专利名称：用于确定多组分合成产品混和物对一组活体系统体内的疾病的生物特征谱的影响以及开 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及生命科学领域以及健康和疾病领域，特别是涉及用于疾病的预防、治疗或治愈的策略和合成产品的开发。
与制药公司开发新药物所传统上采用的还原论(reductionistic)方法不同，本发明基于针对活体生物体的整体方法以及随后的多组分干预(intervention)策略。
例如，这样一种针对活体生物体的整体方法已经成为古代文明中特别是利用草药来源的产品的医学基础。例如，基于草药的方法的一个重要的出发点就是每个健康的生物体都处于平衡中。平衡被认为是机体和精神之间的复杂的相互作用，它在从生物化学组分到我们身体的能量系统控制的所有水平上都有所反映。很多种因素都可以造成内在失衡(internal imbalances)，并导致多种从短期干扰到慢性疾病过程的病变。另外，认识到了每个人的独特性并推进了发展个体化药物的必要性，以获得基于多组分治疗的最优结果。
粗略一看，现代西方医学似乎与此有着很大不同。但是，在过去十年间发生在生命科学的基因组革命已经为诊断和治疗的更整体化观点提供了大量的支持。此外，因为在药物基因组学上的新发现，个体化药物的看法现在正受到了大量的关注。尽管内环境稳定的原理作为西方生理学的基石已经超过了1个世纪，但是生物学系统的庞大的复杂性推动着药物研究朝向仅仅设法鉴定并影响造成健康和疾病之间的差异的单个靶点。这个方法的确生成了多种有用的药物，但是也出现了很大的缺陷。事实上，人们都设法通过与常常作为复杂途径的一部分并参与反应级联和反馈环中的单个蛋白的相互作用而影响系统。而现实是大多数疾病都是多因素的，这就意味着治疗单个靶点只提供了部分治疗(减轻症状)，而不能治愈大多数病例。尽管这个认识并不是新的，但是因为所提及的系统的复杂性，发现其它的途径仍是不可能的。
但是，现在已经发展出一种方法，它能极为详细地特征性描述(profiling)以及随后对在生物学系统(生物学作用)例如体外(例如细胞培养物)和体内系统(例如动物模型、人)中多组分诱导的变化进行测定。在这个方法中，利用一组特殊的步骤可以非常有效地测定出多个组分与活体生物系统之间的相互作用，其中利用了例如生物统计学和生物信息学等技术。通过这样的测定方法，可以便利地确定出多组分混和物对疾病的生物学特征谱的影响。此外，这些测定使得能够进行对多组分混和物内的有效的和安全的组分的选择并且可以鉴定出它们对疾病的生物学特征谱具有影响所需的相应浓度。本发明不同于先前的例如在美国US2003/0096309A1(Borisy等)和WO97/20076(Schmidt等)中所述的概念，先前的概念与设计用于治疗疾病的多组分混和物有关，因为本发明不涉及测定细胞水平上的生物学后果，但是提供了在系统水平上的测定值，这对于几乎所有的多因素疾病都是关键的。例如，疾病最初的特征常常是系统内的不同的组织结构之间平衡的偏移，而且通常在系统水平发现生化通讯及控制信号，而不是在细胞类型水平。随着系统复杂性水平的增加，新的性能随之清楚地发生。在存在于系统中的体液，例如血液、CSF或其尿液中的镜像中可发现这种通讯和控制元件。本发明使得能够发现描述更低和更高水平的组织和控制的系统描述物、生物标记物，并利用这种信息优化用于(address)在不同途径和不同系统水平上的失调的混和物。
因此，本发明涉及一种用于确定一种多组分合成产品混和物对疾病的生物学特征谱的影响的方法，其包括步骤
(a)利用多变量分析，通过比较一组具有疾病症状的活体系统的生物学特征谱和一个参照(或健康)组的活体系统的生物学特征谱确定疾病的生物学特征谱；(b)利用多变量分析，确定一系列一种或多种合成组合物样品对疾病的生物学特征谱的影响，其中样品中的一种或多种组合物的浓度有所不同；(c)根据在步骤(b)中获得的信息，制备一组多组分合成产品混和物，其预期表现出对疾病的生物学特征谱的所需影响；和(d)利用多变量分析，确定在步骤(c)中制备的多组分混和物组对疾病的生物学特征谱的影响。
