏率。

需要一种提供非常高水平的灵敏度(低至10^-8mbar.l/sec)的方法，以获得可量化且可靠的结果以及部分或完全自动化工艺的可能性，而如果需要的话，也可将该方法直接集成到生产线中。

目前的物理方法对于检测袋中的微泄漏(例如直径小于两微米的孔)是无效的。此外，由于小于2微米的孔导致的泄漏的检测很难检测到，这是因为泄漏率通常太小，以至于无法与背景泄漏率或袋固有的噪声区分开来(即使当使用氧阻挡层比如evoh时，也不能防止氦的渗透)。然而，已知一些微生物可以穿过小于该尺寸的孔，特别是在特定条件下(诸如，例如在浸没细菌挑战试验期间)穿过亚微米尺寸的孔。因此，上述物理测试方法的使用不能确保在这种特定条件下没有微生物进入袋。

因此，在本发明的具体领域中，需要有效地测试旨在用于填充有生物制药流体的袋，同时在这种袋使用之前测试这种袋的完整性时检测尽可能小的微米孔和亚微米孔，与目前已知或使用的方法相比，该测试简单且具有相同的可靠性水平，或者甚至具有更高的可靠性水平。

技术实现要素：

为了改善情况，本发明的实施例提供了一种使用气体示踪剂来验证柔性袋的完整性的测试系统，包括：

-界定腔室(真空腔室)的外壳，在真空腔室中，内部容积在外壳的操作构造中与外壳的外部流体密封隔离；

-第一氦供应装置，其设有馈送管，用于当柔性袋被放置在腔室中以便被内部容积包围时在填充步骤中经由馈送管的出口用氦填充柔性袋；

-真空抽吸组件，其用于在抽吸模式下执行真空抽吸，并从柔性袋之外的内部容积中抽取气体；

-至少一个压力测量构件，其用于检测内部容积的检测区域中的氦分压，该检测区域与真空抽吸组件的抽吸入口连通；

-至少一个加压氦源，其适于并旨在被引入柔性袋内部；

该测试系统还包括：

-第二氦供应装置，用于将氦(例如来自至少一个加压氦源)添加到柔性袋之外的真空腔室的内部容积中，第二氦供应装置包括馈送构件，该馈送构件：

-不同于馈送管，

-与气体源连通，该气体源可以是至少一个加压氦源；

-控制单元，其用于控制第一氦供应装置和第二氦供应装置，并适于在第一氦供应装置之前触发第二氦供应装置；

-分析模块，其使用代表在填充步骤之前和之后由压力测量构件检测到的氦分压随时间的演变的信息，该分析模块被配置用以基于所述信息来检测氦泄漏。

代表氦分压随时间的演变的信息可以是时间导数和/或泄漏率(分别以mbar.l.s-²或mbar.l.s^-1表示)。这种信息可以根据在完整(无缺陷)测试样品的情况下记录的类似信息来进行分析。

典型地是，分析模块可以适于使用代表在填充步骤之前和之后由压力测量构件检测到的氦分压随时间的演变的信息，以便获得代表检测区域中的氦分压下降的测试结果，该分析模块被配置用以：

-当真空抽吸组件处于抽吸模式时，在包括填充步骤随后的时段的时段内，使用代表在通过第二氦供应装置添加氦之后由压力测量构件检测到的氦分压的信息；

-当真空抽吸组件处于抽吸模式时，在基于代表在填充步骤之前由压力测量构件检测到的氦分压的信息来确定已确定的背景值之后，从原始测量值中减去已确定的背景值；和

-将测试结果与至少一个参考结果进行比较，以确定是否认为填充有氦的柔性袋已经通过或未通过完整性验证。

减去已确定的背景值可以在内部容积中添加示踪气体之后进行。假设氦是示踪气体，则氦的注射可以是依赖于检测区域中的氦分压的一阶时间导数的值的步骤。注射通常在计算程序之后进行，并且仅当满足一定条件时才进行(这种条件通常可以反映用于直接分析的不良环境)。实际上，对于每个测试，分析模块计算在检测区域中的氦的分压的一阶时间导数；当在检测区域中测量得到的氦的分压达到触发点(意味着噪声小到足以触发测量阶段)时，检查氦分压的一阶时间导数是否在预定范围内(处在下限和上限之间)。如果“斜率”(在泄漏率图中)处在合适的范围之外(即，不代表被认为是可重复的测量的范围)，则氦注射由第二供应装置执行。由于稳定效应，这将允许检测较低的泄漏率。

相反，如果氦分压的一阶时间导数处在预定范围内，则不需要注射(不需要稳定效应)。可以在没有这种注射的情况下执行减去已确定的背景值，并且以更常规的方式获得测试的结论。

测试结果可以代表检测区域中的氦分压下降的结束。因此，在由于袋的充气导致的分压变化的通常持续时间(例如，大约2.5秒的时段)结束时，测试结果可以得到确定。如果测试结果反映出氦分压的充分降低，那么当被测试的袋中没有泄漏时，观察到氦分压的这种降低。

通过这种布置结构，测试系统减少了以下限制的影响：

i)袋或类似容器的柔性，当在袋或类似容器填充氦期间测量时，这人为地造成氦速率(泄漏速率)的增加(充气的袋周围的内部容积的减小导致腔室内的压力(氦分压)的增加)，

ii)由于示踪气体从被测材料和真空腔室壁上解吸，在测试时间期间会有变化的示踪气体释放。

事实上，当测试系统处于抽吸模式时，在填充步骤之前在柔性袋周围注射氦可以是有利的，因为已经观察到(从腔室表面和袋材料表面)解吸进行得更加均匀，并且对保持在真空腔室内(不管是否真空)的氦泄漏率的背景值进行调节。

第二供应装置可以被认为是调节系统的一部分，该调节系统用于调节刚好在填充步骤之前存在于内部容积中的、能够被解吸的氦的量。本发明人已经观察到，由于当在内部容积中特别添加一定量的氦时具有低泄漏率(通常小于低至或低于10^-8mbar.l/sec的阈值)所需的时间更长，例如，该时间是大约2或4分钟，所以最终由于解吸和/或由于在填充步骤下充气时袋壁的移动引起的变化较小。测量是准确的，并形成可重复的测量。

