专利名称：用于产生状态指示的装置和方法
技术领域：
本发明涉及用于监测、显示、控制和解释通常提取自哺乳动物的体液分析物的数据的医疗仪器及系统。
背景技术：
糖尿病(DM)是一系列代谢紊乱的统称，这些代谢紊乱主要由葡萄糖调节系统的缺陷所引起，从而导致产生胰岛素的β细胞的部分或全部破坏。胰岛素抗性、胰岛素的不足量或全部丧失会减少或抑制反调节方式以实现葡萄糖稳态。受损的葡萄糖调节反映在葡萄糖水平升高和葡萄糖波动。升高的葡萄糖水平，高血糖，会逐步诱导或增加发展糖尿病性微血管并发症和大血管并发症的风险。长期风险和并发症相对于葡萄糖平均水平大致呈指数级增加。微血管并发症包括神经病(神经损伤)、肾病(肾脏疾病)和视力障碍(视网膜病、青光眼、白内障和角膜疾病)。大血管并发症包括心脏病、中风和周围血管疾病(其可以导致溃疡、坏疽和截肢)。另外，其它并发症包括感染、代谢困难、阳痿、自主神经病和妊娠问题。DM治疗的目标是将血糖浓度持续维持接近正常血糖量。这意味着停留在低于高血糖水平(hyperglycemic level)但高于临界浓度水平，在该临界浓度水平下葡萄糖的量不足以用于至关重要的能量供应，即低血糖。当葡萄糖浓度太低时，出现排除自我治疗的症状如无意识、意识错乱或癫痫发作。复发性的严重低血糖事件会增加脑损伤的风险。对于糖尿病患者，自我管理是一项终身斗争的事件设法实现治疗目标，同时在低血糖症的短期风险和长期医疗并发症(由于高血糖)的风险之间进行平衡。具有多种影响因素的DM的动力学和复杂性，连同用于治疗的不充分的选项，使得成功治疗成为一项困难的挑战。例如，在瑞典，(因其良好的保健而闻名)，仅大约50%的糖尿病患者达到治疗目标。除胰岛素治疗方案之外，DM治疗主要依靠行为饮食调整、生活方式管理和/或抗糖尿病药物治疗。随着病情的发展，后者通常成为必要的，并且可以通过各种各样的药物来治疗。最常见的药物是口服剂如增加对胰岛素的灵敏度的二甲双胍(metformin)，以及刺激胰腺以产生更多的胰岛素的磺酰脲(sulfonylurea)。另一方面，胰岛素作用于细胞以刺激葡萄糖的摄取、利用和储存。与DM类型无关，治疗目标和策略是基于血糖仪读数，其来自利用血糖的自我监测 (SMBG)的稀少采样的手指刺破或通过密集采样的连续葡萄糖监测(CGM)。使用血糖仪是用于量化血糖浓度的最常用的方法。在个体之间，测量的频率变化很大，其取决于疾病的类型和进展、动机、治疗方案和其它情况。在糖尿病的现代强力疗法中，实施FBG(空腹血糖)、餐前(饭前)和餐后(饭后)血糖测量。一般而言，更多的每日测量使得获得更好的控制和更小的葡萄糖可变性。在CGM中，皮下插入一次性葡萄糖传感器并连续地确定血糖水平直到在几天以后需要更换传感器。虽然CGM已经被证明是有用的，但它的使用仍然有限，部分地由于它的高成本、准确性和可靠性问题。另外，CGM技术形成用于闭环人工胰腺研究的基础并涉及利用控制器将胰岛素泵连接于CGM。在手持式测量装置、医疗装置显示器和用于计算机、智能电话等的糖尿病软件中可以发现血糖数据的呈现。许多血糖仪仅作为离散数字显示血糖值，而一些血糖仪则图形显示葡萄糖水平，这使得能够监测随时间的血糖变化和趋势。先进的血糖仪、CGM和用于糖尿病数据分析的软件有时以一维条形图或温度计型显示器或二维图(其中Y轴表示具有线性范围的葡萄糖水平以及X轴表示时间)来显示数据，。此外，在糖尿病软件中，标准统计测量，其包括算术平均值、标准偏差、变动系数、最小值和最大值，经常应用于在不同时间范围和时间段上的葡萄糖读数。