使用可用信息动态调节色谱柱的加热/冷却元件的设定点的制作方法

使用可用信息动态调节色谱柱的加热/冷却元件的设定点
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年4月14日提交的美国临时专利申请号63/009,695的权益和优先权，该临时专利申请的全部内容据此以引用方式并入。


背景技术：

3.色谱柱的热管理可能具有挑战性。例如，径向热梯度可以在色谱柱中形成，其中流过色谱柱中央的流动相具有与流过色谱柱的外部径向部分的流动相不同的温度，或者其中进入柱的流动相的温度比柱温箱/周围环境的温度更冷/更热。当流速和压降两者都太大时，穿过柱的流动相在固定相上发生摩擦加热。与在柱没有置于严格的绝热条件下时允许的径向热耗散相结合，其产生径向温度的这种差异。在其他情况下，诸如使用超临界流体色谱法(sfc)，由于焦耳-汤姆逊(joule-thompson)冷却，柱的中央比柱的径向部分冷。这种径向热梯度可引起色谱带增宽并降低色谱系统的性能。
4.避免径向热梯度问题的一种方法是将色谱柱置于柱温箱中以匹配从入口到出口的柱壁温度。可以将柱温箱设定为具有补偿摩擦温度升高或焦耳-汤姆逊冷却降低的温度，使得来自色谱柱的径向区域的热传递减少，从而使径向热梯度减小。
5.另一种方法是使色谱柱隔热。使色谱柱隔热减少了径向热传递，并因此减少了径向热梯度。使色谱柱隔热的一种特别有前景的方法是在色谱柱的全部或相当大部分周围使用真空隔热夹套。
6.对于采用隔热而不是柱温箱的系统的另外的热管理挑战是确保在色谱柱壁的入口/出口处的温度与周围环境的温度之间不存在不匹配。这种不匹配可能导致在色谱柱的两端的径向热通量，该径向热通量引起谱带增宽，因为分析物在柱横截面上经历不同的热力学条件。为了避免不匹配，加热器可以被定位在色谱柱的入口和出口处。


技术实现要素：

7.根据示例性实施方案，色谱系统包括色谱柱，该色谱柱具有用于接收具有分析物的流动相的入口和流动相在流过色谱柱之后通过其离开的出口。该系统还包括被定位成加热或冷却该色谱柱的出口的出口加热器或冷却器，以及用于控制由该加热器或冷却器加热或冷却的量的控制器，该控制器被配置用于控制该出口加热器或冷却器以在该出口处实现设定点温度，其中该控制器被配置为基于从色谱柱的入口处的温度、流动相的流速和压力增量计算的估计值来设定出口加热器或冷却器的设定点温度。
8.该压力增量可以是沿着柱的压力增量或在系统上的压力增量中的一者。流速可以是色谱系统中泵的流速或通过色谱柱的流速中的一者。
9.色谱系统可以包括用于使色谱柱的至少一部分隔热的真空隔热夹套，并且可以包括被定位成在色谱柱的入口处向流动相施加热量的入口加热器。色谱系统还可包括入口传感器，以用于感测色谱柱的入口处或邻近色谱柱的入口处的温度。用于估计温度升高或降低的量的流速和压力增量由穿过色谱柱的流动相实现。该估计可以另外基于色谱柱的至少
一个尺寸和/或色谱柱的色谱数据中的峰值不对称性。色谱柱的至少一个尺寸可以包括色谱柱的长度或色谱柱的直径中的至少一者。
10.色谱系统还可包括入口加热器或冷却器，该入口加热器或冷却器被定位成在色谱柱的入口处进行加热或冷却，具有设定点温度，并且控制器可假定在色谱柱的入口处的温度是入口加热器或冷却器的设定点温度。另选地，色谱组件还可包括邻近入口的温度传感器，并且控制器可假定色谱柱的入口处的温度是由温度传感器感测的温度。色谱柱可以是液相色谱柱或超临界流体色谱柱。色谱系统可以包括用于将出口处的温度保持在设定点的控制回路。
11.控制器可以将出口加热器或冷却器的设定点温度(tout)估计为：
12.tout＝tin+(ln(δp
×
fv)+偏移)/调节因子，
13.其中tin是色谱柱的入口处的流动相的温度，
14.ln是自然对数，δp是色谱柱的压力增量，fv是流动相通过色谱柱的流速，偏移是偏移值，并且调节因子是某一值。
15.根据示例性实施方案，用于控制色谱柱的出口加热器或冷却器的控制器包括处理逻辑，该处理逻辑用于接收色谱柱的入口处的温度、接收压力增量的量值、接收流速以及根据色谱柱的入口处的温度、压力增量的量值和流动相的流速来确定出口加热器或冷却器的温度设定点。控制器还包括信号发生器，用于生成控制出口加热器或冷却器的温度设定点的控制信号。