已经有利地观察到的是，对于体积在50ml和50l之间的柔性袋，测试系统可以有效地检测柔性袋中的泄漏尺寸小于2微米的泄漏。这意味着该测试系统对于有效地检测具有微米尺寸的泄漏或者对于更大容量的袋来说具有大约1或2微米的泄漏也是有效的。

更一般地说，这种测试系统提高了对具有大范围容量的袋子的测试的效率，该袋子包括更大容量的袋子，例如从50l到650l的袋子(例如对于高于50l的高袋子容量，使用特定尺寸的测试系统)。

可能地是，如果泄漏检测(对于微米尺寸的泄漏)足以验证袋完整性的有效/无效，则达到阈值所需的时间可以缩短。

当执行减法步骤以减去在准备阶段(在填充步骤之前)确定的背景值时，分析模块通常可以使用代表在填充步骤之前由压力测量构件检测到的氦分压随时间的演变的信息，以便确定要从填充步骤之后不久获得的原始测量值(关于泄漏率)中减去的这种背景值(例如泄漏率值)。

在一些实施例中，在填充步骤之前，围绕袋的氦的特定注射可以通过多孔材料进行。多孔材料可以选择为类似于由于氦从被测袋的材料中解吸而被通常观察到的背景下降速率。

可选地是，存在接受阈值，其可以低于2.0010^-8mbar.l.s^-1，以确定袋是否通过完整性测试。

由于在初始抽吸阶段之后和达到泄漏率的低阈值之前氦分压以受控的方式选择性地注射到柔性袋周围，所以与保留在真空腔室(不管是否真空)内部的氦相关的氦背景值不能像在先前方法中那样按各种型线(profile)变化。换句话说，该测试方法适合于在从原始测量值中减去背景值之后降低泄漏率测量值的标准偏差。

此外，测试系统可以以非常短的测试时间(例如在开始填充步骤之后约3至4秒)操作，以避免由于氦透过被测袋的塑料膜而造成的负面影响。由于在袋周围的内部容积中注射氦而产生的调节效果防止了以下缺点，即(在如此短的测试时间内)，合格柔性容器的泄漏率测量随机地受到袋的柔性(i)和示踪气体解吸(ii)的影响。

最后，在测试结束时，如果没有观察到氦泄漏率的可检测到的增加，则柔性袋(其可以具有单个封套)被认为适合防止微生物从袋外移动到袋内。更准确地说，当刚好在填充步骤之前调节内部容积中存在的氦的量时，增加的精度可以确认：不存在尺寸大于可检测到的最小亚微米尺寸的孔。

更一般地是，测试结果和参考结果之间的比较可以基于以下测试结果来执行：该测试结果反映出在填充步骤开始之后1秒和10秒之间、优选3秒和10秒之间的时间空档内氦分压随时间的演变。在这样的时间空档中，渗透的影响足够低或者不显著，这提供了很高的测试准确性。当然，这些步骤可以按时间顺序控制，并且一定量的氦的添加通常可以在填充步骤之前并且具有时间间隔(在引入用于内部容积的一定量的氦和填充步骤开始之间)的预定时刻进行，该时间间隔适于调节真空腔室中泄漏率曲线图中存在的拐点(bump)或压降。由于袋充气，拐点具有短暂的氦分压增加。

除此此外，可以通过多孔材料(诸如，例如薄硅管)注射一定量的氦，以便再现通常由于氦从袋材料中解吸而观察到的背景下降速率(在与填充步骤之后观察到相同解吸现象的条件相兼容的条件下)。这对于相对于在填充步骤之后的适当时段获得的原始测量值执行背景值减去可以是有意义的。事实上，即使解吸速率在测试之前在具有完全相同条件的一定范围的相同袋内变化，这种解吸速率与针对给定袋的给定物理常数成比例。因此，在填充步骤之前，当最初确定代表该物理常数(被测袋的解吸常数)并具有相同袋的相应背景值的压降时，其允许在测试阶段在泄漏率下降的偏差效应与泄漏效应之间更好地进行区分。

可选地是，控制单元被配置用以：

-控制第一阀，以在填充步骤中允许氦在馈送管中循环；和

-控制第二阀，以允许氦在馈送构件中循环。

根据另一个方面，第二氦供应装置包括处在馈送构件上游的阀，优选为电磁阀，馈送构件具有气体可渗透的壁，以限制在内部容积中添加的氦的速率。

根据一个方面，第二氦供应装置还包括位于馈送构件下游的附加阀，优选为电磁阀。这种附加阀(其可以使调节腔室或类似隔室与真空腔室之间连通)是令人感兴趣的，以便在不需要时不延长循环。

在本发明的各种实施例中，可能地是，也可以单独或组合使用以下细节中的一个和/或另一个：

-用于在内部容积中添加氦的第二氦供应装置没有用于与柔性袋连接的任何机械连接器(第二氦供应装置没有与腔室的内部容积连通的任何开口)，而第一氦供应装置包括界定馈送管出口并在断开连接状态下形成馈送构件的自由端的连接器。

-端口通常是使用馈送管将柔性袋连接到加压系统(包括第一氦供应装置)的端口。

-气体可渗透的壁(包括在馈送构件中)包括硅橡胶或玻璃制的微孔和/或中孔膜。

-馈送构件包括由硅树脂制成的管子，该管子适于通过扩散穿过管子的硅树脂壁来供应氦。

-所述至少一个加压氦源是这样的氦源，其包括位于内部容积之外的单个罐，用于容纳要注射到腔室中的所有氦，该单个罐在操作上联接到第一氦供应装置和第二氦供应装置。

-氦源，优选为加压氦源，其邻近袋延伸并且/或者作为袋的一部分嵌入(与这种嵌入的氦源相关联的阀的致动可以可选地是通过遥控装置来执行的)。

-测试系统包括：两个板，所述两个板处于间隔关系，优选为平行；以及用于在两个板之间接纳柔性袋的壳体，板优选地是形成约束板，用于当在填充步骤期间填充氦时约束柔性袋的膨胀。