葡萄糖读数是用户可获得的仅有的反馈信息以评估和评价治疗方案的效果。尽管在治疗糖尿病方面的药物和技术进步，但用来达到满意的血糖水平的手段既不足够也不充分。葡萄糖动力学的复杂性要求患者开动理解因果关系，以积极主动而不是反应性地行动。来自典型仪器和工具的治疗反馈表现出严重的局限性，这妨碍了对于糖尿病控制中涉及的问题的理解。目前用于呈现和解释血糖数据的工具和方法是基于普通统计学方法，其假设采样的葡萄糖数据是正态(高斯)分布的。正态分布的数据提供了具有特征性钟形状的概率分布，其在平均峰的两侧对称地下降。相反，一些研究者[美国申请10/240，2 ，Kovatchev和Cox]已经不正确地提出， 血糖的分布遵循对数正态分布。另外，在他们提出的方法中，失去了以mmol/1或mg/dl表示的血糖特性(glycemic identity)并使用了替代值。截至今日，除正态高斯分布之外，并没有基于葡萄糖数据为对数正态分布或任何其它分布的假设的可商购获得的仪器或工具。本发明的研究表明，血糖的浓度和动力学受生物学约束条件、各种复杂的相互作用和非线性生物学控制机制影响。因此，血糖和它的测量通常既不是正态也不是对数正态分布的。因而，葡萄糖数据的呈现、指示和统计经常是偏离的，并因此损害对观测者的解释、 治疗和潜力反馈。葡萄糖浓度表现出下限，其意味着，这个浓度永远不会降到零。生物学上，存在安全机制如激素信号传导和葡萄糖释放，其努力为生命器官供应必要量的能量用于存活。在范围的上端，另一种保护性机制，肾阈(renal threshold)，限制由血糖水平升高引起的细胞损伤和急性酮酸中毒(acute ketoacidosis)。相对于逐渐增加量的葡萄糖水平，这种个体间的可变阈值触发肾脏将过量葡萄糖释放到尿中。上述界限在它们的机制中是通用的。然而，它们出现的浓度水平以及产生的代谢影响在个体之间变化很大。重要但完全被忽视的是这样的事实，即每个个体具有独特的葡萄糖概率分布，其另外随着时间而变化。它的形状和不对称性极大地受DM类型、DM阶段、 葡萄糖控制和治疗方案影响，参见图1和2。因此，目前的方法、仪器和工具并没有考虑到这一点，并且通常遭受不正确的偏见。呈现和图形解释在糖尿病的自我管理或临床仪器中目前使用的用于呈现和显示葡萄糖数据的方式利用线性呈现量表(linear presentation scale)。典型的仪器是血糖仪、CGM和各种计算机软件工具。葡萄糖信息的呈现和显示既不适合于也未被校正用于独特的生理状态、葡萄糖动力学和葡萄糖统计学(其表征个别糖尿病患者、或患者群体)。葡萄糖读数的典型群 (聚类，cluster)将通常不是围绕平均值对称地分布的，这使得难以解释葡萄糖水平的变化，并且有时会误导观测者或使观测者费解。另外，基于典型分布(正态或甚至对数正态) 的假设的通用呈现量表(presentation scale)，对于许多患者，将抑制在血糖范围的重要区域(如在低血糖区或高血糖区)中的分辨率，从而难以进行潜在风险评估。实时葡萄糖监测和相关方法葡萄糖监测的一个子领域着重于实时测量。这主要涉及连续葡萄糖监测装置 (CGM)，或连同胰岛素给予泵一起，形成人工胰腺。葡萄糖浓度变化的实时监测通常由变化速率指示器和预测性报警构成。为了足够的性能，这样的特征需要葡萄糖传播随着时间的某种线性化。这个先决条件通常不满足。在一些仪器中，通过箭头来呈现变化速率，其中倾斜角反映葡萄糖变化的速度和估算风险。因为驱动箭头的倾斜角的检测器通常并不考虑该非线性葡萄糖传播，所以指示经常是误导的。因此这样的指示器不能正确地展示由某个葡萄糖水平变化所引起的风险的大小。