一种磺酸酯类杂质的检测方法和应用与流程

1.本技术涉及药物分析技术领域，更具体地说，它涉及一种磺酸酯类杂质的检测方法和应用。


背景技术：

2.磺酸盐药物应用较为广泛，其在合成中不可避免的用到低级醇，使得磺酸酯类杂质残留在药物中。磺酸酯类杂质则是一类较为常见的基因毒性杂质，其通常作用于dna的嘌呤基团，发生烷基化反应，可能导致人体基因突变和肿瘤的发生，常见的磺酸酯类杂质有甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和异丙基甲磺酸酯。因此，必须检测药物中磺酸酯类杂质的含量，严格控制磺酸酯类杂质的含量，以保证药品安全。
3.相关技术中，采用气相色谱法和氢火焰离子化检验法检测磺酸酯类含量，由于氢火焰离子化检测器的灵敏度较低，仅能检测40μg/l以上的磺酸酯类杂质，导致该方法精准度较低。


技术实现要素：

4.为了提高检测磺酸酯类杂质方法的精准度，本技术提供了一种磺酸酯类杂质的检测方法。
5.第一方面，本技术提供一种磺酸酯类杂质的检测方法，其采用如下技术方案：一种磺酸酯类杂质的检测方法，其包括如下操作步骤：空白溶液的准备：空白溶液选用乙酸乙酯；衍生化溶液的配制：将碘化钠加水溶解并稀释，得到衍生化溶液；标准曲线的绘制：称取磺酸酯类杂质，加至甲醇水溶液中溶解并稀释，加入衍生化溶液，振荡，再用乙酸乙酯水溶液进行梯度稀释，测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积，利用标准溶液的浓度和标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线；供试品溶液的配制：称取含有磺酸酯类杂质的药物，加至乙酸乙酯水溶液中溶解并稀释，加入衍生化溶液，振荡，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定：采用顶空-气相色谱-质谱法测定并计算供试品溶液中磺酸酯类杂质的含量。
6.通过采用上述技术方案，先进行衍生化溶液的配制，将衍生化溶液加至标准曲线溶液后，利用标准溶液的浓度和标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线，然后根据对供试品所反应的质谱信号峰面积判断供试品中磺酸酯类杂质的浓度，从而根据浓度计算磺酸酯类杂质的含量。将纯溶剂作为空白溶液便于扣除溶剂峰，提高检测方法的准确度。
7.本技术进行标准曲线绘制时，可称取甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯或甲磺酸异丙酯杂质，将质量浓度225-1300ng/ml的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯或甲磺酸异丙酯杂质溶液，用乙
酸乙酯水溶液稀释成4.58ng/ml、11.41ng/ml、18.34ng/ml、22.54ng/ml、33.93ng/ml和45.62ng/ml的标准溶液。
8.采用溶解后的碘化钠和1,3-二乙基硫脲的混合物作为衍生化溶液，将衍生溶液加至供试品溶液中，碘化钠的碘离子通过亲核取代分别和甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯衍生化反应生成碘甲烷、碘乙烷和碘异丙烷，提高了灵敏度，检测限值远低于限度要求；而1,3-二乙基硫脲可防止碘化钠挥发和氧化，从而提高衍生产物的稳定性，便于最后进行磺酸酯类杂质的测定，可提高检测方法的分析效率，提高准确度。
9.作为优选：所述衍生化溶液的配制：将碘化钠和1,3-二乙基硫脲混合，加水溶解并稀释，得到衍生化溶液。
10.作为优选：所述衍生化溶液配制步骤中1,3-二乙基硫脲与碘化钠的质量比为1：(1.8-2.2)。
11.通过采用上述技术方案，调节1,3-二乙基硫脲与碘化钠的质量比，更有利于提高碘化钠与甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯反应生成的衍生化物的稳定性。
12.作为优选：所述标准曲线的绘制步骤中衍生化溶液与甲醇水溶液的质量比为1：(3-5)；所述供试品溶液的配制步骤中衍生化溶液与乙酸乙酯水溶液的质量比为1：(3-5)。
13.通过采用上述技术方案，调节衍生化溶液与乙酸乙酯水溶液的质量比，更有利于1,3-二乙基硫脲与碘化钠与甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯反应生成衍生化物。
14.作为优选：所述标准曲线的绘制步骤中加入衍生化溶液后振荡的反应温度为55-65℃；所述供试品溶液的配制步骤中加入衍生化溶液后振荡的反应温度为55-65℃。
15.通过采用上述技术方案，调节衍生化溶液与供试品溶液的衍生化反应温度，更利于碘化钠与甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯反应生成衍生化物，从而提高检测方法的准确度。
