2]【检查】相对密度应为1.11?1.13(方法见药典附录)。
[0063]pH值应为4.0?5.0(方法见药典附录)。
[0064]其他应符合合剂项下有关的各项规定(方法见药典附录)。收集整理各批次脑心舒口服液总混液体及上述检测指标。其中，性状判断进行数字化评分，合格为I，不合格为O。同时，采用人工方式制备不合格品:多添加水造成相对密度为1.09;pH值人工调整至5.1;将合格品与未过滤样品分别按照1:1,2:1,4:1……128:1混合;前述混合样进行流通蒸汽处理
0.5h，lh，2h，过滤。以上样品，按照1/5的比例设置模型外验证样品。累计收集合格样品60批，制备不合格品30批。
[0065]样品近红外图谱的获取:预热AOTF-NIR仪(Luminar 5030，BRMR0SE，US);仪器测试通过后，打开光谱采集软件snap! V3.0，在选定的仪器测试参数条件下，进行扫描，每个样品分别采集3次，取3次的平均值作为样品的原始光谱，扫描温度25°C。
[0066]光谱预处处理:为了减少仪器系统的产生的噪音，必须对NIR光谱数据进行预处理。采用的预处理方法为一阶导数9点平滑法(savitzky-golay)。
[0067]建立模型:打开化学计量学软件Unscrambler7.8软件，调出经过预处理的样品近红外图谱，把一级数据(各批次脑心舒口服液总混液体及前述检测指标，定性指标为I，除去1/5的比例模型外验证样品)复制到图谱的数列中的第一行，通过软件计算得出模型，保存模型文件，备用。
[0068]模型的验证:通过建立的模型对模型内验证，调入前述建立模型使用的近红外图谱，将预测结果输出结果与原始(真实)数据比较，并以相对偏差数值评价其预测能力(模型内验证)。再进行模型外验证，调入前述模型外验证样品(已获取近红外图谱但未使用其原始真实数据的)，通过模型预测其各指标数值，并与其真实数值比较，以相对偏差数值评价其预测能力(模型外验证)。
[0069]如以上验证，验证结果与真实值相对偏差处于可以接受的范围，如小于3%，则建模成功。该模型可以进一步用于未知样品的质量评价。如其相对偏差不可接受，则需要继续积累样品，或删除个别偏离样品，直至满意。
[0070]建立的模型应进行周期性验证，即同时使用标准方法检验，并与预测值比较，无论结果如何，需将验证的图谱及真实数据与历史建模数据合并，进行模型升级。
[0071]利用本方法进行产品质量评价，耗时不到lh，较现有标准方法时间大大缩短。
[0072]实施例2、脑心舒口服液的产品稳定性预测
[0073]同实施例1方法采集所有合格样品近红外图谱，并按照标准方法及检测项目进行稳定性考察包括阴凉条件室温(20°C/60%RH)留样、加速(40°C/75%RH)留样，按照前述标准检测其留样期间各指标，至出现不合格指标的时间为止(或至少一个室温条件有效期或6个月加速)。以检测标准中各指标出现不合格状态的时间为一级关联数据，与前述合格样品的近红外图谱进行化学计量学建模(同实施例1)，使该模型具备预脑心舒口服液某指标出现不合格情况时间的能力。
[0074]该模型通过合格样品O月近红外图谱的化学信息，对其可能的不稳定性指标出现的时间进行预测。如预测其PH值在室温留样条件下的合格时间为26个月(大于产品有效期24个月)，则说明该样品在通常条件下是满足产品稳定性要求的。如该预测值为18个月，则说明该批次产品存在可能标准质量控制中无法控制的不稳定可能性，提示应对该批次产品进行重点观察。
[0075]为减少建模周期，可以采用加速实验条件，如将24个月室温留样与6个月加速时间进行对应，以加速条件进行预测。如预测加速条件下，某样品性状出现不合格(O)的时间为4个月，贝Ij预测该批次样品性状不合格的常温下时间为4X (24/6) = 16个月，即在有效期(24个月)内该批次样品可能在第16个月时出现性状问题，提示应对该批次产品进行重点观察。
[0076]进一步，当完成本模型并接受其偏差范围后，当合格产品出现预测指标不合格时间小于效期时，应对该批次产品进行标准方法复检，或采用加速考察，确认其不稳定性，防止产品合格上市但发生效期内不合格的情况。
[0077]实施例3、生产中的药物实际检测应用举例
[0078]【处方】蜜环菌浓缩液600g蜂王浆25g
[0079]【制法】以上二味，取蜂蜜450g加热炼制(90?100°C)，滤过，放冷，与研磨好的蜂王浆混匀，再加入蜜环菌浓缩液、苯甲酸钠3g及香精的乙醇液，混匀，调整总量至1000ml，搅匀，滤过，取样50ml。将已经预热并调入脑心舒品质量预测模型的AOTF-NIR仪透射式探头浸入样品，点击测量按钮，即获得该样品NIR图谱及样品定量化的性状、鉴别、密度、pH值。
[0080]实施例4、储存中的药物实际检测应用举例
[0081]取贮存中的成品样50ml。将已经预热并且脑心舒品质量预测模型的AOTF-NIR仪透射式探头浸入样品，点击测量按钮，即获得该样品NIR图谱及样品定量化的性状、鉴别、密度、pH值。
[0082]实施例5、预测保质期实际检测应用举例
[0083]取待灌装成品样50ml。将已经预热并调入脑心舒品质量稳定性预测模型的AOTF-NIR仪透射式探头浸入样品，点击测量按钮，即获得该样品NIR图谱及对应性状、鉴别、密度、pH值变化至不合格的时间(年)。如果该数值有一项以上出现小于27个月(24个月有效期+3个月保险期)，则对该批次样品做符合GMP要求的重新处理，如再过滤。经处理后再次检测，如各标准均大于30个月，则产品可以合格出厂。
【主权项】