16.在入口处接收的温度可以是以下各项中的一者：在入口处或附近的流动相的温度、入口的温度、流动相加热器或入口加热器的温度设定点或入口的温度。色谱柱可以是色谱系统的一部分，并且其中压力增量是色谱柱上的压力增量或色谱系统上的压力增量中的一者。流动相的流速可以是通过色谱柱的流速或泵的流量或泵的流速。流速可以是流动相的质量流速，其或者由质量流量传感器直接测量或者可以从组成、温度和体积流速导出。
17.处理逻辑可以是微处理器、现场可编程门阵列(fpga)、专用集成电路(asic)或电气电路系统。控制器可以用于气相色谱柱或液相色谱柱中的一种。
18.根据示例性实施方案，实践了一种设定出口加热器或冷却器的期望设定点的方法，所述出口加热器或冷却器用于对色谱系统中的色谱柱的出口施加加热或冷却。在该方法中，出口加热器或冷却器的期望温度设定点的估计值是利用处理逻辑至少部分地根据体积流速、压力变化和色谱柱的入口处的温度来确定的。色谱柱的色谱数据的拖尾因子也可以是估计中的因子。经由控制信号将出口加热器或冷却器的期望设定点设定为确定的估计值。
19.体积流速可以针对通过柱的流动相或是色谱系统中的泵的流量。压力的变化可以是在柱上或在系统上。入口处的温度可以是以下各项中的一者：流动相加热器的温度设定点、入口加热器的温度设定点、在入口处感测的温度或在入口处或附近的流动相的温度。
20.确定该估计值可以包括将该期望设定点(tout)的估计值确定为：
21.tout＝tin+(ln(δp x fv)+偏移)/调节因子，
22.其中tin是所述色谱柱的所述入口处的所述流动相的温度，
23.ln是自然对数，
24.δp是色谱柱的压力增量，
25.fv是流动相通过色谱柱的流速，
26.偏移是偏移值，并且
27.调节因子是某一值。
28.处理逻辑可以是电气电路系统、微处理器、微控制器、现场可编程门阵列(fpga)或专用集成电路(asic)中的一者。
附图说明
29.图1示出了适于实践示例性实施方案的例示性色谱系统。
30.图2描绘了计算期望温度设定点的估计值的框图。
31.图3a描绘了说明体积流速和沿柱的压降的乘积的自然对数与色谱柱的出口温度之间的关系的经验数据的曲线图。
32.图3b描述了一组经验数据的不同流速和拖尾因子下的最佳温度增量值。
33.图3c绘制了功率x拖尾因子与最佳温度增量值之间的关系曲线，以证明经验数据中的线性关系。
34.图4a和图4b描绘了具有不同最佳出口温度的不同柱压力增量的说明性曲线图。
35.图5描绘了示出相对于使用柱温箱的方法，使用示例性实施方案具有更好性能的色谱系统的曲线图。
36.图6描绘了用于出口加热器的合适的控制回路的框图。
具体实施方式
37.在使用出口加热器与采用真空夹套隔热件的色谱柱时的困难之一在于，难以确定适当的出口加热器温度设定点(即，出口加热器期望实现的目标温度)。使用热力学方程，可以基于许多参数确定设定点，这些参数包括通过色谱柱的流动相流速、流动相温度、流动相组成、柱尺寸(如长度和直径)、柱热导率、柱入口温度和柱压降。遗憾的是，这些参数中的许多参数对于出口加热器的控制系统是不可用的，并且可能需要用户输入。由于设定点是动态的，所以问题是复杂的。
38.该示例性实施方案可通过基于可用信息确定出口加热器或冷却器的温度设定点而不需要用户输入或仅需要最少的用户输入来解决这些困难。示例性实施方案可基于可用信息诸如沿柱的压力增量、色谱柱的入口处的温度以及体积流速来估计出口加热器或冷却器的温度设定点。在一些情况下，可以针对柱尺寸诸如长度和直径对估计值进行归一化。该估计值在计算上不是繁重的，并且可以在色谱柱正在使用时重新计算。
39.如下面将讨论的，经验数据证明使用该方法确定的估计值可以产生接近最佳的结果。因此，可以提高系统的效率(即，峰的理论塔板的数量)，并且因此可以提高色谱系统的生产率和性能。
40.在示例性实施方案中应用于加热器的原理也可应用于冷却器或组合加热/冷却元件。因此，示例性实施方案还可以用在使用出口冷却器而不是出口加热器的环境中。示例性实施方案的色谱柱可以是液相色谱柱或超临界流体柱。该柱可以是填充柱、开管柱或填充毛细管柱。对于内径约为1mm及以上的填充柱，径向梯度似乎尤其令人感兴趣。
41.图1描绘了其中可以实践示例性实施方案的说明性色谱系统100的图示。色谱系统