-这两块板是不动的板。

在根据本发明的各种实施例中，可能地是，可以单独或组合使用以下中的一个或多个：

-袋具有界定袋的单一内部空间的外封套/壁；

-袋的外壁包括适合于被封闭或者以流体密封且可移除的方式连接到气体或流体源的端口；

-袋设有填充和/或排放管，其位于外封套/壁之外；

-袋可以包括一个或多个连接器、过滤器、传感器。

还可选地是提供了一种根据本发明的用于验证袋的完整性的系统，该系统包括：

-根据本发明的袋，

-旨在引入袋的中间空间内的加压气体源，

-用于测量中间空间中的气体的压力的构件，以便将充气后的中间空间中的压降与预定的压降阈值进行比较，以及

-两个固定的膨胀限制板，其彼此间隔开并且彼此面对，适合于不阻碍抵靠着它们放置的第二封套的壁中的任何泄漏。

根据细节，膨胀限制板分别覆盖有对气体(氦)多孔的衬里。

本发明还涉及一种使用示踪气体来验证柔性袋的完整性以便检测可能的孔的存在的测试方法，其中该测试方法包括：

-在准备阶段：

ο提供测试系统，该测试系统包括外壳，所述外壳界定真空腔室，该真空腔室适于在外壳的操作构造中与外壳的外部流体密封隔离；

ο提供适合于在真空腔室中输送示踪气体的注射装置，示踪气体优选为氦；

ο将柔性袋放置在真空腔室中，并将袋的端口连接到与示踪气体源连通的馈送管，示踪气体通常是氦；

ο执行真空抽吸，以便在真空腔室的内部容积中在柔性袋之外获得真空；

ο通过由注射装置在柔性袋之外的内部容积中供应一定量的示踪气体(通常是氦)，执行气体示踪剂注射；

-在测试阶段，在所述真空抽吸仍在进行的同时：

ο在填充步骤下用氦填充柔性袋；

ο通过使用至少一个压力测量构件来检测代表内部容积中的柔性袋之外的氦分压的信息，以允许检测从柔性袋逸出的氦；

ο然后，在随后的步骤中，将使用所述至少一个压力测量构件获得的代表柔性袋之外的内部容积中的氦分压下降的测试结果与至少一个参考结果进行比较，以便确定是否认为柔性袋已经通过或未通过完整性验证。

利用这种方法，由于条件更稳定，所以灵敏度很好。所有步骤可以在相同的测量周期中进行(例如，通过至少一个真空泵或类似的真空装置执行的基本上恒定的抽吸)。因此，1μm泄漏检测极限(和亚微米泄漏检测)以有效的方式可用，例如以确保/验证在浸没bct(细菌挑战测试)条件下抵抗微生物的完整性。

与以前的压降分析方法不同，由于从原始测量值中减去背景值之后泄漏率测量值的标准偏差降低，所以检测方法在较大的容器(如3d袋，通常具有10升、50升或更大的容量)上是没有风险的。

这种方法可用于基于测试腔室中氦分压的确定来计算泄漏率(通常通过使用质谱仪)，并且然后将这种计算出来的泄漏率与接受标准(阈值)进行比较，以确定被测试的柔性袋通过还是未通过测试。

为了使测量足够灵敏，减去背景使得测试更加高效且可靠。

此外，第二供应装置可以被构造用以缓慢添加氦，并因此模拟/再现通常由于氦从被测袋的塑料材料中解吸而观察到的背景下降速率。

硅树脂管子可以放置在电磁阀之前的管道中，以免在不需要时延长循环。

根据具体实施例，在测试阶段：

-基于在填充步骤开始之后3秒至10秒之间的时间空档内，优选为在3秒至6秒之间的时间空档内测量得到的氦分压，执行测试结果和参考结果之间的比较；

-并且/或者，测试结果和参考结果之间的比较是通过考虑在柔性袋之外的内部容积中注射所确定的气体示踪剂之后和填充步骤之前获得的压降背景值来执行的，测试结果是基于在填充步骤开始之后3秒和10秒之间的时间空档内获得的原始测量值来确定的。

示踪气体是氦，并且测试方法包括，在准备阶段：

-在柔性袋内部执行真空抽吸，以清空柔性袋的内部空间；

-测量内部容积的检测区域(袋之外)中的氦的分压；

-计算检测区域中的氦的分压的一阶时间导数(使用传感器、质谱仪或类似的压力测量构件)；

其中，当在检测区域中测量得到的氦的分压达到触发点(即，这种压力已经充分降低(高度真空)，意味着噪声小得足以触发测量阶段)时，检查氦分压的一阶时间导数是否处在下限和上限之间的预定范围内，并且仅当氦分压的一阶时间导数处在预定范围之外时，通过腔室中的注射装置执行氦注射。

根据具体实施例，在准备阶段，在内部容积中氦分压已经被测量为低至或低于预定阈值之后，在柔性袋之外的内部容积中供应上述一定量的氦。这种阈值低于5.10^-3mbar(通常为4.10^-5mbar或更低)，这意味着阈值通常对应于低于环境空气中的氦分压的氦压力。

这意味着在测试阶段之前(即，在针对氦完整性测试使用测量之前)，部分氦(包括最近在供应步骤中注射的氦)通过抽吸从放置柔性袋的外壳的腔室中被排出。可选地是，参考结果是或反映出预定的压降阈值，该压降阈值通过计算由内部容积的检测区域中的至少一个压力测量构件检测到的氦泄漏率的时间导数而获得。

可以检测到泄漏，这是因为从袋中泄漏的氦将会减少或消除分压下降(压力快速下降)，而在没有泄漏时通常会出现该分压下降。

根据具体实施例，执行填充步骤是为了使柔性袋保持在两个膨胀限制板之间，这两个膨胀限制板彼此间隔开并且彼此面对，适合于不阻碍抵靠它们放置的柔性袋的壁中的任何泄漏。这可能有利于控制袋的内部空间的膨胀。多孔层可用于形成抵靠袋的外壁的接触。

根据具体实施例，柔性袋构成或者是旨在用于接收生物制药产品的被测装置的一部分，并且设有多个柔性管，每个柔性管连接到被测装置的相应端口，所述被测装置在执行真空抽吸之前被放置在腔室中。

可选地是，在准备阶段，执行真空抽吸意味着在外壳的不同抽吸区域处抽空气体，以便在外壳中的柔性袋内部和柔性袋之外获得真空。

根据具体实施例，当在柔性袋之外的内部容积中执行气体示踪剂注射时，注射的一定量的氦是第一量的氦，在填充步骤中，柔性袋填充有第二量的氦，第一量的氦低于或等于第二量的氦。

