使用TREM2激动剂治疗与集落刺激因子1受体功能障碍有关的疾病的制作方法

本发明涉及用于治疗由集落刺激因子1受体(csf1r)功能障碍导致的疾病和障碍的化合物及其使用方法。

背景技术：

1、小胶质细胞是脑中常驻的巨噬细胞，具有许多稳态和损伤反应性作用，包括营养功能和吞噬功能。一个关键的小胶质细胞调节因子集落刺激因子1受体(csf1r)的突变导致小胶质细胞功能障碍和凋亡，并且导致神经和骨骼疾病与障碍。成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(alsp)，以前被认为是遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(hdls)或色素性正染色性脑白质营养不良(pold)，是一种以脑白质变性伴脱髓鞘和轴索球样变为特征的神经系统病症，导致进行性认知和运动功能障碍，最终导致死亡。已经发现alsp是由csf1r中杂合的功能缺失突变导致的，所述突变主要发生在激酶结构域。

2、迄今为止，对于由csf1r功能障碍导致的疾病和障碍，包括alsp，还没有已知的治疗方法，并且通常通过管理疾病的症状来治疗患者。因此，本领域仍然需要治疗由csf1r功能障碍导致的疾病和障碍的方法。

技术实现思路

1、在一个方面，本发明提供了一种治疗人类患者中由csf1r功能障碍导致和/或与csf1r功能障碍相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者施用有效量的增加髓系细胞2上表达的触发受体(trem2)活性的化合物。在一些实施方案中，增加trem2活性的化合物是trem2的激动剂。在一些实施方案中，trem2的激动剂是trem2的小分子激动剂或trem2的抗体激动剂。在一些实施方案中，由csf1r功能障碍导致和/或与csf1r功能障碍相关的疾病或障碍是alsp。

技术特征：

1.一种治疗人类患者中由集落刺激因子1受体(csf1r)功能障碍导致和/或与csf1r功能障碍相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的髓样细胞表达的触发受体2(trem2)的激动剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或障碍选自成人发病的白质脑病伴轴索球样变和色素性胶质细胞(alsp)、遗传性弥漫性白质脑病伴轴索球样变(hdls)、色素性正染色性脑白质营养不良(pold)、儿童发病的白质脑病、先天性小胶质细胞缺失或脑异常性神经退行性变和骨硬化性发育不全(banddos)。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或障碍选自nasu-hakola病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、多发性硬化、吉兰-巴雷(guillain-barre)综合征、肌萎缩性侧索硬化(als)、帕金森病、创伤性脑损伤、脊髓损伤、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、朊病毒病、中风、骨质疏松症、石骨症、骨硬化、骨骼发育异常、骨发育异常、派尔(pyle)病、大脑常染色体显性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病、大脑常染色体隐性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病、大脑视网膜血管病或异染性脑白质营养不良；其中所述患者表现出csf1r功能障碍，和/或在影响csf1r功能的基因中具有突变。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或障碍是alsp。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者在csf1r的激酶结构域中具有杂合性功能丧失突变。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述trem2激动剂的施用增加所述患者的小胶质细胞功能。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述trem2激动剂活化髓样细胞中的trem2/dap12信号传导。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述trem2激动剂活化、诱导、促进、刺激或以其他方式增加选自以下的一种或多种trem2活性：

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述trem2激动剂是抗原结合蛋白或抗体或其抗原结合片段。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述trem2激动剂是单克隆抗体。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述trem2激动剂是人源化抗体。

12.根据权利要求9所述的方法，其中所述trem2激动剂是人抗体。

13.根据权利要求7-12中任一项所述的方法，其中所述trem2激动剂是与seq id no:1的多肽特异性地结合的抗体。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗体特异性地结合seq id no:1的氨基酸残基19-174的多肽。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗体特异性地结合seq id no:1的氨基酸残基19-140的多肽。

16.根据权利要求7-15中任一项所述的方法，其中所述trem2激动剂是包含轻链可变区和重链可变区的抗体，所述轻链可变区具有选自表1a和3e的cdrl1、cdrl2和cdrl3，所述重链可变区具有选自表1b和3e的cdrh1、cdrh2和cdrh3。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述trem2激动剂是如下抗体，所述抗体具有含有选自seq id no:5-18的序列的cdrl1；含有选自seq id no:19-30的序列的cdrl2；含有选自seq id no:31-45的序列的cdrl3；含有选自seq id no:77-86的序列的cdrh1；含有选自seq id no:87-94的序列的cdrh2；和含有选自seq id no:95-109的序列的cdrh3。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述trem2激动剂是抗体，所述抗体包含：