100包括用于向色谱柱110泵送流动相(诸如溶剂)的泵102。进样器104被定位在通向色谱柱110的流动路径上。进样器104将分析物样品进样到来自泵102的流动相的流中。在一些实施方案中，进样器104可包括阀、泵、样品回路和到分析物源的连接。流动相加热器/冷却器106可以在流动相进入色谱柱110之前加热或冷却流动相。入口加热器/冷却器112在色谱柱110的入口处或附近加热或冷却。出口加热器/冷却器114在色谱柱110的出口处或附近加热或冷却。
42.色谱柱110可以被真空隔热夹套108围绕。真空隔热夹套被示出为围绕整个柱和加热器112和114。在另选的实施方案中，真空隔热夹套108仅围绕柱或围绕柱的相当大部分。可以在色谱柱110的外部和夹套108的壁之间形成真空室。真空室可以通过抽空围绕柱的空间中的空气或大气气体从而产生真空室(具有最少的大气气体)作为隔热层来形成。一个实施方案还可以通过用惰性气体置换围绕柱的空间中的空气或大气气体，然后抽空围绕柱的空间中的惰性气体，由此产生作为隔热层的真空室(具有最少的惰性气体)来形成围绕柱的隔热层。一些实施方案可以利用压力大约等于或小于10-3
atm的真空。在一个实施方案中使用的真空隔热夹套108通常可以是能够承受真空并且不放气的任何合适的材料。例如，真空隔热夹套108可以由钢、铜、黄铜、铝或其他金属中的一种或多种制成。
43.温度传感器a、b、c、d、e和f可以被定位在相对于色谱柱110的位置。在图1中描绘的例示性组件中，温度传感器a和b被定位在色谱柱110的前端附近，并且温度传感器c和d被定位在色谱柱110的尾端附近。温度传感器e被定位成邻近色谱柱110的入口，并且温度传感器f被定位成邻近色谱柱110的出口。温度传感器a-f可以是高精度传感器。
44.应当理解，图1中描绘的色谱组件仅仅是例示性的，而不是限制性的。在实践示例性实施方案中，其他组件配置是可能的。
45.设定出口加热器/冷却器114的温度设定点以校正在出口处离开色谱柱110的流动相的温度变化。出口加热器/冷却器114的温度设定点通过使用可用信息确定估计值来设定。图2描绘了可用于计算用作出口加热器/冷却器114的期望设定点212的估计值的各种信息。该估计值可以由沿柱202的压降、柱204的入口温度和通过柱206的体积流速确定。计算器或控制器210可以使用这些值202、204和206来生成用作期望设定点212的估计值，这将在下面更详细地描述。计算器或控制器210可以实现为例如编程计算机、微处理器、电气电路系统、微控制器、现场可编程门阵列(fpga)或专用集成电路(asic)。
46.示例性实施方案认识到，沿柱202或通过系统的压力增量、柱204的入口温度、柱入口温度和通过柱的体积流速或系统中泵的流量设定是容易获得的值，并且可以例如在采用加热器的情况下用于生成对期望设定点的精确估计。示例性实施方案认识到，柱出口处的温度和柱入口处的温度之间的差值与体积流速乘以压降和色谱柱的色谱数据中的峰值不对称性的量度(诸如usp拖尾因子)成比例。拖尾因子是峰值拖尾的量度。拖尾因子是从峰的前坡到后坡的距离除以从峰的中心线到前坡的距离的两倍，其中所有测量都在最大峰高度的5％处进行。柱出口相对于柱入口的温度差可以用关系式表示为：
47.t
out
–
t
in
～fv
×
δp
×
tf
ꢀꢀꢀꢀ
(公式1)
48.其中t
out
是柱的出口处的温度，t
in
是柱的入口处的温度，fv是体积流速，δp是沿柱的压降。tf是美国药典(usp)拖尾因子。
49.在另一个示例性实施方案中，柱出口处的温度和柱入口处的温度之间的差值与体
积流速乘以压降再乘以柱长度成比例。拖尾因子也可以与其他列举的因子结合使用。
50.图3a描绘了ln(fv
×
δp)和t
out
–
t
in
的曲线图300。该曲线图示出了温度差值(诸如点304)和ln(fv
×
δp)的曲线302。该曲线图清楚地示出了线性关系，其可以表示为：
51.ln(fv
×
δp)＝0.0957(t
out
–
t
in
)+5.443
ꢀꢀꢀ
(公式2)
52.上式针对在各种mp组成、体积流速和入口温度下填充有1.6μm颗粒的2.1
×
100mm柱。包括5.443的经验导出的偏移以及调节因子。使用公式3并求解出口温度得出：
53.t
out
＝(ln(fv
×
δp)
–
5.443)/0.0957+t
in
.