此外，非线性葡萄糖传播会损害典型报警预测算法的准确性和可靠性。这导致对于某些类型的DM患者，在高血糖范围内不必要的和不相关的报警和指示，以及在低血糖范围内太少的报警和太小的指示。因而，这种特征的真实临床值在某种程度上受到了制约。统计学指标(statistical measure)统计学分析，例如葡萄糖平均值和葡萄糖可变性的估算，是更加先进的血糖仪、 CGM和计算机软件工具内的典型特征。在诊断、分类、自我护理和治疗中，平均葡萄糖水平的估算是基本的。估算平均葡萄糖值的正常做法是利用算术平均值。对于不对称的葡萄糖分布，这致使不可靠的结果。而且，葡萄糖分布的性能和获得平均值的方式都会影响可变性指标，即标准偏差或变动系数。从治疗前景看，这些标准测量的缺点意味着降低的诊断准确性、不正确的解释和不准确的结果。总之，在糖尿病领域，来自测量结果、诊断、分析、治疗、以及自我护理的用户反馈自从它的起初就被这样的问题困扰，这些问题源自血糖数据是正态分布(或在某些情况下，是对数分布)的假设。不幸地，这适用于来自用于葡萄糖测量结果的临床实验室设备和自我管理装置的一切，适用于在临床研究和科学研究中呈现的结果和统计数据。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种改进的用于产生状态指示的构思。这个目的通过根据权利要求1所述的装置、根据权利要求18所述的方法或根据权利要求19所述的计算机程序而实现。本发明的理论研究表明，每个个体具有独特的以及随时间而变化的葡萄糖概率分布，其受到DM类型、DM阶段、葡萄糖控制和治疗方案的极大影响，参见图1。本文描述的发明和实施方式教导了新的变换方法，其用于改善来自存储、显示和/或测得的血糖数据的呈现、解释、自我护理、临床决策和血糖控制。尤其是，本发明教导了一种变换方法，该方法将任何血糖数据集变换成具体目标分布(target distribution)。目标分布的选择依赖于具体应用的特性和变换的使用如视觉显示呈现(治疗指导)、统计分析(诊断和分类)、预测(报警)或胰岛素剂量(人工胰腺)。而且，可以针对任何个体或任何群体来优化该变换，这独立于原始数据的葡萄糖分布。 基于本发明的变换计划用于与葡萄糖监测、计算或呈现有关的各种类型的装置，包括血糖仪、涉及胰岛素泵的系统、计算机软件和医疗器械。本发明的一个进一步的实施方式教导了一种降低灵活性和准确性的简化变换，其可以用于关注计算成本和复杂性的应用。呈现和图形解释本发明的一种实施方式教导了一种方法，基于变换，用于血糖数据和读数的改善的视觉呈现。该方法是基于获自给定群体的统计分布的呈现量表。本发明提供了增强的葡萄糖变化和变动的可视化。这改善用户对葡萄糖动力学的理解，其进而有益于自我护理和治疗。因而，更加充分反映出由某个葡萄糖水平变化导致的风险和生理影响。改进的图形空间的利用导致较小、但从治疗前景看是重要的葡萄糖浓度变化的优异解释。从治疗前景看，这种呈现量表使得可以在统计上并且更加生理上准确的方式来呈现、显示、和分析血糖信息，从而改善采取适当行动的可能性和改善自我护理。变换可以用来产生呈现量表，用于由DM类型、血糖控制限定的不同群体，或用于已定义的治疗方案。通过利用在图表中的个体化或基于群体的非线性变换量表，对血糖数据进行图形可视化，其中根据所述变换，重新定位Y轴上的记号(勾号，tick)位置，同时相应的刻度线(记号标记，tick mark)则保留它们的原始特性。因此，保留血糖特性，即mmol/ 1或mg/dl。可以根据用户的偏好来调节刻度线的定位和分辨率。