16.作为优选：所述标准曲线的绘制步骤中加入衍生化溶液后振荡反应时间为10-30min；所述供试品溶液的配制步骤中加入衍生化溶液后振荡反应时间为10-30min。
17.通过采用上述技术方案，调节衍生化溶液与供试品溶液的衍生化反应时间，更利于碘化钠与甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯反应生成衍生化物，从而提高检测方法的准确度。
18.作为优选：所述标准曲线的绘制采用顶空-气相色谱-质谱法测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积。
19.作为优选：所述步骤中采用气相色谱法的进样方法为顶空进样法，测定条件为：色谱柱为毛细管柱，柱长为30m，直径为0.25mm，膜厚为0.25μm；柱温：初始温度50℃，保持2min，以10℃/min升至100℃，，以70℃/min升至240℃，保持1min；顶空平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟，定量环温度为90℃；进样口温度为240℃；进样体积为1μl，进样时间0.01-0.03min；分流比为5:1；载气为纯度99.999％的氦气，载气流速为0.8-1ml/min；所述质谱的测定条件为：离子源温度为300℃，传输线温度为250℃，离子源为ei，
溶剂延迟3min，质谱关闭时间为8min。
20.本技术质谱扫描参数为：甲磺酸甲酯：母离子80m/z，子离子65m/z，驻留时间0.1ms，碰撞能量10ev；甲磺酸乙酯：母离子109m/z，子离子79m/z，驻留时间0.1ms，碰撞能量5ev；甲磺酸异丙酯：母离子123m/z，子离子79m/z，驻留时间0.1ms，碰撞能量10ev。
21.通过采用上述技术方案，气相色谱法采用的色谱柱选用安捷伦db-1毛细管柱，且控制色谱柱的柱长为30m，直径为0.25mm，膜厚为0.25μm，甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和异丙基甲磺酸酯的色谱峰比较尖锐对称，背景噪音低，灵敏度高。柱温条件的选择，更好的分离气化的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和异丙基甲磺酸酯。进样口温度选择240℃，利于甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和异丙基甲磺酸酯气化。将氦气纯度99.999％氦气作为载体，活性较低，稳定性较好，纯度的选择可避免载体与色谱柱的固定相反应，减少固定性变形流失，提高柱效，同时提高检测器的灵敏度，运输和辅助供试品溶液在进样口发生汽化，将供试样品运输至色谱柱中进行分离，最后将供试样品运输至检测器进行检测。
22.作为优选：所述磺酸酯类杂质为甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的一种或多种。
23.第二方面，本技术提供一种上述任一项磺酸酯类杂质的检测方法的应用，用于测定氟康唑药物中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的含量，且所述氟康唑药物具体为氟康唑氯化钠注射液。
24.本技术磺酸酯类杂质的检测方法还可检测氟康唑氯化钠注射液药物中的磺酸酯类杂质。
25.综上所述，本技术包括以下至少一种有益技术效果：(1)本技术通过调节配制衍生化溶液步骤中1,3-二乙基硫脲与碘化钠的质量比，得出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的平均回收率分别为88.83％、87.97％和90.33％，提高了检测磺酸酯类杂质方法的精准度。
26.(2)本技术通过调节供试品溶液的配制步骤中衍生化溶液与乙酸乙酯水溶液的质量比，得出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的平均回收率分别为90.63％、89.50％和90.70％，进一步提高了检测磺酸酯类杂质方法的精准度。
27.(3)本技术通过控制供试品溶液的配制步骤中加入衍生化溶液后反应温度和反应时间，得出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的平均回收率分别为92.47％、92.67％和93.63％，使检测磺酸酯类杂质方法的精准度较高。
具体实施方式
28.以下结合具体实施例和附图对本技术作进一步详细说明。
29.本技术中的如下各原料均为市售产品，均为使本技术的各原料得以公开充分，不应当理解为对原料的来源产生限制作用。具体为：乙酸乙酯，有效物质含量为99％；甲醇，有效物质含量为99.99％；碘化钠，有效物质含量为99％；1,3-二乙基硫脲，有效物质含量为99％；氟康唑原药，有效物质含量为99.9％。
附图说明
30.图1甲磺酸甲酯线性关系试验结果；