1.一种脑心舒口服液质量控制模型的建立方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤: 步骤I，合格样品的制备: 蜜环菌浓缩液500-700g，蜂王浆20-30g，取蜂蜜加热炼制，滤过，放冷，与蜂王浆混匀，再加入蜜环菌浓缩液、苯甲酸钠，香精，混匀，用水调整总量至1000ml，搅匀，滤过，得总混液； 步骤2，合格样品的测定: 根据药品标准“脑心舒口服液标准号WS3—B—3975—98”对合格样品进行下列指标的检测:近红外光谱，性状，鉴别，检查，得到相关的数据； 步骤3，不合格样品的制备和测定: 采用多加水，不过滤，调节PH值为4-5之外的方式制备不合格样品，并按照步骤2的方法检测近红外光谱，性状，鉴别，检查，得到相关的数据； 步骤4，模型的建立: 以合格样品的近红外光谱，性状，鉴别，检查的数据为I，不合格样品的数据为0，建立化学计量学软件模型。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述近红外图谱的获取方式是以声光可调滤波器-近红外技术进行的，采用透射方式获取;所述样品近红外图谱的获取，方法如下:预热AOTF-NIR仪(Luminar 5030，BR頂R0SE，US);仪器测试通过后，打开光谱采集软件snap!V3.0，在选定的仪器测试参数条件下，对样品进行扫描，每个样品分别采集3次，取3次的平均值作为样品的原始光谱，扫描温度25°C。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，获得近红外图谱光谱后，需要对光谱数据进行预处理，采用的预处理方法为一阶导数9点平滑法(savitzky-golay)。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述模型的建立，方法如下:打开化学计量学软件Unscrambled.8软件，调出经过预处理的样品近红外图谱，把一级数据复制到图谱的数列中的第一行，通过软件计算得出模型，保存模型文件。5.一种脑心舒口服液质量控制模型的应用方法，所述方法，步骤如下: 步骤I，样品的收集: 取脑心舒口服液生产过程中的样品，库存样品，或市售样品，检测近红外光谱，性状，鉴另U，检查，得到相关的数据； 步骤2，数据输入 将所得数据输入本发明建立的模型，进行数据分析； 步骤3，合格判断 模型输出的数值在0.6及以上为合格脑心舒口服液。6.—种脑心舒口服液原料蜜环菌浓缩液、蜂王浆及蜂蜜的质量控制模型建立方法:其特征在于，所述方法步骤如下:以原产地样品质量状态为I，以人工掺杂的样品为0，建立近红外光谱测定模型，以预测数值0.6及以上作为脑心舒口服液原辅料蜜环菌浓缩液、蜂王浆及蜂蜜的合格判断标准。7.—种脑心舒口服液质量控制模型的建立方法，所述方法，步骤如下:取刚生产出的合格脑心舒□服液样品，进行阴凉条件室温(20°C/60%RH)留样、加速(40°C/75%RH)留样;检测不同留样时间的近红外光谱，性状，鉴别，检查，得到相关的数据，至出现不合格指标的时间为止;以出现不合格的时间为一级关联数据，进行化学计量学建模。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，脑心舒口服液的制备，方法如下: 【处方】蜜环菌浓缩液600g蜂王浆25g 【制法】以上二味，取蜂蜜450g加热炼制(90?100°C)，滤过，放冷，与研磨好的蜂王浆混匀，再加入蜜环菌浓缩液、苯甲酸钠3g及香精的乙醇液，混匀，调整总量至1000ml，搅匀，滤过，即得总混液； 其中，脑心舒口服液的检测，方法如下: 按照卫生部中成药标准(脑心舒口服液，标准号WS3—B 一3975一98)进彳丁检验: 【性状】本品为淡黄色或棕黄色的液体;味甜； 【鉴别】(I)取本品1ml，加无水乙醇5ml、醋酸乙酯5ml，密塞，振摇，静置，取上清液2ml，挥至近干，加水约0.5ml,2,4-二硝基苯肼试液2?3滴，即显红橙色混浊或沉淀； (2)取[鉴别](I)项下的上清液5ml，挥至近干，加无水乙醇0.5ml，溶解，作为供试品溶液。另取10—羟基一 2—癸烯酸适量，加无水乙醇制成每Iml约含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(药典附录)试验，吸取上述两种溶液各2μ1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿一甲醇(8:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.2%高锰酸钾溶液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点； 【检查】相对密度应为1.11?1.13; pH值应为4.0?5.0; 其他应符合药典附录合剂项下有关的各项规定。
【专利摘要】本发明提供一种脑心舒口服液质量控制模型的建立方法及应用，所述方法包括以下步骤：步骤1，合格样品的制备：蜜环菌浓缩液，蜂王浆，取蜂蜜加热炼制，滤过，放冷，与蜂王浆混匀，再加入蜜环菌浓缩液，得总混液；步骤2，合格样品的测定：根据药品标准对合格样品进行下列指标的检测：近红外光谱，性状，鉴别，检查，得到相关的数据；步骤3，不合格样品的制备和测定：采用多加水，不过滤，调节PH值为4-5之外的方式制备不合格样品，并按照步骤2的方法检测近红外光谱，性状，鉴别，检查，得到相关的数据；步骤4，模型的建立：以合格样品的近红外光谱，性状，鉴别，检查的数据为1，不合格样品的数据为0，建立化学计量学软件模型。
【IPC分类】G01N21/25
【公开号】CN105548030
【申请号】CN201510945306
【发明人】周美娟, 谭金平, 段龙强, 耿炤
【申请人】江西汇仁药业有限公司, 上海中创医药科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月17日