本发明还涉及一种根据本发明的用于检验袋的完整性的系统，该系统包括气体检测构件。

在本发明的各种实施例中，可能地是，也可以单独地或组合地使用以下中的一个和/或另一个：

-该系统包括：

ο根据本发明的袋，

ο旨在引入中间空间内的加压气体源，

ο控制单元，其包括气体压力控制和管理构件；并且

-该系统还包括外部容器或外壳，该外部容器或外壳适于并旨在用于接纳整个袋。

附图说明

现在简要描述附图中的图。

图1是根据本发明实施例的测试系统的示意图。

图2是当执行根据本发明的测试方法时可以形成被测装置的示例性柔性袋的俯视图。

图3是示出测试系统的操作的时序图，显示了当泄漏尺寸低至或略小于2微米时，在有效识别泄漏方面存在限制。

图4是类似于图3的时序图，示出了根据本发明实施例的测试系统的操作，通过打开阀以注射一定量的氦来进行操作。

图5是用于验证如图2中所示的袋的完整性的系统的另一个实施例的示意图，该系统一方面包括旨在引入袋的内部空间内并且另一方面围绕袋的加压氦源、阀组件和设置用以管理和控制待注射到袋内部和袋周围的氦的构件。

图6描绘了使用相同的常规泄漏率测试周期获得的泄漏率与时间的波形，其中袋都是符合的(考虑到随后的测试/调查，没有任何泄漏)，并且尤其是示出了四种情况，在这四种情况中，泄漏率测量的偏差妨碍了在完好的袋和具有微米或亚微米尺寸泄漏的袋之间有效进行区分。

具体实施方式

下面结合示例并参考附图提供本发明的几个实施例的详细描述。

在不同的图中，相同的附图标记用于表示相同或相似的元件。

参考图1，示出了用于验证柔性袋2的完整性的测试系统1，该系统包括外壳10、一个或多个加压氦源4和压力测量构件9，该压力测量构件9通常适合于提供反映由外壳10界定的腔室ch中的氦的分压的测量。在腔室ch中形成了气密封闭(且因此与周围空气隔离)的空间。

外壳10可以设有相对的面，该相对的面界定用于柔性袋2的接纳隔室。可选地是，提供两个板12、14，例如两个刚性板构件，以界定袋2所定位的隔室。袋2通常以非充气状态/非填充状态被引入腔室ch中，这里是引入隔室中。由于压力平衡，只有少量的空气最初可以存在于引入腔室ch的袋2中。这有利于限制要排出的气体的量。袋2的至少一个端口(这里只有一个端口11)可以提供袋2的内部空间sp和加压氦源4之间的连通。

当外壳10被紧密封闭时，袋2的外壁w可以被视为由塑料材料(通常是没有任何矿物或金属层的塑料)制成的分隔壁，该分隔壁位于袋2内部的内部空间sp和袋2周围的内部容积10a之间，该内部容积10a与外壳10的外部流体密封隔离。

外壳10具有至少两个馈送部分，以允许示踪气体被引入腔室ch中，其分别在内部空间sp中和袋2之外的内部容积10a中。措辞“在柔性袋2之外”意味着气体示踪剂被注射到柔性袋的最外壁周围的区域中；典型地是，袋2的外壁w是当用氦填充袋时直接充气的壁，并且该外壁w将内部空间sp与内部容积10a直接分开。

例如，特别是如图1和图5中所示，测试系统1可以设有第一氦供应装置3，该第一氦供应装置3具有馈送管3a或类似的注射管线27，用于将加压氦源4连接到柔性袋2的给定端口11。

在图1的实施例中，至少一个阀v1被包括在第一氦供应装置3中，这样的阀v1被布置在加压氦源4的罐和用于与袋2的端口11连接的出口3b之间。加压氦源4包括这样的氦源或是这样的氦源，该氦源包括用于容纳要注射到腔室ch中的所有氦的单个罐(位于腔室ch之外)，该单个罐在操作上联接到第一氦供应装置3，并且优选地是还联接到第二氦供应装置6的馈送构件5(例如管或类似导管)。在变型例中，可以使用几个罐或几个单独的氦源。

测试系统1设有泄漏检测器组件，该泄漏检测器组件包括压力测量构件9、外壳10、控制单元13和联接到控制单元13的控制和管理组件28、在测量周期期间由控制和管理组件28和/或控制单元13致动的阀v1、v2、v3、v5。控制单元13可以设有分析模块15，该分析模块15使用代表在诸如图4中所示的测量周期期间由压力测量构件9检测到的氦分压的信息。

质谱仪通常被提供用来形成压力测量构件9，这种质谱仪具有检测区域10d或者与检测区域10d连通，在检测区域10d处可以测量和分析压降pd(由于刚刚被充气的袋2周围的腔室ch中的氦分压的快速变化而导致的下降)。在开始用氦填充袋2之后，系统性地产生压降pd，这是因为在袋2的内部空间sp和袋2周围的内部容积10a之间获得了压力差(随着内部容积10a中的浓度的增加)。

质谱仪适合于示踪气体检测(氦检测)，特别是如果在用系统1测试袋2的阶段之前在外壳10中产生真空的话。

在图1和图5的实施例中，测试系统1用于检测袋2的外壁w的完整性，这种壁w完全在腔室的限制内延伸，典型地是在腔室ch内存在的两个板12、14之间延伸。

测试系统1的外壳10在这里是外部容器，根据本发明的袋1可以放置在该外部容器中。外部容器大于袋2(或者对称地是，袋2小于这样的外部容器)，使得处于充气状态的袋2保持在腔室ch内。可选地是，外壳10可以包括对腔室10内的气体能穿透的衬里，这种衬里是至少当袋在填充步骤之后处于充气状态时与袋2接触的接触部分，在填充步骤中，袋2填充氦(惰性示踪气体)。当被测的袋2放置在腔室ch内时，袋2抵靠放置的衬里不会阻挡外壁w的任何泄漏。

形成外壳10的外部容器尤其可以包括盒子或刚性或半刚性流体密封壳。更具体地是，在一种构造中，外壳具有平行六面体形状。外壳10可以包括用于引入袋2的开口，该开口可以选择性地打开或关闭。为此，外壳10的外部容器可以包括例如可移除的盖子或门，该盖子或门设有用于抓握和处理的构件。在适当的情况下，提供抓握构件以用于将盖子快速锁定在关闭位置，从而盖住所述开口。

参考图1，测试系统1包括加压气体(在该非限制性实施例中，这里为加压氦)源4和包括用于注射加压氦的馈送管3a的管线，该管线能够与袋2的端口11的出口流体连通或与袋2的端口11的出口流体连通。