在本发明的一个优选的实施方案中，在步骤(d)之后进行步骤(e)，其中选出一种或多种所述组的混和物，所选出的混和物表现出对疾病的生物学特征谱的所需影响。
在本文中，多组分合成产品混和物被定义为合成组合物的混和物，组合物通过化学合成生产，而不是通过天然过程。
活体系统(living system)包括人和所有类型的动物。当其应用于动物时，活体系统的组适当地选自一种类型的动物。
本发明的方法能进行对多种靶干预作用的测定和产品的开发，使得用独特的方法最优化地实施这些干预，揭示有效组分的生物学特征谱。这种独特的方法被称为多维药物学(multidimensionalpharmacology，MDP)和系统生物学方法，其中通过测定并整合代谢数据与其他的特征谱数据例如遗传学和/或蛋白质组学数据研究生物系统。
在干预策略中，通过合成产品的实例举例说明了本发明对生物作用特别是协同多组分作用的确定。对这些作用的确定不仅仅限定于来源于相同的生命特征谱的复杂混和物在哺乳动物系统中的生物学及协同作用，还能应用于所有可能形式的活体系统。
本发明并不限于一种特殊类型的疾病，还包括所有的疾病，其中可以确定疾病的生物学特征谱。另外，可以将其应用于预防策略。
本发明一个重要的优点存在于这样一种事实，就是它给所测定的多组分混和物的效力和安全性提供了科学基础以及它为组合方法的开发策略提供了工具。
本发明的方法的另一个非常重要的方面是它容许对所有的生物学作用包括加合作用(additive effect)和协同作用进行测定。
在健康和疾病研究中，可以用来自对照组(参照组)和患者组(具有有着生物学特征谱的疾病的症状的组)的体液特征谱例如血浆样品测定尽可能多的组分，并评价在两组之间的单个组分或多种组分的模式的差异，以获得对潜在的生物学机制的更好的了解，以检测新的生物标记物/替代(surrogate)标记物，以预测毒理学或药物应答或开发新的干预途径。在本文中，生物标记物被定义为具有可被客观测定的并被评价为正常生物学过程、致病过程或对治疗干预的药物应答的指示物的特征。生物标记物可以是基因、转录物、蛋白质、代谢物、(微量)元素或这些组分的任一组合。
本发明利用用于直接的或在非线性或线性多维压缩之后的动态建模的模式的概念打开了利用基于组分模式的系统描述研究动态过程的独特途径。在这些研究中，可以以多维方式监测并评价例如经药物干预途径的干扰，以及可以应用方法例如时间序列分析、时间扭曲(time warping)和非线性动态技术。在对用本发明方法生成的数据的评价中，添加来自其他来源的其他数据和信息也是重要的，例如来自描述医学诊断和临床化学的患者的临床病历的信息、或在行为、认知、心理学、社会等水平上的疾病研究数据。这些数据可以被包含或结合到本发明方法所生成的数据组中，以分类患者或发现亚类(sub-class)或进行其他相关观察。特别是在设计新的组合干预时，产生生物学活性的动物模型常常是优选的，例如在对代谢综合征(肥胖、II型糖尿病、高血压和其他CV相关疾病)的研究中测定胰岛素抗性。当新的合成组合物是在混和物内时(临床前处理)，这些混和物的组成与在模型中的生物学应答特征谱的数据的直接相关是本发明的一个优选的实施方案。对于已经使用或容许含有合成组合物的混和物被用于人体时，利用来自人体或动物的体液的直接特征性描述是优选的(临床处理)。
本发明的应用生成了多种利用体液的代谢物组学、蛋白质组学和/或其他组分特征谱的新方法以强化生物医学或药物发现、开发包括临床评价、诊断性应用和上市后监督的所有过程。首先用所生成的特征谱获得对潜在的生物过程的更好了解，也将其用于进行毒理学评价(预期毒理学)、生物标记物/替代标记物或生物标记物/替代标记物模式的发现、蛋白质靶确认、动物模型比较并将其与人体研究相关联、在代谢物水平上的表型分型、应答者/非应答者的评价、动物模型例如转基因模型的确认、提供将代谢物水平数据与系统生物学中的其他水平例如基因、mRNA、RNAi和蛋白质数据相关联的能力。
