一种改善碳酸镧咀嚼片溶出均一性的前处理方法及其应用与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种改善碳酸镧咀嚼片溶出均一性的前处理方法及其应用。

背景技术：

1、血液中磷酸盐含量过高会引发骨病。高磷血症患者血清磷水平超过正常水平4.5mg/dl，并由此引起患者磷代谢紊乱。当患者血清磷水平>7mg/dl时，患者死亡率显著升高，并成为慢性肾病的常见并发症。肾功能丧失或因透析导致食物中过量的磷酸盐不能排出体外的患者易发生高磷血症，美国26.9万肾病患者中约有80％高磷血症患者需接受治疗。镧类药物用于治疗肾病患者的高磷血症。

2、碳酸镧咀嚼片为局部作用于胃肠道(gi)的磷酸盐粘合剂药物，临床将其用于治疗血液透析或持续非卧床腹膜透析(capd)的慢性肾功能衰竭患者高磷血症。碳酸镧在上消化道酸性环境中释放游离镧离子并直接到达作用部位，与食物中释放的膳食磷酸盐结合，形成高度不溶的镧磷酸盐复合物并通过粪便排出，减少血清磷酸盐并阻断磷酸盐的吸收。碳酸镧的生物利用度小于0.002％，血浆水平与胃肠道局部疗效无关。

3、国家药监局药审中心(cde)发布的《碳酸镧咀嚼片生物等效性研究技术指导原则》指出，碳酸镧咀嚼片为胃肠道局部用药且不参与体循环的磷酸盐粘合剂药物，口服吸收非常低，不适合采用体内药代动力学终点评价生物等效性。推荐体外或体内(药效学终点)研究的试验设计。建议采用体外溶出研究、磷酸盐动力学结合研究和磷酸盐平衡结合研究，证明1000mg规格的受试制剂和参比制剂具有生物等效性。体外溶出研究方法，将受试制剂和参比制剂分别取12个制剂单位整片轻压成一致的碎颗粒，再将其与12个制剂单位碎片对比研究溶出曲线。除药品质量标准中规定溶出方法(该方法用于稳定性和质量控制测定)之外，还应提交以下数据：装置：桨法，转速：50rpm，溶出介质：0.1n hcl溶液、ph 3.0缓冲液和ph 5.0缓冲液，溶出体积：900ml，温度：37℃，取样点：至少8个时间点，24小时的溶出度或溶出达85％以上的检测结果。采用相似因子(f2)法对受试制剂和参比制剂在以上ph条件下的溶出相似性进行比较。若受试制剂和参比制剂均能在30分钟或更短时间内溶出标示量的85％及以上，则不必计算f2值。

4、现有技术公开了对碳酸镧咀嚼片溶出曲线的测定方法研究，但由于碎片大小不均匀导致批间和批内溶出速度偏差较大(rsd较大)。为此，需要研究开发改善溶出均一性好、稳定且重现性好的碳酸镧咀嚼片生物等效性的检测方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种改善碳酸镧咀嚼片溶出均一性的前处理方法，将碳酸镧咀嚼片的单位制剂剪切成块径为0.1mm-12mm的切块后，再将制得的切块压碎成颗粒后，将其过筛，收集通过筛网颗粒，即得，其中，所述过筛选自过1号筛、过2号筛、过3号筛、过4号筛、过5号筛、过6号筛、过7号筛、过8号筛的任一种或其组合。

2、本发明的优选技术方案中，所述切块的块径为0.2mm-8mm，优选为0.5mm-5mm。

3、本发明的优选技术方案中，所述制得的切块压碎成均匀颗粒。

4、本发明的优选技术方案中，所述颗粒过2-6号筛，优选过3号筛、4号筛、5号筛的任一种或其组合。

5、本发明的优选技术方案中，所述过筛包括下述步骤：1)未通过筛网的颗粒置于研钵中，轻压，使其破碎后，继续过筛，收集通过筛网颗粒；2)未通过筛网的颗粒重复步骤1)的操作，直至全部颗粒过筛。

6、本发明的优选技术方案中，经前处理方法制得的颗粒检测体外溶出度。

7、本发明的优选技术方案中，采用桨法检测前处理制得的碳酸镧咀嚼颗粒的体外溶出，检测条件为：转速为40-125rpm，溶出介质选自0.1mol/l盐酸溶液、ph 3.0的缓冲溶液、ph 5.0的缓冲溶液中的任一种或其组合。

8、本发明的优选技术方案中，所述转速为50-100rpm，优选为50-75rpm。

9、本发明的优选技术方案中，所述缓冲溶液选自醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液的任一种或其组合。