第一氦供应装置3连接到外壳10的位置不同于/独立于将压力测量构件9连接到腔室ch的端口30或管。

一定量的氦旨在通过端口11和第一氦供应装置3的适当连接元件被引入到袋2的内部空间sp中。应当理解，为了不污染生物制药流体，氦(或等同的惰性气体)是气体中性的，并且对能够形成袋2的内容物的生物制药流体是无毒的。

虽然图1示出了袋的单个壁形式的外壁w，但是在变型例中，袋2可以设有部分地覆盖外壁w并相对于外壁w成间隔关系的一个或多个外部部分。

如图2中所示，处于折叠状态的柔性袋2具有两个相对的平面，端口11和12a-12b设置在这些主面中的一个主面上。另外两个面是折叠的。形成这另外两个面的袋部分是塑料材料片材，其具有扁平波纹管的形状(形成两个相对的角撑板)，并且被插入形成相对面的两个最初的扁平片材之间。通过焊缝61、61’和62、62’的重叠，允许在制造之后立即获得柔性袋2的扁平状态。自由边缘2e和2f可以是袋2的直线边缘。由于相对面的典型六边形形状，通过角撑板的膨胀和沿着平行折叠线fl1、fl2折叠(l1是袋2的同一塑料片材的折叠线fl1、fl2之间的距离)，袋2可以容易地达到平行六面体形状。

这是3d柔性袋子或袋2的非限制性示例。在袋2的充气/填充状态下获得的平行折叠线fl1、fl2是形成在袋2的主相对面中的预定折叠线(不同于2d容器)。

这种袋2包括底壁、顶壁和柔性侧壁，其可以处于两种极端状态—折叠成扁平状或者张开和展开—并且被重新成形以从这些状态中的一种状态改变为另一种状态，或者处于任何中间状态。当柔性袋2在测试期间填充生物制药流体或填充气体时，柔性袋或多或少地充气。柔性袋可以形成平行六面体容器。虽然柔性袋的底壁可以靠在外壳10的基部的内面上或者约束板12、14的内面上，但是柔性袋的侧壁朝向外壳的侧壁的内面展开。

柔性袋2在此被图示为在未填充状态下具有六边形形状。形成袋2的每个片材的长度l1大于处于非充气/非填充状态的柔性袋2的六边形的长边l2(形状在图2中清晰可见)。

应当理解，当从下端2a到上端2b测量时，在填充之前处于其初始状态的柔性袋2的长度l1大于处于其展开和填充状态的柔性袋或袋子2的高度(例如，该高度基本上等于长度l2)。

柔性袋子或袋2在此具有一个或多个入口或填充或供应开口，特别是呈端口12a-12b(其可以形成上部端口)的形式(特别是在顶壁中)，并且具有一个或多个出口或排放或排空开口(特别是在底壁中)，特别是呈端口11的形式。因此，袋2的外壁w可以设有至少两个孔口，换句话说，设有至少两个通道，即用于填充有生物制药流体的至少一个孔口，以及用于排出生物制药流体的至少一个孔口。

优选地是，连接到袋2(这里连接到袋的同一面2b)的任何管线7、9a、9b被称为柔性供应管线。此外，柔性管线7和9a-9b中的每一个优选地是配备有夹紧构件，例如夹具c1、c2、c3。

入口开口适于在必要时关闭，并且/或者使用夹具构件c1-c2来关闭通向柔性袋子2内部的通路。类似地是，所述一个或多个出口开口适于在必要时打开，并且/或者夹具构件c3被用以允许通过柔性管线7。壁w的填充孔口和排放孔口分别通过流体紧密连接与填充管相关联。例如，端口12a-12b处的填充孔口与柔性管线9a和柔性管线9b(通常具有偏移离开端口12a-12b的夹具c1和c2)相关联。

虽然图示的实施例示出了使用端口11来填充氦，但是填充孔口和出口开口中的任一种都可以用于向柔性袋2的内部空间sp填充氦，只要柔性袋2通过相应的柔性管线连接到加压氦源4，而其它柔性管线处于关闭状态。在图5中，在柔性袋2的内部空间中注射氦的端口11可以是出口孔口。可以使用固定装置39来附接其它管线，同时夹具(这里是夹具c1、c2)防止袋2中存在的氦在袋2周围的内部容积10a中向腔室ch中的任何溢出。

现在参考图5，可以看出，当放置在外壳10中时，可以使用夹具c1、c2、c3来密封地封闭柔性袋2。在变型例中，袋2的柔性管线7、9a、9b可以各自均链接到真空回路，例如同一真空回路。

在一些变型例中，袋2包括可以是2d的封套，在该封套中，两个壁构件彼此直接连结。袋2也可以具有3d类型(换句话说是三维)的封套。然后，壁w通常包括形成主面的两个部分，这两个部分通过四个纵向流体密封焊缝61、61’和62、62’(以及两个横向焊缝)固定地且密封地连接到两个侧撑板。

如图3-4中所示，可以看出，为了降低腔室ch中的压力，必须进行抽吸。当剩余压力足够低时，可以执行测量周期的监测阶段(测试阶段)。此处，测试阶段从t0开始。在测量周期的开始，测试系统1可以类似于已知的系统，因为它需要在等待时段t1之后达到低压力阈值。阀v1在t0被致动，以获得适于进行测试的充气的袋2。

控制和管理组件28可以例如包括用于馈送管3中的加压充气气体的压力控制器，在需要时(这里是在t0)命令气体(氦)的注射，并控制在所需压力下的注射。这种组件28可以设有压力计、可调节阀和/或在它们之间的控制线。控制线28a可以将控制和管理组件28链接到控制单元13，以便在测量周期期间使步骤协调。组件28可以形成控制单元13的一部分。

根据优选实施例，如图4中所示，用于操作第二氦供应装置6的阀v2(允许氦朝向内部容积10a循环)可以在打开用于填充袋2的阀v1之前暂时打开。与没有在袋2周围添加任何氦的常规准备阶段(比如图3中所示的)不同，在执行抽吸的时间段执行特定注射18，这里是通过使用真空泵p1进行，而袋2没有填充有氦。由于这种注射18，内部容积10a中的氦的分压增加。