本发明的方法产生了组分模式以及所用的多变量分析产生了用于给定情况或研究的相关组分模式。在现代生物学和相关的营养、制药和生物技术产业中，这是一个用于推动科学研究和产业发现及开发过程的重要的新的范例。基本的理解是在一般过程和特别是疾病过程中的生物学都是多因素性质的，因此对这些过程的理解需要基于大量组分的描述或了解。从最近利用系统生物学的研究(Clish等，Integrative biology analysis of the APOE*3 Leiden transgenic mouse，OMICS 2004，13-13)中看到，系统的组分的相互联系和相互依赖都是明显的，以及随着所研究的复杂性水平的逐渐增加而揭示了系统的新的性能的事实。在大多数情况中，开发过程都是基于用单个生物标记物评价效力或用于区分对照组和患者组的单个靶点。但是，本发明提供了一种方法，它形成了在通过多因素模式以及对例如在组合治疗中的多因素输入变量的多因素应答描述多因素疾病的能力上的突破。
根据本发明，在步骤(a)中优选地用至少一种光谱测定技术、至少一种基于电迁移的技术或至少一种色谱技术确定疾病的特征谱。更优选地，应用两种或多种光谱测定技术。但是也可以包括特殊的检测技术例如激光诱导荧光和电化学检测联合分离技术(例如(nano)-HPLC、基于电迁移的方法)。最优选地，在步骤(a)中，确定疾病的特征谱应用至少一种核磁共振技术和/或质谱技术。
在步骤(a)中所确定的生物学特征谱优选包括一种或多种代谢的、遗传的和/或蛋白质组学的特征谱。可以使用这些特征谱的任一组合。这些组合优选包括一种或多种代谢特征谱。更优选地，生物学特征谱包括代谢的、遗传的和蛋白质组学的特征谱。
在步骤(a)中，优选确定至少一种类型的体液或至少一种类型的组织的生物学特征谱。更优选地，在步骤(a)中，确定至少两种不同类型的体液的生物学特征谱。
在步骤(a)中，利用一种或多种下面的生物标记物确定生物学特征谱，所述生物标记物为基因、转录物、蛋白质、代谢物和(微量)元素。
在步骤(b)中，应用至少一种光谱测定技术、至少一种基于电迁移的技术或至少一种色谱技术确定系列多组分混和物样品对疾病的生物学特征谱的影响。更优选地，应用两种或多种光谱测定技术，其中最优选地，应用至少一种核磁共振技术和/或质谱技术。对于蛋白质特征谱，也可以包括其他的技术例如基于凝胶的电泳技术。
在步骤(d)中，应用至少一种光谱测定技术、至少一种基于电迁移的技术或至少一种色谱技术确定多组分混和物组对疾病的生物学特征谱的影响。在步骤(c)和(d)中，对多组分混和物进行设计和优化，使得其与给定的干预所需的效力和安全性特征谱相匹配。
本发明所用的多组分混和物可以是任何对疾病的生物学特征谱具有(潜在)影响的多组分混和物。
在步骤(a)、(b)和(d)的每个步骤中，优选地使用至少一种光谱测定技术。可以适当地使用核磁共振技术(“NMR”)或质谱技术(“MS”)，而后一种技术着重于有限数目的小分子化合物。但是，这两种方法都有局限性。NMR方法局限于它们通常只提供高浓度化合物的可靠信息。另一方面，聚焦(focused)质谱技术不要求高浓度，但是只能提供生物学特征谱的有限部分的信息。术语“小分子”和“代谢物”在此可以交互使用。小分子和代谢物包括但不限于脂质、类固醇、氨基酸、有机酸、胆酸、类花生酸、肽、碳水化合物和微量元素。
因此，在步骤(a)、(b)和(d)的每个步骤中，优选地应用至少一种核磁共振技术和/或一种质谱技术。