例如，在该实施方式的一种模式中，重新定位的刻度线是等距的(并且刻度线值是大致准确的)，以类似典型的线性图表。在该实施方式的另一种模式中，重新定位的刻度线是接近等距的(并且刻度线值被粗略地四舍五入)，以尽可能紧密地类似典型的线性图表。实时葡萄糖监测以及相关方法本发明的另一种实施方式教导了一种方法，基于变换，用于线性化在CGM内沿葡萄糖浓度范围的任意血糖水平变化。优选在变化速率指示器之前应用提出的方法。这改善灵敏度和准确性，从而可视化给定血糖变化速率对个体产生的真实影响。因而，用户可以更好地解释和理解血糖事件的动力学并相应地作出反应。可以视觉地呈现变化速率，最典型地以箭头或声音信号的形式，其中箭头倾斜角或可听音反映变化速率。本发明的另一种实施方式应用线性化变换以改善涉及CGM典型的实时监测的预测性报警。因而可以改善这样的报警的准确性和可靠性，从而导致潜在高血糖或低血糖事件的更好预测以及减少不相关的报警。统计测量结果对于不同类型和阶段的糖尿病和代谢综合征的诊断、分类和治疗，基本的是，借助于各种自我护理和治疗方法，观测和分析葡萄糖浓度的平均值和可变性如何和为何随着时间而变化。借助于根据本发明的准确且可靠的统计学指标，获得了新的洞察和理解。本发明的另一种实施方式教导了一种基于变换的方法，和目前可获得的相比，以血糖数据的改善和显著更准确的平均值测量的形式用于对血糖数据进行统计分析。就显著减少为产生可靠平均值所需要的测量数目方面而言，该方法更强大以及更有效。
本发明的又一种实施方式教导了一种基于变换的方法，用于进行血糖数据的改善和显著更准确的可变性指标，即，标准偏差(SD)或变动系数(CV)，这包括上行标准偏差 (USD)和下行标准偏差(DSD)以及上行变动系数(UCV)和下行变动系数(DCV)。变动的指标最近已获得重大的关注作为风险度量，这是由于以下科学发现糖尿病并发症的发现不仅关联于平均葡萄糖水平而且关联于葡萄糖可变性。人工胰腺调节本发明的又一种实施方式教导了一种方法，基于变换，用来改善开环或闭环人工胰腺调节的性能和准确性，通过在葡萄糖传感器和调节器之间插入变换，从而线性化来自葡萄糖传感器的响应，以及减少在控制器算法上的负担，因而优化响应。根据本发明的第一方面，提供了一种装置和方法，用于处理一组数据值，其中数据值表示在某个瞬间体液的生理指标。上述装置包括估算概率函数计算器，用于计算与该组数据值有关的估算概率函数；变换计算器，用于计算非线性变换规则，其中使用不同于估算概率函数的预定目标概率函数，以使一组变换数据值的概率函数比实际概率函数更接近于目标概率函数；以及变换器，用于将该变换规则应用于该组数据值或应用于进一步的数据值，该数据值不包括在不同于该组数据值的时间情形的瞬间采样的该数据值集中，以获得至少一个表示生理指标的变换值。优选地，概率函数是概率密度函数或累积分布函数。概率密度函数或累积分布函数可以用于估算的概率函数和/或用于目标概率函数。数据值可以表示体液的任何生理指标，并且在一种实施方式中，是血糖值，其已通过血液分析所获得，或其是利用任何其它非侵入性方式进行采样的。在一种实施方式中，用于处理一组数据值的装置另外地包括用于利用至少一个变换值的装置，用于控制用于在闭环或开环构造中定量给予药物的装置，或用于产生身体 (已从其获得该组数据值或至少一个进一步的数据值)的医学特性的视觉、声音、触觉、机械、电或磁指示。这个方面的一个具体特征在于，实际计算变换，使得该数据值集，当经受变换时， 被变换成数据值的变换集，其实际上具有目标概率函数。