参考图3和图6，当比较被测的符合产品的几个泄漏率曲线时，很明显，在t0之后，由压力测量构件9测量得到的泄漏率会偏离(在泄漏率显著降低的情况下不形成预期的压降pd)，使得完全完好的袋2的曲线51可以类似于反映出袋2具有大约1或2微米尺寸的孔从而导致泄漏的情况的曲线52。

使用如图4中所示的特定注射18，这种偏差被极大地最小化，并且/或者对于符合产品的测试结论更容易。

因为注射18提供了背景值的型线的视图(因为它导致参考下降型线)，所以很容易提取与改善填充步骤开始后执行的测试阶段相关的背景值。在准备阶段中的下降的终点(随时间过去的参考下降型线)可能反映出要考虑的背景值。结果是，由图3中的曲线51反映出的有问题的情况可以可选地是通过从基于由注射18引起的下降(例如，考虑到在参考下降型线的末端处的泄漏率的水平)获得的原始测量值中减去背景值来得到解决。

现在参考图1，应当理解，在气体(这里是氦)在第一供应装置3的馈送管3a中流动之前，允许特定的注射18。真空泵p1参与从腔室ch中抽空气体。泵p1用作或作为真空抽吸组件的一部分，用于以抽吸模式执行真空抽吸并从柔性袋2之外的内部容积10a中抽取气体。

真空泵p2可以与第一供应装置3相关联。真空泵p2例如通过相对于阀v1的位置处于下游的侧向通道与馈送管3a连通。该真空泵p2在测量周期的测试阶段不使用(阀v5刚好在t0时关闭，并且刚好在这样的关闭之后，阀v1打开)。真空泵p2用于从柔性袋2中抽空空气，然后在袋2内具有可再现的测试气体量或浓度(he)；否则，来自源4的氦将与袋2中的其余空气混合。在优选的选择中，如图4中所示，泵p2可以在主真空泵p1开始抽吸之后在准备阶段立即操作，以防止袋2充气过大。通过关闭相关的阀v5，泵p2的抽吸在t0之前停止。真空泵p2可以任选地是在测量周期之前并且可能的是在测量周期之后用于抽吸。

压力测量构件9包括一个或多个质谱仪，通常是适于检测内部容积10a的检测区域10d中的氦浓度(分压)的质谱仪。这里，检测区域10d直接与真空抽吸组件的抽吸入口连通，该抽吸入口例如在图1所示的实施例中是真空泵p1的入口。

至少一个真空泵p3可以与质谱仪相关联。另一个泵(次级泵，未示出)可以嵌入形成构件9的质谱仪中。阀v3可以是用于这种质谱仪的常规阀，其通常设有涡轮泵组件或类似泵装置。形成或包括压力测量构件9的检测组件可以从一些商业上可获得的产品中选择，其可被改进，以提高测量精度。

在一种变型例中，主真空泵p1可以在阀v3的下游布置在与导管30a直接连通的管线中。这种检测组件中的泄漏检测器的原理可以基于扇形场质谱仪。被分析的进入气体(在这种情况下是氦)在真空中被电离。氦离子利用外加电压加速，并在磁场中进一步分离开来。例如，使用一种特殊的检测器(本身已知)将离子流转化为电流。该电流被加速并且使用泄漏检测单元显示在屏幕上。测得的电流与氦分压成正比，因此等于测得的泄漏。

现在将结合图1和图5描述第二供应装置6(可能是第二氦供应装置)的实施例。

用于在内部容积10a中添加氦(这里是从加压氦源4添加氦)的第二氦供应装置6包括：与馈送管3a分离的馈送构件5；以及用于通过壁扩散氦的管子32或类似部件，该壁具有在内部容积10a中的腔室ch中的外部面，或者该壁界定与内部容积10a直接连通的区域的全部或部分。

管子32通常由硅树脂制成，适于通过管子32的硅树脂壁或多孔型玻璃壁进行扩散来供应氦。管子32的面(优选为内面)界定通过馈送构件5的管与所述至少一个加压氦源4连通的区域。阀v2可以是由控制单元13通过控制线28a控制的电磁阀。使用控制单元13中的程序，阀v2可以选择性地打开，以引起氦注射18，该氦注射18增加了袋2周围的内部容积10a中的氦分压。

在图1的实施例中，第二氦供应装置6包括至少一个阀v2，优选为电磁阀，其位于馈送构件5的扩散部分或管子32的上游(“上游”将被认为是相对于从气体示踪源向示踪气体到达袋2周围的内部容积10a的交界面循环的气体示踪剂的流动)。应当理解，馈送构件5的扩散部分通常具有气体可渗透的壁，以限制在内部容积10a中添加的氦的速率。

在图5的变型例中，第二氦供应装置6包括至少一个阀v2’，优选为电磁阀，其位于馈送构件5的管道、管子32’或类似扩散部分的上游。第二氦供应装置6还包括位于馈送构件5下游的附加阀v2”，优选为电磁阀。阀v2”可以在腔室ch附近或腔室ch内延伸。在管子32’处，馈送构件5具有气体可渗透的壁。可选地是，如在图1的实施例中一样，可渗透的壁适于(用氦多孔材料)限制在对内部容积10a进行注射之前添加到调节腔室cr中的氦的速率。附加阀v2”(其可以使调节腔室cr或类似隔室与真空腔室ch之间连通)是有利的，以便在不需要时不延长循环。由于形成馈送构件5的气体可渗透壁的硅树脂管子或玻璃管子被放置在附加阀v2”之前的管道中，同时在调节腔室/隔室cr中延伸，因此在附加阀v2”的关闭状态下，氦将不会被供应到真空腔室ch中。

在图5中，控制和管理组件28可适合于控制第一氦供应装置3的管线27和第二氦供应装置6中的氦循环。在该具体实施例中，由于控制单元13链接到控制和管理组件28，因此允许与测量值相协调。当然，许多其它选择也适合于形成和控制第一氦供应装置3和第二氦供应装置6。

第二氦供应装置6可以设有气体可渗透的壁，该气体可渗透的壁包括硅橡胶制的微孔和/或中孔膜(或可选的是多孔玻璃构件)，其适合于向内部容积10a扩散氦。

当达到低真空时，根据早期阶段执行的计算结果，第二氦供应装置6可以由来自控制单元13的命令致动。典型地是，分析检测区域10d中的氦分压的一阶时间导数。如果斜率过高或过低，则测量将不被视为是可重复的。这里，如果所分析/所确定的斜率未反映出可重复测量的适当环境，则将通过使用第二氦供应装置6来注射氦。这种分析是在氦分压低至4e-5mbar时进行的(例如，参见图3和图4中左边的斜率)。