利用冷冻干燥和D2O重构(reconstitution)进行NMR样品制备一般可以是非常直接的，因为焦点是较高浓度的组分，即通常浓度＞100纳克/mL。对于MS，可以使用多种样品制备方法，范围从固相提取和液/液提取到更特异的利用例如基于亲和力的方法或去衍生化方法的方法如GC-MS和LC-MS。
在步骤(a)、(b)和(d)的每个步骤中，所述应用是由从一种或多种平台中获得的光谱数据组成，平台包括但不限定于MS、NMR、液相色谱(“LC”)、气相色谱(“GC”)、高效液相色谱(“HPLC”)、毛细管电泳(“CE”)和任何已知形式的低或高分辨率模式的带连字符号的质谱，例如LC-MS、GC-MS、CE-MS、LC-UV、MS-MS、MSn等。通过利用更多的组分特异性检测仪例如激光诱导荧光和电化学检测法也可以获得常用的特征谱数据。
术语“光谱测定数据”在此包括来自任何光谱测定或色谱技术的数据。光谱测定技术包括但不限于共振光谱测定、质谱和光学光谱测定。色谱技术包括但不限于液相色谱、气相色谱和电泳。
如果用标准的光谱方法获得了光谱特征谱，非常必需的步骤是调整光谱中的在强度维度(dimension)和在光谱或色谱维度上的小偏移。偏移可以是因为仪器因素、环境条件、或是因为不同浓度的组分(这在尿液分析中是常见的情况)。作为一个实例，NMR化学偏移的变异通常会发生并需要补偿，但是在单个特征谱(定量维度)的强度(或峰值面积)的可重复性和标准化通常是非常令人满意的。这与MS不同，MS需要仔细地调整或标准化峰强度(离子丰度)维度，因为缺少在特征谱中所具有的每种组分的定标。在带有连字符号的技术中，也需要仔细地评价分离方法(GC、CL或电迁移驱动技术例如毛细管电泳(CE))的可重复性。在这个方面，近红外光谱特征谱是令人印象深刻的，它几乎不需要各个维度上的校正。
一般而言，当所收集的数据特征谱被用于进行模式识别分析时，在光谱(可变)维度上的小的仪器偏移将被假解释为代表不同的组分。解决这个问题的直接方法是利用分仓技术(binning techniques)，其中将光谱的分辨率降低足够多的程度以确保所给出的峰值仍在其仓内，尽管在分析物之间有着较小的光谱偏移。例如，在NMR中，可以离散并粗略地分仓化学偏移轴，以及在MS中，可以将光谱精确度圆钝(rounded)到整数的原子质量单位数值。但是，优选更精细的方法，例如NMR的部分线性拟合或MS的其他排列方法。
在最初的数据预处理之后，设定用于模式识别(多变量分析)的光谱特征谱。
用多路多变量分析最优化地利用用不同技术生成体液特征谱的能力，并容许测定相同系统中的不同体液(例如血浆和尿液或血浆和CSF)以揭示对系统生物学的新的认识，例如当比较血浆和尿液特征谱时，可认识到血脑屏障的作用。因此，在步骤(a)到(c)的每个步骤中，所述应用优选由多路多变量分析组成。
本发明提供了一种光谱测定数据处理方法，它利用等级(hierarchal)方法中的多步骤多变量分析处理数据(步骤(a)、(b)和(d))。在步骤(a)、(b)和(c)的每个步骤中，可以在多个数据组中应用第一个多变量分析以辨别数据组之间的一组或多组差异和/或相似性，之后，可以用第二个多变量分析确定这些差异组(或相似组)中的至少一组和多个数据组中的一组或多组之间的相关性(和/或反向相关性，即负相关性)。在步骤(a)中，对疾病的生物学特征谱的确定也可以基于相关性。
术语“数据组”在此指的是与一种或多种光谱测定相关的光谱数据。例如，对于光谱测定技术是NMR时，数据组可以包括一种或多种NMR光谱。对于光谱测定技术是UV光谱时，数据组可以包括一种或多种UV发射或吸收光谱。相似地，对于光谱测定技术是MS时，数据组可以包括一种或多种质谱。对于光谱测定技术是色谱-MS技术(例如，LC-MS、GC-MS等)时，数据组可以包括一种或多种质量色谱图。或者，数据组是色谱图或重建的TIC色谱图。另外，应当认识到术语“数据组”包括原始光谱测定数据和已经被预处理过(例如去除噪音、基线、检测峰等)的数据。
