，个体在获得样品前三个月时期内没有经历心力衰竭症状的恶化。有利地，在本发明的上下文中已显示，心肌肌钙蛋白和BNP型肽的组合测定还允许鉴定需要心力衰竭疗法的加强的个体，如果个体在进行本发明的方法之前(即在获得在本发明方法的上下文中待测试的样品之前)未经历心力衰竭症状的恶化。
[0038]心力衰竭的体征和症状是本领域众所周知的。优选地，心力衰竭的体征和症状是如对于NYHA I1、III和IV类的个体描述的那些。优选地，体征和/或症状是呼吸短促(呼吸困难)、运动不耐受、疲劳、水肿、体重增加/腹水、心动过速和咳嗽。
[0039]进一步地，设想在本发明的上下文中的个体不具有肾功能受损。优选地，个体不应患有肾衰竭，特别地，个体不应患有急性、慢性和/或末期肾衰竭。进一步地，个体优选不应患有肾性高血压。如何评价个体是否显示出肾功能受损是本领域众所周知的。肾病症可以通过已知且视为适当的任何手段进行诊断。特别地，肾功能可以借助于肾小球滤过率(GFR)进行评价。例如，GFR 可以通过 Cockgroft-Gault 或 MDRD 公式(Levey 1999，Annalsof Internal Medicine，461-470)进行计算。GFR是从肾脏肾小球毛细血管过滤到鲍曼囊(Bowman’s capsule)内的流体体积/单位时间。临床上，这通常用于测定肾功能。通过将胰岛素注射到血楽内，衍生自公式例如Cockgroft Gault公式或MDRD公式的所有计算均递送估计值而不是“真实的” GFR)。因为胰岛素在肾小球过滤后不由肾再吸收，所以它的排泄率与水和溶质跨越肾小球过滤器(filter)的滤过率成正比。然而，在临床实践中，肌酸酐清除率用于测量GFR。肌酸酐是内源分子，在体内合成，其通过肾小球自由过滤(但还由肾小管以极少量分泌)。肌酸酐清除率(CrCl)因此是GFR的紧密近似值。GFR通常以毫升/分钟(mL/分钟)进行记录。男性的正常GFR范围为97 - 137 mL/分钟，女性的正常GFR范围为88 - 128 ml/分钟。因此，特别考虑未显示出肾功能受损的个体的GFR在该范围内。此夕卜，所述个体优选具有低于0.9 mg/dl、更优选低于1.1 mg/dl且最优选低于1.3 mg/dl的血液肌酸酐水平(特别是血清肌酸酐水平)。
[0040]此外，进一步设想个体不患有ACS (急性冠脉综合征)。如本文使用的，术语“ACS”包括STEMI (ST段抬高型心肌梗死)；NSTEMI (非ST段抬高型心肌梗死)和不稳定型心绞痛。进一步设想待测试的个体不具有ACS史。特别地，个体在进行本发明的方法前一个月内(更精确地，在获得样品前一个月内)不应患有ACS。
[0041]设想患有心力衰竭的个体应就心力衰竭进行治疗。因此，患者应接受心力衰竭治疗。
[0042]如本文所用的术语“心力衰竭治疗”(在本文中还称为“心力衰竭疗法”)优选指允许治疗心力衰竭的任何治疗。优选地，该术语涵盖生活方式变化、饮食方案、对机体的干预以及适当药剂的施用、用于治疗患有心力衰竭的个体的装置和/或器官移植的使用。
[0043]生活方式变化包括戒烟、饮酒的缓和、增加体力活动、体重减轻、限钠(盐)、体重管理和健康饮食、每日鱼油、限盐。
[0044]待应用的优选装置是起搏器和再同步化装置、除颤器、主动脉内球囊泵和心室辅助装置。
[0045]在特别优选的实施方案中，心力衰竭治疗涵盖药剂的施用。适合于治疗心力衰竭的药剂是本领域众所周知的。参见例如Heart Disease，2008，第8版，编辑Braunwald，Elsevier Sounders，第24章或ESC的急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南(EuropeanHeart Journal (2008) 29，2388 - 2442)。
[0046]优选地，心力衰竭治疗包括选自下述的至少一种药剂的施用:血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体阻断剂(通常也称为血管紧张素II受体拮抗剂)、β肾上腺素能阻断剂(在本文中也被称为β阻断剂)、利尿剂、醛固酮拮抗剂、肾上腺素能激动剂、正性肌力药、和钙拮抗剂、肼屈嗪、硝酸盐、阿司匹林。特别优选药剂是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β阻断剂和/或醛固酮阻断剂。
[0047]优选的ACE抑制剂包括贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利和群多普利。特别优选的抑制剂是依那普利。