19.根据权利要求9-15中任一项所述的方法，其中所述trem2激动剂是包含选自表1a或3e的轻链可变区和选自表1b和3e的重链可变区的抗体。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述trem2激动剂抗原结合蛋白包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区含有选自seq id no:46-63的序列，所述重链可变区含有选自seq id no:110-126的序列。

21.根据权利要求19所述的方法，其中所述trem2激动剂抗原结合蛋白包含

22.根据权利要求1所述的方法，其中所述trem2激动剂是trem2的小分子激动剂。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述trem2激动剂是trem2的脂质配体。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述trem2的激动剂选自1-棕榈酰基-2-(5'-氧代-戊酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(povpc)、2-花生酰基甘油(2-ag)、7-酮基胆固醇(7-kc)、24(s)羟基胆固醇(240hc)、25(s)羟基胆固醇(250hc)、27-羟基胆固醇(270hc)、酰基肉碱(ac)、烷基酰基甘油磷酸胆碱(paf)、α-半乳糖基神经酰胺(krn7000)、双(单酰甘油)磷酸酯(bmp)、心磷脂(cl)、神经酰胺、神经酰胺-1-磷酸酯(cip)、胆固醇酯(ce)、胆固醇磷酸酯(cp)、二酰基甘油34:1(dg 34:1)、二酰基甘油38:4(dg 38:4)、二酰基甘油焦磷酸酯(dgpp)、二氢神经酰胺(dhcer)、二氢鞘磷脂(dhsm)、醚磷脂酰胆碱(pce)、游离胆固醇(fc)、半乳糖神经酰胺(galcer)、半乳糖鞘氨醇(galso)、神经节苷脂gm1、神经节苷脂gm3、葡萄糖基鞘氨醇(glcso)、汉克氏平衡盐溶液(hbss)、kdo2-脂质a(kla)、乳糖神经酰胺(laccer)、溶血烷基酰基甘油磷酸胆碱(lpaf)、溶血磷脂酸(lpa)、溶血磷脂酰胆碱(lpc)、溶血磷脂酰乙醇胺(lpe)、溶血磷脂酰甘油(lpg)、溶血磷脂酰肌醇(lpi)、溶血鞘磷脂(lsm)、溶血磷脂酰丝氨酸(lps)、n-酰基-磷脂酰乙醇胺(nape)、n-酰基-丝氨酸(nser)、氧化磷脂酰胆碱(oxpc)、棕榈酸-9-羟基-硬脂酸(pahsa)、磷脂酰乙醇胺(pe)、磷脂酰乙醇(petoh)、磷脂酸(pa)、磷脂酰胆碱(pc)、磷脂酰甘油(pg)、磷脂酰肌醇(pi)、磷脂酰丝氨酸(ps)、二氢鞘氨醇、二氢鞘氨醇-1-磷酸酯(salp)、鞘磷脂(sm)、鞘氨醇、鞘氨醇-1-磷酸酯(solp)、或硫苷脂(sulfatide)、或它们的盐。

25.根据权利要求23所述的方法，其中所述trem2激动剂是脂多糖。

26.根据权利要求22所述的方法，其中所述trem2激动剂选自酪氨酸磷酸化抑制剂ag538、ac1ns458、in1040、紫铆因、奥卡宁、agl 2263、gb19、gb16、gb20、gb17、gb18、gb21、gb22、gb27、gb44、gb42、gb2、4,4'-二羟基查耳酮或3,4-二羟基二苯甲酮或它们的盐。

27.根据权利要求1所述的方法，其中所述trem2激动剂是热休克蛋白60(hps60)。

28.根据权利要求1所述的方法，其中所述trem2激动剂是载脂蛋白e(apoe)。

技术总结
本发明提供了一种治疗人类患者中由CSF1R功能障碍导致和/或与CSF1R功能障碍相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的增加髓样细胞表达的触发受体2(TREM2)活性的化合物。在一些实施方案中，增加TREM2活性的化合物是TREM2激动剂。在一些实施方案中，TREM2的激动剂是TREM2的小分子激动剂或TREM2的抗体激动剂。

技术研发人员：M·布伦南,J·顿,R·费希尔,B·A·林奇,S·罗宾内特
受保护的技术使用者：维吉尔神经科学股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15