此外，术语“数据组”在此可以指的是与一种或多种光谱测定相关的、基本上所有的光谱测定数据或它们的亚组(sub-set)。例如，可以将与不同样品来源(具有疾病症状的组的样品(实验组样品)对参照或健康组的样品(对照组样品))的光谱测定相关数据编成不同的数据组。因此，第一数据组可以指的是实验组样品测定值以及第二数据组可以指的是对照组样品测定值。另外，数据组可以指的是基于任何其他分类所考虑的相关因素所编组的数据。
本发明也提供了一种光谱测定数据处理的方法，它利用多变量分析在两个或多个相关性的等级水平上处理数据。在步骤(a)、(b)和(d)的每个步骤中，在第一相关性水平上辨别数据之间的相关性(和/或反向相关性)的所述应用可以是由对多个数据组的多变量分析组成，之后可以用多变量分析在第二相关性水平上辨别数据组之间的相关性(和/或反向相关性)。在步骤(a)中，对生物学系统的生物学特征谱的确定也可以基于在一或多种相关性水平上所辨别的相关性。
根据本发明，在等级方法中，利用多步骤的多变量分析处理数据组可以进行步骤(a)、(b)和(d)的每个步骤中的光谱测定数据的处理，其中一种或多种多变量分析步骤还包括在两种或多种等级相关性水平上处理数据。例如，在步骤(a)、(b)和(d)的每个步骤中，可以用第一个多变量分析处理多个数据组以辨别数据组之间的一组或多组差异和/或相似性；可以用第二个多变量分析确定第一组差异(或相似性)与一种或多种数据组之间的第一个相关性(和/或反向相关性)水平；以及可以用第二个多变量分析确定在第一组差异(或相似性)与一种或多种数据组之间的第二相关性(和/或反向相关性)水平。在步骤(a)中，对疾病的生物学特征谱的确定可以基于在一种或多种相关性水平上所辨别的相关性。
多变量分析的合适形式包括例如主成分分析(“PCA”)、判别分析(“DA”)、PCA-DA、因素分析、正则相关(“CC”)、部分最小二乘法(“PLS”)、预测线性判别分析(“PLDA”)、神经元网络、多水平/多路/多模块分析、迭代目标分析、广义procrustus分析、支持向量机(“SVM”)、parafac和模式识别技术。
仅仅用于特征性描述的上述的多变量分析技术的应用在本领域都是熟知的。对于更为详细的描述，例如可引用待定美国临时专利申请No.60/312,145(Method and System for Profiling BiologicalSystems)，在此通过引用将其全部内容并入参考。
为了从数据中提取出最大值，可以与附加的统计学和信息学策略一起协同地使用如上罗列的多变量分析工具。例如，在确定并定量样品组中的代谢物丰度时，一旦存在统计学显著性差异，目的就变成了了解结果的潜在的生物学原因和背景。第一步是鉴定在数据光谱中观察到的和通过多变量分析揭示出在样品中是具有显著性差异的代谢组分。这样的鉴定通常包括查询多种已知的代谢物组分光谱和结构的数据库。下一步是通过搜索公用和私人数据库挖掘出现有的关于分子相互作用的知识。这使得在解释在代谢物组学特征谱结果中所观察到的关联性和行为上可以有所帮助。但是，因为大多数代谢的、基因组的、蛋白质组学的和相互作用的数据库都描述静态的生物化学事件，而日益增多地需要复杂的分析和数学工具将杂乱的生物学线索整合成更适合于解释例如病理过程的动态模型。
事实上，线性和非线性多变量分析都能发现生物分子组分之间的统计学显著的关联性，而通过挖掘现有数据库或文献并不能解释这些。
本发明方法的一个优选的实施方案包括下面的步骤1.选择相关的样品，例如体液(血浆、尿液、CSF、唾液、滑液等)；2.选择生物学特征谱的宽度(width)转录物、蛋白质、代谢物等；3.根据用于确定生物学特征谱的光谱测定技术(例如GCMS、LCMS、CEMS、MS/MS组合多种NMR方法学、基于凝胶的电泳技术等)制备样品；4.包括脂质、类固醇、胆酸、类花生酸、(神经)肽、维生素、有机酸、神经递质、氨基酸、碳水化合物、离子型有机物、核苷、无机物、异生素等的代谢物组学，优选地包括肽，利用光谱测定技术、基于凝胶的技术、NMR特征谱和优选的MS方法确定特征谱。在可以包括主要高浓度组分的单一实验中也描述了整体MS特征谱，除了NMR特征谱以外，整体MS特征谱常常是用于系统的平衡/内环境稳定的好的指征。