ꢀꢀꢀ
(公式3)
54.在示例性实施方案中，公式3可用于生成出口加热器的期望温度设定点的估计值。可将t
in
确定为由邻近出口的温度传感器(例如，温度传感器e)感测的温度或确定为入口加热器或冷却器(例如，加热器或冷却器112)的温度设定点。
55.推导这些公式的经验数据主要来自稳态实验，即等度实验。然而，公式的更广泛的应用是将它们应用于组成程序化梯度洗脱分离。实验表明，尽管该关系是从等度条件中导出的，但仍然适用于梯度分离的非稳态环境。在这种情况下，出口目标将基于柱平衡到起始条件之后的梯度的初始等度部分来设定。
56.可以将t
in
选择为邻近入口(即，在入口处或附近)的加热器的设定点、定位在入口之前的流动相加热器的设定点、在入口处或附近的流动相的温度的传感器值或在入口处的温度的传感器值。流速fv可以被选择为通过柱的流动相的体积流速或系统中泵的流量设定。压力增量δp可以被选择为沿着柱或通过系统的压力增量。
57.在一些实施方案中，可能期望针对与用于推导公式3的上述情况中使用的尺寸不同的柱尺寸将公式归一化。因此，柱尺寸208也可以用作到计算器/控制器210的输入。为了考虑不同长度的柱，公式3可能需要除以与长度成比例的归一化因子。
58.一些经验数据还表明，出口相对于入口的温度差值的最佳估计受到拖尾因子的影响。图3b是不同拖尾因子的出口温度和入口温度之间的最佳差值的直方图310。每个拖尾因子与条相关联。条按0.4ml/min、0.6ml/min和0.85ml/min的相应流速分组。y轴是出口温度和入口温度之间的最佳增量。可以看出，最佳增量随着拖尾因子的增加而增加。例如，条312、314、316、318和320示出了这种相关性。
59.图3c表明最佳增量与体积流速、压降和拖尾因子的关系是线性的(如公式1所述)。曲线图330描绘了功率
×
tf与最佳增量之间的关系。功率可以与fv
×
δp相等。可以通过入口温度为30℃的最佳增量值的点绘制线332，并且可以通过入口温度为50℃的最佳增量值的点绘制另一条线334。
60.公式3的一个含义是t
out
随压力增量而变化。这可以在图4a和图4b中看出。图4a描绘了液相色谱柱的处理的塔板与出口温度之间关系的曲线图400。如阴影带402所示，对于不同溶剂组成的低压力增量，处理最多塔板的最佳温度为约50℃。相反，对于如图4b的曲线图406所示的高压增量，最佳温度为约70℃，如阴影带408所示。
61.在图5的曲线图500中描绘了柱在柱温箱中的性能与隔热真空夹套色谱柱的性能的比较。菱形点反映了在使用柱温箱的情况下处理的塔板，并且三角形点反映了在使用本文所述方法将出口加热器设定在期望设定点的情况下针对隔热真空夹套色谱柱处理的塔板。直到流速达到0.5ml/min，这两种方法的性能在很大程度上是相当的。然而，随着流速增加，示例性实施方案的方法优于使用柱温箱的方法。
62.色谱组件可以采用pid控制回路来调节加热器以实现期望的设定点。图6描绘了这种控制回路的示例600。如上所述，用于出口加热器602的期望温度设定点由误差节点604确定并与被定位在出口处或附近的温度传感器606采集的色谱柱出口处的温度进行比较。误差节点600计算这两个值之间的误差信号。误差节点602可以用硬件或软件来实现，并且简单地充当计算两个值602和由温度传感器606测量的温度之间的差值的加法器。所得的差值可以被编码在传递到生成控制信号的控制系统608的信号中。该控制信号被发送到出口加热器610以调节由出口加热器610产生的热量。
63.如上所述，在一些情况下，在色谱柱的入口和出口处可以使用冷却器而不是加热器。例如，对于co2流动相，当流动相通过色谱柱时，流动相可经历绝热冷却。在这种情况下，需要出口冷却器。仍然可以使用上述公式3，但是t
out
小于t
in
。
64.虽然本文已经描述了示例性实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离由所附权利要求限定的预期范围的情况下，可以进行形式和细节上的各种改变。