当在检测区域10d中测量得到的氦分压达到触发点(意味着噪声小到足以触发测量阶段)时，检查氦分压的一阶时间导数是否处在下限和上限之间的预定范围内。只有当在泄漏率图上观察到的斜率(例如在图3至4中)处在合适的范围之外时，才由第二氦供应装置6执行特定的注射18(氦注射)。检测是否需要注射18的计算程序在每次测试时执行，这对于一些测试是有意义的，在没有注射18和没有额外的氦分压降低的等待时段的情况下，将快速获得准确的结果。

以下部分描述了准备阶段的一些选项，这些选项优选仅在已经确定初始斜率处在合适范围之外时使用(图4的情况)。

参考图1，控制单元13被配置用以在第一氦供应装置3之前触发第二氦供应装置6，使得在给定的被测袋2的测量周期期间，在阀v2之后，阀v1被致动。控制单元13还可能以常规方式触发泵，例如真空泵p1和p2。当致动泵p1以抽吸腔室ch中存在的气体时(在步骤a/)，在开始使袋2充气的填充步骤之前通常需要一段等待时段t1’。实际上，通常在继续进行测试自身之前需要等待一段稳定时段来结束。

如图4中所示，在该等待时段t1’期间，当氦分压足够低时，阀v2打开，从而在袋2周围进行氦注射18。这在填充步骤之前早早完成(即在t0之前早早完成)，以产生参考下降。

然后，在随后的步骤中，借助于联接到控制单元13的压力测量构件9，将中间空间或内部容积10a中的压降与预定的压降阈值进行比较。该阈值例如是经受完整性验证并被认为完好无损的袋2的压降的值。

然而，如果检测到压降pd的值(在通常的持续时间结束时)大于阈值，则外壁w被认为没有通过完整性验证(袋2未通过测试)。

可选地是，在准备阶段进行测量，并且该测量用于确定由于注射18引起的参考下降的背景值。这种选择可被实施用于压力偏差导致问题的一系列袋，以充分检测泄漏，并且/或者被实施用于需要系统性地发现亚微米尺寸的泄漏的情况，所述亚微米尺寸的泄漏形成一些特定细菌的通道。当氦分压的降低足够低时，可以在参考下降结束(峰值结束)时确定背景值。这种背景值是有意义的，因为它反映出袋2周围的腔室ch的物理条件以及在这种条件下氦被抽空的方式。实际上，这种情况显示了当迅速增加内部容积10a中的氦分压时的氦泄漏率的型线。

当氦分压水平低于阈值时，测试阶段可以开始。可能地是，控制单元13可以使用相同或相似的阈值，例如4.10^-5mbar或更小，以便仅在达到低至或低于这种阈值(其为预定阈值)的泄漏率之后触发第二氦供应装置6和第一氦供应装置3。

测试阶段的测量值反映出压降pd的型线的终点。分析模块15使用这种测量值(由压力测量构件9检测到的氦分压)来生成表示检测到的氦分压随时间的演变的信息。分析模块15包括基于这种信息检测氦泄漏的比较程序。比较程序还使用通常对应于预定阈值(预定压降阈值)的参考结果。

在一些实施例中，参考结果是预定的压降阈值，其通过计算由压力测量构件在检测区域10d中检测到的氦泄漏率的时间导数而获得。在变型例中，可以考虑压降pd的持续时间来确定参考结果，以与在反映出峰值/压降结束的相同或相似时间获得的测试结果进行比较。

更一般地是，应当理解，分析模块15可以被配置用以：

-当抽吸模式激活时，在包括填充步骤随后的时段的时段内，使用代表在通过第二氦供应装置6添加氦之后由压力测量构件9检测到的氦分压的信息；和

-将测试结果与至少一个参考结果进行比较，以确定是否认为填充有氦的柔性袋2已经通过或未通过完整性验证。

分析模块15可以包括控制单元13的一部分或可以是控制单元13的一部分，控制单元13例如被配置成包括中央处理单元(cpu)、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、用于存储备份数据等的闪存、输入接口和输出接口的计算机单元。典型地是，控制单元13是电子控制单元(ecu)，其例如通过包括有控制和管理构件28来电控制阀v1、v2、v3、v5。控制和管理构件28可以设有控制线28a，该控制线28a允许对阀进行致动和/或向阀传送命令。

控制单元13的rom存储用于使计算机单元作为控制单元13操作的程序。当cpu通过使用ram作为工作区来执行存储在rom中的程序时，计算机单元用作本实施例的控制单元13。用于检测外壳10中气体的质谱仪或类似的压力测量构件9连接到控制单元13的输入接口，以便向分析模块15提供数据。各种控制对象(包括阀)连接到控制单元13的输出接口。

参考图1，测试系统1可以是一个完整系统，其设有一个或多个加压示踪气体(这里是氦或sf6)源4、外壳10和以下模块：

·氦质谱仪泄漏检测器，其包括用作压力测量构件9的质谱仪，并且可选地是包括入口接口19，该入口接口19用于在腔室ch和端口30或用于使气体朝向压力测量构件9循环的管之间连通，

·真空系统，其联接到外壳10，以保持质谱仪中足够低的压力，

·真空泵，其包括抽空被测试的柔性袋2的泵p2(通常在步骤b/，在图3和图4中示出)、使氦朝向形成压力测量构件9的质谱仪循环的另一泵p3(此时质谱仪如图1中所示的实施例中一样被布置在腔室ch之外)、以及用于抽空袋2周围的内部容积10a的可能的主泵p1，

·阀v1、v2、v3、v5，其控制测量循环的从排空到测试到通风的各个步骤(准备阶段和测试阶段是该测量循环的一部分)，

·电子测量和控制系统，此处其作为控制单元13起作用，

·用于各个部件—阀、电路等的电源。

·固定和定位构件(其可包括馈送管3、固定装置39和两个板12、14)，其特别连接外壳10的腔室ch中的被测试产品，这里是柔性袋2。

这种测试系统1是一种适合于检测泄漏的完整系统，这里是通过简单地连续测量氦分压并通过控制单元13的分析模块15分析代表这种氦分压的信息随时间的演变以便检测袋2的外壁w中的泄漏来进行的。