5.利用在荷兰专利申请1016034中描述的优选技术，联合PCA-DA、基于线性和非线性技术及部分线性拟合算法的多模块/多路多变量分析预处理所获得的数据。
6.组合4的结果和其他的相关数据来源，例如基于生物学数据的动物模型、病史、临床化学记录、临床终点、生物标记物、替代标记物、医学描述和行为的、社会的、心理学数据等。
7.通过利用其中一种特征性描述组分或任何的特征性描述组分的组合，优选地通过利用非线性压缩和动态建模技术的组合研究动态疾病的(非线性或线性)动力学。
本发明的概念适当地基于以下方面通过NMR和带连字符号的质谱技术(GC-、LC-、-CE-MS/MS、ICPMS)中的一种选择的组合对复杂混和物例如体液的特征性描述，对在多模块/多路多变量分析之前与数据预处理/定标(scaling)组合的评价，所生成的仪器数据组和其他相关数据组的组合，从来自一个系统的样品而由不同体液特征谱所生成的数据组与研究所有形式的非线性动力学的能力的结合。
根据本发明可以设计基于合成产品的药物。
因此，本发明也涉及一种在步骤(c)中制备的多组分混和物用于制备基于合成产品的药物的用途。本发明也涉及在步骤(e)中选出的多组分混和物用于制备基于合成产品的药物的用途。
本发明还涉及一种包括在步骤(c)中制备的多组分混和物的药物。本发明也涉及一种包括在步骤(e)中选出的多组分混和物的药物。
实施例在
图1中图解描述了本发明的方法。
本发明的一个典型实验基于系统生物学方法所生成的指纹。该典型实验依据于以下步骤1.如在图1左侧部分中的1-n批次中所示，通过特征性描述技术例如NMR或质谱测定(采集指纹)多种单个组分或一组不同的混和物，优选具有组成上的显著性差异。
2.在给予动物模型体内或在人体试验中给予后，测定那些批次物的作用的特征谱，以及测定没有被处理过的或被选定用其他方式处理的参照组(包括患病动物和野生型或健康对象/患者)。
3.参照组提供了疾病的生物标记物特征谱以及另一个实验提供了混和物对疾病模式的影响，同时也揭示了其他作用。另外，可以将人体试验中的临床终点或在细胞模型和/或动物模型中所测到的典型的生物学作用用于评价多组分混和物。这就生成了对特殊疾病组的作用的证明。对于没有对照组的情况，可以用比较分析揭示关于临床终点或假说的最优化的生物学作用。
4.混和物组分的模式与作用特征谱，包括所有其他的信息例如临床终点或在其他模型(基于细胞的或动物模型)中的任何生物学作用的(非)线性多变量相关性使得能检测负责生物学作用的组分的模式。
5.在设计新的组合干预时，可以研究单个组分的影响，以及所产生的生物学变化或没有被鉴定为变化时确定的对疾病特征谱的影响，以及对疾病特征谱的某一部分的影响。在图2所给出的方法的实例中，利用基于系统的应答评价了不同的药物对动物模型中的粥样硬化发生的影响。两种药物明显地具有不同的药物应答，在2-D图表中，这仅仅是部分直观的。当详细分析时，通过相关性网络可以发现对疾病特征谱的影响的差异，见实施例图3并可以在生化水平进行解释，以及最后它可以用于混和物策略的设计。
权利要求
1.用于确定一种多组分合成产品混和物对一组活体系统体内的疾病的生物学特征谱的影响的方法，其包括步骤(a)利用多变量分析，通过比较一组具有疾病症状的活体系统的生物学特征谱与一个参照(或健康)组的活体系统的生物学特征谱而确定疾病的生物学特征谱；(b)利用多变量分析，确定一系列一种或多种合成组合物的样品对疾病的生物学特征谱的影响，其中样品中的一种或多种合成组合物的浓度是不同的；(c)根据在步骤(b)中获得的信息，制备一组多组分合成产品混和物，其预期对疾病的生物学特征谱表现出所需影响；和(d)利用多变量分析确定在步骤(c)中制备的该组多组分混和物对疾病的生物学特征谱的影响。