图2甲磺酸乙酯线性关系试验结果；图3甲磺酸异丙酯线性关系试验结果；图4供试品溶液的气相色谱图。
31.本技术实施例1中的标准曲线溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积和磺酸酯类杂质的测定采用气相色谱-质谱法，其条件如下：将供试品溶液用气相色谱-质谱进行测定，检测条件为色谱柱为毛细管柱，柱长为30m，直径为0.25mm，膜厚为0.25μm；柱温：初始温度50℃，保持2min，以10℃/min升至100℃，，以70℃/min升至240℃，保持1min；进样口温度为240℃；进样体积为1μl，进样时间0.01-0.03min；分流比为5:1；载气为纯度99.999％的氦气，载气流速为0.8-1ml/min；质谱的测定条件为：离子源温度为300℃，传输线温度为250℃，离子源为ei，溶剂延迟3min，质谱关闭时间为8min，质谱扫描参数为：甲磺酸甲酯：母离子80m/z，子离子65m/z，驻留时间0.1ms，碰撞能量10ev；甲磺酸乙酯：母离子109m/z，子离子79m/z，驻留时间0.1ms，碰撞能量5ev；甲磺酸异丙酯：母离子123m/z，子离子79m/z，驻留时间0.1ms，碰撞能量10ev，然后通过峰面积计算得出磺酸酯类杂质的含量。
32.本技术实施例2-10中的磺酸酯类杂质的测定条件如下：将供试品溶液用顶空-气相色谱-质谱进行测定，检测条件为色谱柱为毛细管柱，柱长为30m，直径为0.25mm，膜厚为0.25μm；柱温：初始温度50℃，保持2min，以10℃/min升至100℃，，以70℃/min升至240℃，保持1min；顶空平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟，定量环温度为90℃；进样口温度为240℃；进样体积为1μl，进样时间0.01-0.03min；分流比为5:1；载气为纯度99.999％的氦气，载气流速为0.8-1ml/min；质谱的测定条件为：离子源温度为300℃，传输线温度为250℃，离子源为ei，溶剂延迟3min，质谱关闭时间为8min，质谱扫描参数为：甲磺酸甲酯：母离子80m/z，子离子65m/z，驻留时间0.1ms，碰撞能量10ev；甲磺酸乙酯：母离子109m/z，子离子79m/z，驻留时间0.1ms，碰撞能量5ev；甲磺酸异丙酯：母离子123m/z，子离子79m/z，驻留时间0.1ms，碰撞能量10ev，然后通过峰面积计算得出磺酸酯类杂质的含量。
33.实施例1实施例1的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液的备用：乙酸乙酯；衍生化溶液的配制：将1.08g的碘化钠加水溶解定容至1l，得到衍生化溶液；标准曲线的绘制：称取0.45mg甲磺酸甲酯/甲磺酸乙酯/甲磺酸异丙酯，加质量分数为75％甲醇水溶液溶解并稀释5ml，先配制成质量浓度90μg/ml的甲磺酸甲酯溶液，加入1.6ml的衍生化溶液，再用质量分数为75％乙酸乙酯水溶液稀释成4.58ng/ml、11.41ng/ml、18.34ng/ml、22.54ng/ml、33.93ng/ml和45.62ng/ml的标准溶液，测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积，利用标准溶液的浓度和标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线；供试品溶液的配制：称取30mg含有氟康唑原药，加质量分数为80％的乙酸乙酯水溶液溶解并稀释至5ml，加入1.6ml衍生化溶液，在50℃反应30min，振荡，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定。
34.实施例2
实施例2的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液的备用：乙酸乙酯；衍生化溶液的配制：将1.08g的碘化钠和0.6g的1,3-二乙基硫脲混合，加水溶解定容至1l，得到衍生化溶液；标准曲线的绘制：称取0.45mg甲磺酸甲酯/甲磺酸乙酯/甲磺酸异丙酯，加质量分数为75％甲醇水溶液溶解并稀释5ml，先配制成质量浓度90μg/ml的甲磺酸甲酯溶液，加入1.6ml的衍生化溶液，再用质量分数为75％乙酸乙酯水溶液稀释成4.58ng/ml、11.41ng/ml、18.34ng/ml、22.54ng/ml、33.93ng/ml和45.62ng/ml的标准溶液，经过顶空-气相色谱-质谱进行测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积，利用标准溶液的浓度和标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线；供试品溶液的配制：称取30mg含有氟康唑原药，加质量分数为80％的乙酸乙酯水溶液溶解并稀释至5ml，加入1.6ml衍生化溶液，在50℃反应30min，振荡，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定。