该测试方法使用所谓的示踪气体—氦，其用于填充放置在腔室ch中的袋2，而袋2周围/之外的内部容积10a连接到设有压力测量构件9的检测组件。

如果氦从被测试袋2中快速泄漏到检测区域10d(在该区域中，氦分压被测量(并且可能地是被显示在屏幕上))中，则分析模块15不能识别出显著的压降pd，这意味着检测到的氦是经由袋2中的孔从内部空间sp出来的氦。实际上，通过袋2(典型地是具有厚度大于150或200微米的塑料壁w)的渗透性仅允许氦在最小的时间段之后逸出，该最小的时间段可以超过4秒。

参考图3至4和图6，在反映出用氦填充袋2的时刻的时间t0之后(在步骤c/，阀v1打开，以允许这种填充)，可以看出，存在压降pd，而最小时间段尚未过去。压降pd的持续时间通常低于所述最小时间段，并且可以被认为是基本上恒定的。事实上，对于所有的实验，压降pd的开始和结束都基本上是相同的。利用外壳10的布置结构和测试系统1中使用的检测装置的种类，压降pd的持续时间在这里约为2.5或2.6秒，不超过3秒。

在测试时间的最初几秒钟，在袋2中注射氦之后，柔性袋2充气并因此压缩袋2之外的真空腔室ch中的剩余空气(即内部容积10a减小)。

因此，腔室ch中的部分剩余氦压力在由于持续的排空而再次降低之前短时段内增加。它被质谱仪读取为泄漏率增加，然后下降，通常称为压降pd；而袋2是完全紧密的。在图6中，所有被测的袋2都是完全紧密的，但是在内部容积10a中没有注射氦。可以看出，它产生了一个假象(拐点)，其将泄漏检测的分离能力降低了1000倍。泄漏率曲线38是反映出高偏差的示例性曲线(应该被识别为符合测试的袋2的最坏情况)，导致分离能力的高损失。

在几个测试中，当通过第二氦供应装置6注射氦时，已经令人惊讶地发现，曲线38实际上没有被遇到(或较少被遇到)，只要在这种特定的注射之后已经有效地执行抽吸(这意味着在氦填充到袋2中之前质谱仪测量真空腔室ch中剩余氦分压的时间段与在内部容积10a中没有专门添加氦的情况相比更长)。

结果是，当仅具有在压降时段过去之后随后增加的曲线时，比如在压降pd之后泄漏率随后增加的图6中的曲线50，或者比如在压降pd之后泄漏率相对快速增加的图6中的曲线50’，分析模块15可以使用与反映出无泄漏状态的预设参考结果的比较，例如类似于曲线50’的情况的参考结果。实际上，如果在t0之后大约3.5秒(或在该时刻附近的时间空档内)下，泄漏率可以被测量为低至或低于合适的阈值，例如10^-7mbar.l/sec，则可以有效地得出结论，填充有氦的柔性袋2已经通过完整性验证。

在图3至4中，步骤d/对应于在t0或t0之后不久开始的时段，此时基于测量(至少是在t0之后进行的测量)进行监测，以便分析压降。为了更好地说明压降pd，水平标度在该步骤d/处可能被夸大。步骤e/示出了在对于袋2无泄漏的正常情况(具体参见曲线50)下的压降pd结束之后，氦分压通常在一段时间之后增加。

当然，最终泄漏率值的计算方式可以改变。例如，分析模块15可以在压降pd过去时首先确定曲线50、50’的转折点(下降点)，然后估计在该转折点处的泄漏率水平是否足够低(低于接受标准/阈值)。如果这种转折点不存在或者被发现具有高于接受阈值的值，则断定被测的袋2没有通过测试。

有利地是，接受阈值可以可选地是低于2.0010^-8mbar.l.s^-1。

上述用于验证袋2的完整性的方法包括准备阶段，该准备阶段可能比测试阶段长，特别是由于在注射18之前和之后具有低氦分压所需的时间。

在准备阶段，提供所描述的袋2和所描述的系统1，如图5中所示。袋2是空的(没有任何生物制药流体)，并且最初可以是平坦的。外壳10设有作为第一氦供应装置3的一部分的单个注射管线27或类似的连接件，使得由此在时间t0，可以发送加压气体(这里是氦)，以便使柔性袋2充气。在t0之前，第二氦供应装置6已经用于执行注射18，而袋2已经在外壳10中(测量循环在注射18之前开始)。

在一些实施例中，测试系统1可以包括任何合适的氦注射装置，以便实现两阶段抽吸，即：

-第一阶段，用以达到在被测的袋2周围测量得到的氦泄漏率的第一(低)阈值(该第一阶段允许首先去除吸附的氦)；和

-在新的氦量注射18之后的第二阶段，用以达到第二(低)阈值(或达到第二时间相同阈值)，从而去除剩余的吸附氦和新鲜的氦。

利用这种两阶段抽吸，该方法有利地是减少了背景噪声(可以隐藏待检测的泄漏的背景噪声)的偏差影响，尤其是在测试阶段开始时执行的、跟在填充步骤之后的压降的时间下的背景噪声。

虽然上述详细实施例显示了加压氦源4的使用，该加压氦源4通常包含适合于医疗用途的通常纯度的氦，但是围绕柔性袋2注射的上述一定量的氦可以使用不同种类的源来添加，可能地是使用没有相同纯度水平的气体混合物或氦。

出于多种原因，优选地是使用氦。它是：

·无毒的，

·惰性的和非冷凝的，

·通常不存在于大气中，只有痕量，

·由于它的低原子质量，它很容易流过甚至非常小的泄漏，

·不易燃的。

该测试方法适合于检测微米和亚微米尺寸的泄漏，即使对于大容量袋2也是如此。外壳10可以适合于接纳具有至少2l并且可能地是接近500l或650l的容量的袋。在一些实施例中，袋2具有在20l和50l之间的容量。在这种情况下，可以提供单个外壁w来界定可以填充有生物制药流体的内部空间sp。

当然，本发明不限于上述实施例，并且仅作为示例提供。本发明涵盖本领域技术人员在本发明的范围内可以想到的各种修改、替代形式和其它变型，并且特别是，涵盖上述各种操作模式的任何组合，这些操作模式可以单独或组合使用。

特别地是，柔性袋2可以包括多于四个用于容纳生物制药流体的塑料片材，可能地是，每个额外的片材增加袋2的完整性，以防止对袋容纳的生物制药流体的任何污染。