因而，在一种实施方式中，可以将具有非正态分布的一组数据值变换成具有正态分布的一组数据值，使得可以将任何计算、 分析步骤或其它处理(其依赖于基础数据集具有正态分布的假设)应用于数据值的变换集，以获得更准确的结果(相比于将相同程序应用于非变换集的情况(其违反正态分布的假设))。根据一个进一步的方面，一种用于处理血糖值的装置包括用于将血糖值变换成变换血糖值的变换器，其中该变换器被构造用于将变换规则应用于血糖值，该变换规则包括第一对数项(包含血糖值的对数)和第二线性项(包含血糖值的线性基值(linear contribution))的组合，其中变换是使得对于具有一个以上血糖值的一组血糖值的每个血糖值，第一对数项和第二线性项均影响相应的变换血糖值。变换器可以被构造用于利用存储在存储器中的变换图或变换参数如用于变换图的查找表，或用于参数的任何其它存储器，或变换器可以用来根据一组数据值来实际计算具有线性/对数特性的变换图，该组数据值属于某个人或某个群体或群体的某个组，以具有非常准确和具体的变换规则。变换规则将总是具有基本特性存在线性基值和对数基值，以及重要的是，两种基值的混合或组合，其中在一种实施方式中线性项是用于较高血糖CN 102549588 A值而对数项是用于较低血糖值。重要的是，这两个项都或多或少影响变换值，因为分段变换(piecewise transform)(具有直到某个边界值的第一部分，其是对数函数，以及具有用于比该边界值更高的值的第二部分，其是线性函数)并不准确地反映血糖数据中的统计信息，使得这样的“分段”变换将不会导致产生高质量变换，具有这样的一组变换值，其和变换以前的数值集相比，显示更准确的高斯正态分布。在一种实施方式中，上述装置进一步包括用于处理变换血糖值的处理器，用于产生源自变换血糖值的光、声音、触觉、电、磁或机械信号的目的。一种实施方式是，例如，处理器计算变换的数值集的平均值并将平均值变换返回到非变换域，在那里变换回的平均值以任何其它方式显示或指示，以为患者的自我控制或医生对某个患者的诊断/治疗策略提供更准确的工具。取决于实施方式，可以使用不同的刻度线以便以图形方式呈现由变换器输出的数据。可以应用刻度线之间的不同间距或刻度线之间的相等间距，其中通过变换对应于这个变换值的实际值(实值，real value)来计算在显示变换值的变换图中刻度线的具体位置。此外，优选以这样的方式进行图形显示，以使在变换数据的图形图示中在用于相应变换值的刻度线的附近指示实际值，从而用户对变换域仍然具有良好的和直观的理解。这种过程可以应用于对数/线性变换，或当然应用于利用目标和估算概率函数计算得到的变换。一个进一步的方面涉及利用数据值的时间序列来产生状态指示的装置和方法，其中每个数据值代表主体的状况的生理指标。该装置包括变换器，该变换器利用变换规则将数据值的时间序列变换成数据值的变换序列，其中变换规则是使得在生理指标的时间进程中某个特性比在变换以前的某个特性的时间进程更具有线性。上述装置进一步包括变化速率计算器，用于计算数据值的变换序列的估算变化速率；以及处理器，用于处理该估算变化速率以输出主体的状态指示。主体可以是人或动物。在一种实施方式中，某个特性是生理指标的下降或上升，其中在另一实施方式中，生理指标是血糖指标，使得该某个特性是血糖上升或血糖下降。然而，也可以利用上述装置和方法来处理任何其它生理指标，对其的变化速率是感兴趣的，如待从体液测量的特性，如血液、尿或淋巴液。另外，当对更好的变化速率计算感兴趣时，也可以分析并不依赖于流体或液体样品的任何其它生理指标，如通过EKG、 血压测量或任何其它这样的非侵入性测量获得的非侵入性地取得的指标。