35.实施例3实施例3的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液：同实施例2；衍生化溶液的配制：将1.2g的碘化钠和0.6g的1,3-二乙基硫脲混合，加水溶解定容至1l，得到衍生化溶液；标准曲线的绘制：同实施例2；供试品溶液的配制：称取30mg含有氟康唑原药，加质量分数为80％的乙酸乙酯水溶液溶解并稀释至5ml，加入1.6ml衍生化溶液，在50℃反应30min，振荡，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定。
36.实施例4实施例4的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液：同实施例2；衍生化溶液的配制：将1.32g的碘化钠和0.6g的1,3-二乙基硫脲混合，加水溶解定容至1l，得到衍生化溶液；标准曲线的绘制：同实施例2；供试品溶液的配制：同实施例2；磺酸酯类杂质的测定。
37.实施例5实施例5的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液：同实施例2；衍生化溶液的配制：同实施例3；标准曲线的绘制：称取0.45mg甲磺酸甲酯/甲磺酸乙酯/甲磺酸异丙酯，加质量分数为75％甲醇水溶液溶解并稀释5ml，先配制成质量浓度90μg/ml的甲磺酸甲酯溶液，加入1.25ml的衍生化溶液，再用质量分数为75％乙酸乙酯水溶液稀释成4.58ng/ml、11.41ng/ml、18.34ng/ml、22.54ng/ml、33.93ng/ml和45.62ng/ml的标准溶液，经过顶空-气相色谱-质谱进行测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积，利用标准溶液的浓度和标准溶
液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线；供试品溶液的配制：称取30mg含有氟康唑原药，加质量分数为80％的乙酸乙酯水溶液溶解并稀释至5ml，加入1.25ml衍生化溶液，在50℃反应30min，振荡，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定。
38.实施例6实施例6的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液的制备：乙酸乙酯。
39.衍生化溶液的配制：同实施例3；标准曲线的绘制：称取0.45mg甲磺酸甲酯/甲磺酸乙酯/甲磺酸异丙酯，加质量分数为75％甲醇水溶液溶解并稀释5ml，先配制成质量浓度90μg/ml的甲磺酸甲酯溶液，加入1ml的衍生化溶液，再用质量分数为75％乙酸乙酯水溶液稀释成4.58ng/ml、11.41ng/ml、18.34ng/ml、22.54ng/ml、33.93ng/ml和45.62ng/ml的标准溶液，经过顶空-气相色谱-质谱进行测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积，利用标准溶液的浓度和标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线；供试品溶液的配制：称取30mg含有氟康唑原药，加质量分数为80％的乙酸乙酯水溶液溶解并稀释至5ml，加入1ml衍生化溶液，在50℃反应30min，振荡，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定。
40.实施例7实施例7的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液：同实施例2；衍生化溶液的配制：同实施例3；标准曲线的绘制：称取0.45mg甲磺酸甲酯/甲磺酸乙酯/甲磺酸异丙酯，加质量分数为75％甲醇水溶液溶解并稀释5ml，先配制成质量浓度90μg/ml的甲磺酸甲酯溶液，加入1.25ml的衍生化溶液，在55℃振荡反应30min，再用质量分数为75％乙酸乙酯水溶液稀释成4.58ng/ml、11.41ng/ml、18.34ng/ml、22.54ng/ml、33.93ng/ml和45.62ng/ml的标准溶液，经过顶空-气相色谱-质谱进行测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积，利用标准溶液的浓度和标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线；供试品溶液的配制：称取30mg含有氟康唑原药，加质量分数为80％的乙酸乙酯水溶液溶解并稀释至5ml，加入1.25ml衍生化溶液，在55℃振荡反应30min，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定。