[0048]优选的β阻断剂包括cebutolol、阿普洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、布拉洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、他林洛尔(tani1lol)和噻吗洛尔。特别优选的β阻断剂是阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛或美托洛尔(metoprol)。
[0049]优选的血管紧张素II受体拮抗剂是氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。特别优选的拮抗剂是氯沙坦或缬沙坦。
[0050]优选的利尿剂是髓袢利尿剂、噻嗪和噻嗪样利尿剂、保钾型利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂和加压素拮抗剂。
[0051]优选的醛固酮拮抗剂是依普利酮(Eplerone)、螺内酯、坎利酮、己烯酮(Mexrenone)、丙利酮(Prorenone);和他汀类药物，特别是阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。特别优选的拮抗剂是螺内酯。
[0052]优选的正性肌力药是地高辛和洋地黄毒苷。
[0053]优选的钙拮抗剂是二氢吡啶、维拉帕米和地尔硫卓。
[0054]优选的肾上腺素能激动剂是多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、异丙肾上腺素(isoprotenerol )、去甲肾上腺素和苯肾上腺素。
[0055]待指导的心力衰竭治疗可以是如本文上文所述的任何治疗。然而，在优选实施方案中，待指导的治疗包括如上所述的至少一种药剂的施用。在甚至更优选的实施方案中，心力衰竭治疗包含选自血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂和β阻断剂的至少一种药剂的施用。最优选地，待指导的心力衰竭治疗包含β阻断剂和ACE抑制剂的组合施用。
[0056]依照本发明的方法，应评价待测试个体的心力衰竭治疗是否应加强。优选地，心力衰竭治疗的加强包含下述中的至少一种:
?增加一种或多种先前施用的药剂的剂量，
?施用一种或多种进一步的药剂，特别是施用具有不同于先前施用药剂的作用方式的一种或多种进一步的药剂，
?装置疗法(device therapy)，特别是使用起搏器设备、心脏再同步化疗法(CRT)、可植入除颤器装置(I⑶)或左心室辅助装置(LVAD)生活方式的变化，和
?其组合。
[0057]优选地，加强包括增加一种或多种先前施用的药剂的剂量，特别是增加选自利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、醛固酮拮抗剂和β阻断剂的剂量。如何增加剂量是本领域众所周知的，并且例如可以衍生自指南。优选地，这些药剂的给药可以增加直至最大的推荐治疗剂量或直至最大耐受剂量，无论哪个先达到。
[0058]还优选地，加强包括施用一种或多种进一步的药剂，特别是施用具有不同于先前施用药剂的作用方式的一种或多种进一步的药剂，或应用进一步的装置(即在进行本发明的方法前未施用/使用的药剂/装置)。优选的进一步药剂包括肼屈嗪、硝酸盐、正性肌力药、肾上腺素能剂。优选装置包括起搏器设备、心脏再同步化疗法(CRT)和可植入除颤器设备(ICD)0
[0059]另外，心力衰竭治疗的加强可以进一步涵盖以短间隔监控个体。相应地，通过进行本发明的方法，可以鉴定特别是就心力衰竭疗法而言，需要更密切的监控(和因此更密切的观察)的个体。“更密切的监控”优选意指如本文提及的生物标记物，即心肌肌钙蛋白和BNP型肽在本发明方法的步骤a)提及的样品后，在短间隔后得自个体的至少一种进一步样品中进行测定。优选短间隔在本文下文提及。
[0060]不需要心力衰竭治疗的加强的个体优选可以继续心力衰竭治疗，而无需改变治疗方案。因此，无需适应一种或多种所施用药剂的剂量和/或改变药剂。
[0061]术语“样品”指体液样品，分离的细胞的样品或者来自组织或器官的样品。体液样品可以通过众所周知的技术获得，并且优选包括血液、血浆、血清或尿样品、更优选血液、血浆或血清样品。组织或器官样品可以通过例如活组织检查得自任何组织或器官。分离的细胞可以通过分离技术例如离心或细胞分选得自体液或组织或器官。优选地，细胞、组织或器官样品得自表达或产生本文提及的肽的那些细胞、组织或器官。
[0062]术语“心肌肌钙蛋白”指在心脏细胞且优选心内膜下细胞中表达的所有肌钙蛋白同种型。这些同种型在本领域中充分表征，如例如Anderson 1995，Circulat1n Research，第 76 卷，n0.4: 681-686 和 Ferrieres 1998，Clinical Chemistry,44: 487-493 中所述。优选地，心肌肌钙蛋白指肌钙蛋白T和/或肌钙蛋白I，并且最优选肌钙蛋白T。应当理解肌钙蛋白的同种型可以在本发明的方法中一同(即同时或序贯)测定或单独(即完全不测定其他同种型)进行测定。人肌钙蛋白T和人肌钙蛋白I的氨基酸序列公开于Anderson，上述引文和 Ferrieres 1998，Clinical Chemistry,44: 487-493 中。