10、本发明的优选技术方案中，采用滴定法、离子色谱法、紫外分光光度法的任一种或其组合检测镧溶出量。

11、本发明的优选技术方案中，所述检测方法包括下述步骤：

12、(1)取800-1000ml溶出介质，将其温度恒定在35-37℃，在50～125rpm条件下溶出待检测样品；

13、(2)在溶出时间0～24h设置5-15个时间点，分别取样5～15ml作为待检测样品溶液，并及时回补相同体积相同温度的溶出介质；

14、(3)检测所述待检测样品溶液的镧离子。

15、本发明的优选技术方案中，检测镧离子后计算其含量和溶出曲线数据并绘制溶出曲线。

16、本发明的优选技术方案中，所述溶出介质经脱气处理。

17、本发明的优选技术方案中，取样后过滤，检测续滤液，优选采用0.45μm滤膜过滤。

18、本发明的优选技术方案中，所述溶出曲线各取样点rsd≤30％。

19、本发明的优选技术方案中，所述溶出曲线的第一个取样点rsd≤20％，后续取样点rsd≤10％。

20、本发明的优选技术方案中，所述溶出曲线的第一个取样点rsd≤10％，后续取样点rsd≤5％。

21、本发明的另一目的在于提供本发明碳酸镧咀嚼片的前处理方法用于碳酸镧咀嚼片的质量控制或患者服用中的任一种的应用。

22、本发明的优选技术方案中，所述质量控制包括溶出检测、体外磷结合检测。

23、除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

24、除非另有说明，本发明采用硬度测试仪bst-01检测片剂硬度，采用《溶出度(释放度)检测方法建立及验证标准操作规程》检测溶出度。

25、与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

26、1、本发明科学筛选碳酸镧咀嚼片的前处理工艺及参数，显著改善碳酸镧咀嚼剪碎颗粒的均一性，显著提高碳酸镧在不同溶出介质中的检测溶出度，便于区分不同特征溶出曲线，显著提高碳酸镧咀嚼片的溶出均一性和生物等效性体外评价的科学性，并具有溶出度测定结果重现性好、方法稳定可靠等优点，且为碳酸镧咀嚼片科学服用提供工作指引，显著提升碳酸镧的氮磷结合率并有效控制高磷血症患者血清磷水平，为患者用药的有效性和安全性提供强有力的技术保障。

27、2、本发明的方法具有操作简便、稳定可靠、适宜工业化生产等优点。

技术特征：

1.一种改善碳酸镧咀嚼片溶出均一性的前处理方法，其中，将碳酸镧咀嚼片的单位制剂剪切成块径为0.1mm-12mm的切块后，再将制得的切块压碎成颗粒，将其过筛，收集通过筛网颗粒，即得，其中，所述过筛选自过1号筛、过2号筛、过3号筛、过4号筛、过5号筛、过6号筛、过7号筛、过8号筛的任一种或其组合，优选的，所述切块的块径为0.2mm-8mm，优选为0.5mm-5mm。

2.根据权利要求1所述的前处理方法，其特征在于，所述制得的切块压碎成均匀颗粒。

3.根据权利要求1-2任一项所述的前处理方法，其特征在于，所述颗粒过2-6号筛，所述颗粒过2-6号筛，优选过3号筛、4号筛、5号筛的任一种或其组合。

4.根据权利要求1-3任一项所述的前处理方法，其特征在于，所述过筛包括下述步骤：1)将未通过筛网的颗粒置于研钵中，轻压，使其破碎后，继续过筛，收集通过筛网颗粒；2)将未通过筛网的颗粒重复步骤1)的操作，直至全部颗粒过筛。

5.根据权利要求1-4任一项所述的前处理方法，其特征在于，经前处理方法获得的颗粒进行体外溶出检测。

6.根据权利要求1-5任一项所述的前处理方法，其特征在于，采用桨法检测碳酸镧咀嚼片碎片的体外溶出度，检测条件为：转速为40-125rpm，溶出介质选自0.1mol/l盐酸溶液、ph3.0的缓冲溶液、ph 5.0的缓冲溶液中的任一种或其组合；优选的，所述转速为50-100rpm，优选为50-75rpm，优选的，所述缓冲溶液选自醋酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液的任一种或其组合。

7.根据权利要求1-6任一项所述的前处理方法，其特征在于，采用滴定法、离子色谱法、紫外分光光度法的任一种或其组合检测镧溶出量。

8.根据权利要求1-7任一项所述的前处理方法，其特征在于，所述检测方法包括下述步骤：

9.根据权利要求1-8任一项所述的前处理方法，其特征在于，所述溶出曲线各取样点rsd≤30％；优选的，第一个取样点rsd≤20％，后续取样点rsd≤10％；更优选的，第一个取样点rsd≤10％，后续取样点rsd≤5％。

10.根据权利要求1-9任一项所述的前处理方法在碳酸镧咀嚼片质量控制中的应用，优选的，所述质量控制为溶出检测、体外磷结合检测。

技术总结
本发明涉及一种改善碳酸镧咀嚼片溶出均一性的前处理方法，将碳酸镧咀嚼片的单位制剂剪切成块径为0.1mm‑12mm的切块后，再将制得的切块压碎成颗粒后，过筛，收集通过筛网颗粒，即得。本发明的前处理方法显著提高了碳酸镧咀嚼片的溶出均一性和生物等效性体外评价的科学性，并具有溶出度测定结果重现性好、方法稳定可靠等优点，保障了患者用药的有效性和安全性。

技术研发人员：李忠良,陈实,陈文波,迟玉峰,俞晶晶
受保护的技术使用者：浙江仟源海力生制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16