41.实施例8实施例8的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液：同实施例2；衍生化溶液的配制：同实施例3；标准曲线的绘制：称取0.45mg甲磺酸甲酯/甲磺酸乙酯/甲磺酸异丙酯，加质量分数为75％甲醇水溶液溶解并稀释5ml，先配制成质量浓度90μg/ml的甲磺酸甲酯溶液，加入1.25ml的衍生化溶液，在60℃振荡反应30min，再用质量分数为75％乙酸乙酯水溶液稀释成4.58ng/ml、11.41ng/ml、18.34ng/ml、22.54ng/ml、33.93ng/ml和45.62ng/ml的标准溶液，经过顶空-气相色谱-质谱进行测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积，利用标准
溶液的浓度和标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线；供试品溶液的配制：称取30mg含有氟康唑原药，加质量分数为80％的乙酸乙酯水溶液溶解并稀释至5ml，加入1.25ml衍生化溶液，在60℃振荡反应30min，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定。
42.实施例9实施例9的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液：同实施例2；衍生化溶液的配制：同实施例3；标准曲线的绘制：称取0.45mg甲磺酸甲酯/甲磺酸乙酯/甲磺酸异丙酯，加质量分数为75％甲醇水溶液溶解并稀释5ml，先配制成质量浓度90μg/ml的甲磺酸甲酯溶液，加入1.25ml的衍生化溶液，在65℃振荡反应30min，再用质量分数为75％乙酸乙酯水溶液稀释成4.58ng/ml、11.41ng/ml、18.34ng/ml、22.54ng/ml、33.93ng/ml和45.62ng/ml的标准溶液，经过顶空-气相色谱-质谱进行测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积，利用标准溶液的浓度和标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线；供试品溶液的配制：称取30mg含有氟康唑原药，加质量分数为80％的乙酸乙酯水溶液溶解并稀释至5ml，加入1.25ml衍生化溶液，在65℃振荡反应30min，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定。
43.实施例10实施例10的磺酸酯类杂质的检测方法，通过如下操作步骤制备得到：空白溶液：同实施例2；衍生化溶液的配制：同实施例3；标准曲线的绘制：称取0.45mg甲磺酸甲酯/甲磺酸乙酯/甲磺酸异丙酯，加质量分数为75％甲醇水溶液溶解并稀释5ml，先配制成质量浓度90μg/ml的甲磺酸甲酯溶液，加入1.25ml的衍生化溶液，在60℃振荡反应20min，再用质量分数为75％乙酸乙酯水溶液稀释成4.58ng/ml、11.41ng/ml、18.34ng/ml、22.54ng/ml、33.93ng/ml和45.62ng/ml的标准溶液，经过顶空-气相色谱-质谱进行测定标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积，利用标准溶液的浓度和标准溶液中磺酸酯类杂质的质谱信号峰面积绘制标准曲线；供试品溶液的配制：称取30mg含有氟康唑原药，加质量分数为80％的乙酸乙酯水溶液溶解并稀释至5ml，加入1.25ml衍生化溶液，在60℃反应20min，振荡，得到供试品溶液；磺酸酯类杂质的测定。
44.对比例1对比例1的磺酸酯类杂质的检测方法与实施例1的区别在于未进行衍生化溶液的配制，标准曲线的绘制中未加入衍生化溶液，其余操作与实施例1相同。
45.对比例2对比例2的磺酸酯类杂质的检测方法与实施例1的区别在于衍生化溶液的配制为：将0.6g的1,3-二乙基硫脲水溶解定容至1l，得到衍生化溶液，其余操作与实施例1相同。
46.性能检测分别以甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的质谱信号峰面积作为y轴并以标准溶液浓度作为x轴绘制标准曲线，得到甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的线性
方程，具体详见图1-3和表1所示；根据线性试验结果，计算实施例1-10和对比例1-2任一浓度标准溶液中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的测定值、回收率、平均回收率以及相对标准偏差，具体试验结果详见表2-4所示。