另外，虽然所考虑的某个特性是，例如，血糖值的下降，但作为该某个特性，也可以使用另一特性如随着时间数值的上升、随着时间数值的振幅、或随着时间数值的某种分布图，如特定的上升或下降，例如对数或正弦状上升和下降。某个特性的选择和某个特性的分析仅取决于作为变换规则的基础的数据的生成，并且另外地应有利于使这种某个特性线性化，以和其中还没有应用变换的情况相比具有更好的变化速率度量。一种实施方式涉及产生估算变化速率的图形、声音或触觉显示，或产生代表估算变化速率的电、磁或电磁信号。另一种实施方式涉及未来或后来数据值的预测，其中取决于后面的值高于或低于阈值如报警阈值，则产生报警指示，其是视觉、声音、触觉、机械、电或磁类的指示。概率函数可以是任何概率相关函数如概率密度函数(PDF)或累积分布函数(CDF) 等，只要这个函数具有相关的或取决于数值集的某个数值或某些数值出现的概率的值。在一种实施方式中，变化速率计算器被构造用于计算变换值序列的两个变换值之间的差异，以及用于将该差异用与两个变换值有关的时间情形之间的时间差除，其中与两个变换值有关的时间情形取决于某个特性如典型的血糖下降或典型的血糖上升。如所讨论的，任何上升或下降不能仅被使用和计算用于血糖值，而是用于任何其它生理指标。在一种实施方式中，利用由数据值的变换时间序列的数据值定义的线性函数和计算的变化速率来计算预测数据值，以便基于例如外推，可以检测在线性函数和报警阈值之间的交叉点，以找到持续时间，其中将达到报警状态以相应地发出警告。代替外推，还可以利用高阶或更先进的预测方法来找到真正交叉点的甚至更准确的估计。一种可替换的实施方式用来找出，在某个所选未来时间期内的预测值是否例如， 低于报警阈值，以便当是这种情况时，可以将物理警告指示传达给患者。这种过程专门用于连续血糖测量装置，但也可以用于非连续血糖测量，其中，例如，不是以大约五分钟间隔来获取样品，而是可能采用数小时或甚至更长的采样周期，只要获得数据值的时间序列并准备好供处理。本发明的若干方面涉及用来以新颖和大大改善的方式显示、呈现、解释、控制和/ 或转换血糖值的变换方法和实施方式。具体地，本发明的若干方面教导了如何应用变换方法，其被优化用于或大或小的群体，或甚至用于个体，以在根据存储、显示和/或测得的血糖数据来呈现、阅读、解释、控制或决策时，改善和提高观测、解释和决策。根据本发明的若干方面的非线性葡萄糖变换(NLGT)提供了用来呈现血糖信息的生理上和统计上更准确的方式。另外，当根据血糖信息来解释和评估效果、影响和风险时，和常规方法相比，它可以提供更高的精度。
通过参照以下描述，可以更好地理解本发明的特点和优点，这些描述提出举例说明性的实施方式，其中通过参照附图来利用本发明的原理。图1示出了对于具有不同葡萄糖平均值的三位示例性患者的PDF。图2示出了对于具有不同葡萄糖平均值的葡萄糖数据集的平均偏斜度。图3示出了用于产生数据优化的NLGT-变换的方块图。图如示出了估算的PDF，作为每个双态分布(bin)的加权正态概率密度函数的和。图4b示出了估算的CDF，作为每个双态分布的加权正态累积分布函数的和。图如是流程图，其示出了估算概率函数计算器的一种实施方式。图5示出了数据集的估算累积分布函数(CDF)和真实的CDF。图6示出了估算的⑶F和目标函数。图7是方块图，其用于产生基于群体的NLGT变换。图示出了基于来自DCCT研究的60个个体的数据集的群体优化变换以及具有特定P和M的估算的对数-线性变换。