2.权利要求1的方法，其中在步骤(d)之后，在步骤(e)中从在步骤(c)中制备的该组多组分合成产品混和物中选出一种或多种混和物，其中所选出的混和物对疾病的生物学特征谱表现出所需影响。
3.权利要求1或2的方法，其中在步骤(a)中，使用至少一种光谱测定技术、至少一种基于电迁移的技术或至少一种色谱技术来确定疾病的特征谱。
4.权利要求1到3中任一项的方法，其中在步骤(b)中，使用至少一种光谱测定技术、至少一种基于电迁移的技术或至少一种色谱技术来确定系列多组分混和物样品对疾病的生物学特征谱的影响。
5.权利要求2到4中任一项的方法，其中在步骤(d)中，使用至少一种光谱测定技术、至少一种基于电迁移的技术或至少一种色谱技术来确定样品组成。
6.权利要求2到5中任一项的方法，其中使用两种或多种光谱测定技术或基于电迁移的技术。
7.权利要求6的方法，其中至少使用核磁共振技术和质谱技术或基于电迁移的技术。
8.权利要求1到7中任一项的方法，其中生物学特征谱包含一种或多种代谢的、遗传的和/或蛋白质组学的特征谱。
9.权利要求8的方法，其中生物学特征谱包含代谢的、遗传的和蛋白质组学的特征谱。
10.权利要求1到9中任一项的方法，其中多组分混和物包括化学产品。
11.权利要求1到10中任一项的方法，其中在步骤(a)中，确定至少一种类型的体液的生物学特征谱。
12.权利要求1到11中任一项的方法，其中在步骤(a)中，确定至少一种类型的组织的生物学特征谱。
13.权利要求12的方法，其中在步骤(a)中，确定至少两种不同类型的体液的生物学特征谱。
14.权利要求1到1中任一项的方法，其中在步骤(a)中，利用一种或多种下面的生物标记物来确定生物学特征谱，所述生物标记物为基因、转录物、蛋白质、代谢物和(微量)元素。
15.权利要求1到1中任一项的方法，其中步骤(b)中的样品数是至少2个。
16.权利要求15的方法，其中步骤(c)中的样品数的范围是从5到100。
17.在权利要求1到16中任一项所定义的步骤(c)中制备的多组分合成产品混和物用于制备基于合成产品的药物的用途。
18.在权利要求2到16中任一项所定义的步骤(e)中选出的多组分合成产品混和物用于制备基于合成产品的药物的用途。
19.一种药物，其包括在权利要求1到16中任一项所定义的步骤(c)中制备的或在权利要求2到16中任一项所定义的步骤(e)中选出的多组分合成产品混和物。
20.用于控制在权利要求2到16中任一项所定义的步骤(e)中选出的多组分混和物的组成的方法，其中调整混和物中所含的一种或多种组合物的浓度以确保混和物中所含的一种或多种组合物对疾病的生物学特征谱具有影响。
全文摘要
本发明提供了一种用于确定化学多组分混和物对疾病的生物学特征谱的影响的方法，其包括步骤(a)利用多变量分析，通过比较一组具有疾病症状的活体系统的生物学特征谱与一个参照(或健康)组的活体系统的生物学特征谱确定疾病的生物学特征谱；(b)利用多变量分析，确定一系列一种或多种合成组合物的样品对疾病的生物学特征谱的影响，其中样品中的一种或多种合成组合物的浓度有所不同；(c)根据在步骤(b)中获得的信息，制备一组多组分合成产品混和物，预期其对疾病的生物学特征谱表现出所需影响；和(d)利用多变量分析确定在步骤(c)中制备的多组分混和物组对疾病的生物学特征谱的影响。本发明也提供了一种用于制备药物的方法，以及在步骤(c)中制备的多组分合成产品混和物用于制备基于合成产品的药物的用途。
文档编号G06F19/20GK1875273SQ200480032402
公开日2006年12月6日 申请日期2004年9月3日 优先权日2003年9月5日
发明者王梅, 伦格尔·威特凯姆普, 扬·范德格雷夫 申请人:荷兰应用科学研究会(Tno)