47.表1线性关系试验结果杂质线性方程r2甲磺酸甲酯y＝256.283x-87.67170.99995甲磺酸乙酯y＝302.022x-88.56050.99998甲磺酸异丙酯y＝134.6937x-2.91630.99992表2甲磺酸甲酯在氟康唑原药中回收试验结果
表3甲磺酸乙酯在氟康唑原药中回收试验结果
表4甲磺酸异丙酯在氟康唑原药中回收试验结果
由表2-4的试验结果表明，采用本技术磺酸酯类杂质的检测方法检测药物中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的含量，得出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的平均回收率最高分别为92.47％、92.67％和93.63％，且相对标准偏差＜1，表明该方法用于药物中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的检测准确度较高。另外，测定3次同一批次标准溶液，相对标准偏差不大于1，表明本方法重复性良好，能够有效对药物中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯进行检测控制。
48.实施例1-4中，采用实施例3磺酸酯类杂质的检测方法，得出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的平均回收率分别为88.83％、87.97％和90.33％，均高于实施例1-2和实施例4，表明配制衍生化溶液步骤中1,3-二乙基硫脲与碘化钠的质量比为1：2时，检测磺酸酯类杂质方法的精准度较高，可能与调节1,3-二乙基硫脲与碘化钠的质量比，更有利于1,3-二乙基硫脲与碘化钠与甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯反应生成衍生化物有关。
49.结合实施例3和实施例5-6的检测结果发现，采用实施例5磺酸酯类杂质的检测方法，得出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的平均回收率分别为90.63％、89.50％和
90.70％，均高于实施例3和实施例6，表明供试品溶液的配制步骤中衍生化溶液与乙酸乙酯水溶液的质量比为1：4，提高了检测磺酸酯类杂质方法的精准度，可能与调节衍生化溶液与乙酸乙酯水溶液的质量比，更有利于1,3-二乙基硫脲与碘化钠与甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯反应生成衍生化物有关。
50.实施例7-10中，采用实施例10磺酸酯类杂质的检测方法，得出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的平均回收率分别为92.47％、92.67％和93.63％，均高于实施例7-9，表明供试品溶液的配制步骤中加入衍生化溶液后反应温度为60℃，反应时间20min，检测磺酸酯类杂质方法的精准度较高，可能与调节衍生化溶液与供试品溶液的衍生化反应温度，更利于1,3-二乙基硫脲与碘化钠与甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯反应生成衍生化物，从而提高检测方法的准确度有关。
51.另外，结合对比例1-2和实施例1检测方法的各项指标数据发现，本技术在供试品溶液的配制中加入衍生化溶液反应和衍生化溶液中碘化钠和1,3-二乙基硫脲的混合，可提高检测磺酸酯类杂质方法的精准度。
52.性能检测根据上述的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的线性关系试验结果和实施例10的供试品溶液检测得到的气相色谱图，供试品溶液的气相色谱图见图4，计算药品中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯杂质的含量，具体详见表5所述。
53.表5氟康唑原药中磺酸酯类杂质的检测结果由图4供试品溶液气相色谱图的试验结果表明，未检测出氟康唑原药中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯，且本技术得出甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯最低检测限均为2.27ng/ml，甲磺酸异丙酯最低检测限为2.25ng/ml，能够有效对氟康唑药物中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯进行检测控制。
54.另外，本技术磺酸酯类杂质的检测方法不仅可用到氟康唑氯化氢注射液药物中，该方法还可用于甲磺酸仑伐替尼和盐酸吉西他滨等其他含有磺酸酯类杂质的甲磺酸酯类药物。
55.本具体实施例仅仅是对本技术的解释，其并不是对本技术的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本技术的权利要求范围内都受到专利法的保护。