[0063]术语“心肌肌钙蛋白”还涵盖上述特定肌钙蛋白的变体，即优选肌钙蛋白I且更优选肌钙蛋白T的变体。此类变体具有至少与特定心肌肌钙蛋白相同的基础生物学和免疫学特性。特别地，如果它们可通过本说明书中提及的相同特异性测定，例如通过使用特异性识别所述心肌肌钙蛋白的多克隆或单克隆抗体的ELISA测定检测，则它们共享相同的基础生物学和免疫学特性。此外，应当理解如依照本发明提及的变体应具有由于至少一个氨基酸取代、缺失和/或添加而不同的氨基酸序列，其中所述变体的氨基酸序列优选仍与特定肌钙蛋白的氨基酸序列(特别在整个长度上)至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约92%、至少约95%、至少约97%、至少约98%或至少约99%相同。优选地，同一性程度通过下述进行测定:在比较窗上比较两个最佳比对的序列，其中与用于最佳比对的参考序列(其不包含添加或缺失)相比较，在比较窗中的氨基酸序列片段可以包含添加或缺失(例如缺口或突出端)。百分比通过下述进行计算:测定在其上相同氨基酸残基在两个序列中出现的位置数目，以产生匹配位置数目，将匹配位置数目除以比较窗中的总位置数目，并且将结果乘以100，以产生序列同一性百分比。用于比较的序列的最佳比对可以通过下述进行:Smith和Waterman Add.APL.Math.2:482 (1981)的局部同源性算法，Needleman 和 Wunsch J.Mol.B1l.48:443 (1970)的同源性比对算法，Pearson和 Lipman Proc.Natl.Acad.Sc1.(USA) 85: 2444 (1988)的相似性搜索方法，这些算法的计算机化实现(Wisconsin Genetics Software Package，Genetics Computer Group(GCG)，575 Science Dr.，Madison，WI 中的 GAP、BESTFIT、BLAST、PASTA 和 TFASTA)，或目视检查。考虑到两个序列已鉴定用于比较，优选采用GAP和BESTFIT以测定其最佳比对，并且因此测定同一性程度。优选地，使用5.00的缺口权重和0.30的缺口权重长度的缺省值。变体可以是等位基因变体或任何其他物种特异性同源物、旁系同源物或直向同源物。此外，本文提及的变体包括特定心肌肌钙蛋白的片段或上述类型的变体，只要这些片段具有如上文提及的基础免疫学和生物学特性。优选地，心肌肌钙蛋白变体具有可与人肌钙蛋白T或肌钙蛋白I的那些比较的免疫学特性(即，表位组成)。因此，变体应可由用于测定心肌肌钙蛋白浓度的上述手段或配体识别。因此，变体应可由用于测定心肌肌钙蛋白浓度的上述手段或配体识别。此类片段可以是例如肌钙蛋白的降解产物。进一步包括的是由于翻译后修饰例如磷酸化或十四烷基化而不同的变体。优选地，肌钙蛋白I及其变体的生物学特性是在体内和体外抑制肌动球蛋白ATP酶或抑制血管生成的能力，所述能力可以例如基于由Moses等人1999 PNAS USA 96 (6): 2645-2650)描述的测定进行检测。优选地，肌钙蛋白T及其变体的生物学特性是与肌钙蛋白C和I形成复合物，结合钙离子或结合原肌球蛋白的能力，优选地，如果作为肌钙蛋白C、I和T的复合物，或由肌钙蛋白C、肌钙蛋白I和肌钙蛋白T的变体形成的复合物存在。已知低浓度的循环心肌肌钙蛋白可以在多种情况下在个体中检测到，但需要进一步研宄以理解其各自的作用和速率(Masson等人，Curr Heart FailRep (2010) 7:15 - 21)。
[0064]优选地，心肌肌钙蛋白是肌钙蛋白T，特别是人肌钙蛋白T。优选地，肌钙蛋白T的量通过使用高灵敏度肌钙蛋白测定进行测定，如实施例或W02012/025355中所述。
[0065]如本文使用的，术语“BNP型肽”包含前BNP原(pre-proBNP)、BNP原(proBNP)、NT-proBNP和BNP。前肽原(pre-pro peptide)(在前BNP原的情况下134个氨基酸)包含短信号肽，其被酶促切割掉，以释放肽原(在BNP原的情况下108个氨基酸)。肽原进一步切割成N末端肽原(NT肽原，在ΝΤ-ρι.οΒΝΡ的情况下76个氨基酸)和活性激素(在BNP的情况下32个氨基酸)。优选地，根据本发明的BNP型肽是NT-proBNP、BNP及其变体。BNP是活性激素，并且具有比各自的失活配对物NT-proBNP更短的半衰期。BNP代谢到血液中，而NT-proBNP在血液中作为完整分子循环，并且同样被肾清除