图8b是示意性方块图，用于示出对数/线性变换器的一种实施方式。图8c是示意图，其示出了在几乎实际值的整个数值范围上延伸的较大相互影响区中的对数特性、线性特性以及两种特性的混合。图8d示出了当被实施用来应用参数公式时的变换器的一种实施方式。图8e示出了根据本发明一个方面的用于处理血糖数据的装置的一种优选实施方式。图9a示出了用于数据的图形呈现的方块图。图9b示出了根据另一方面的用于处理一组数据值的装置的变换计算器的一种实施方式。图9c示出了在存储于作为数值对的查找表中的变换图的范围内的插值过程的一种实施方式，其中数值对的一个数值是非变换值而数值对的另一数值是相应变换值。图10示出了轴值(axis value)的置换以恢复和保留血糖特性(mmol/1或mg/ dl)。图11示出了 NLGT轴的不同设计。图12a示出了利用NLGT的预测性报警的方块图。图12b示出了根据另一方面的装置的变换器的一种实施方式，该装置用于产生状态指示以在整个数值范围内找到某个特性如典型的血糖下降。图12c示出了变换器的一种实施方式，其中变换器实际计算动态行为曲线的概率函数以及根据概率函数和目标概率函数(其是用于线性特性的概率函数)来最后计算变换规则。图12d示出了根据本发明的一个方面的用于产生状态指示的装置的方块图。图1 示出了变化速率计算器的一种实施方式。图12f示出了当以预测操作方式操作时的处理器的一种实施方式。图12g示出了当以另一预测模式操作时的处理器的另一实施方式。图1 示出了一种典型特性，用于解释说明具有较高数字的数值范围的图13所示数据的产生。图13a示出了源自30位I型糖尿病患者的血糖动力学的一个实例，其中利用具有 5分钟采样速率的CGM。图1 示出了图13a中的血糖动力学的估算的PDF。图13c示出了图13a中的血糖动力学的估算的⑶F以及均勻目标⑶F。图13d示出了变换图，其产生自图13a中的血糖动力学的估算的⑶F以及图13c 所示的均勻目标CDF。图14示出了非线形葡萄糖传播如何影响报警预测算法的示意图。图15示出了利用线性量表的报警预测。图16示出了利用NLGT量表的报警预测。图17示出了利用NLGT的变化速率指示的方块图。图18示出了在表示为箭头的不同血糖水平下-3mmol/lh的血糖变化速率的一个实例。图19示出了 NLGT平均值计算、可变性指标NLGT USD/DSD和度量NLGT UCV/DCV 的方块图。图20示出了在NLGT平均值和中位数之间计算的ARE。图21示出了 DCCT数据集的集中趋势的点估算值。图22示出了 DCCT数据集的集中趋势的点估算值(放大的)。图23示出了具有闭环或半闭环控制的人工胰腺的简化实施例，其中使用来自连续血糖传感器的实时数据。
图M示出了人工胰腺的简化实施例，其中使用在参照和和实际葡萄糖水平上的 NLGT变换。
图25示出了用于综合性装置的方块图，该综合装置包含利用NLGT的图形呈现、 利用NLGT的预测性报警、利用NLGT的变化速率指示、NLGT平均值计算、可变性和风险度量 NLGT USD/DSD 以及 NLGT UCV/DCV。
具体实施方式
要注意的是，可以联合或彼此分开地使用以上和随后描述的方面。此外，根据本发明，可以联合或彼此分开地使用本发明的其它不同特征，即作为替代，它们涉及CDF平滑、 目标函数、产生变换图/变换函数、变换数据、用于数据集的集合的通用变换、用于数据集的集合的简化通用变换、图形解释、预测性报警和葡萄糖动力学解释、集中趋势的估测、可变性的估测、或人工胰腺。
图1示出了具有不同葡萄糖平均值的三位示例性患者的PDF。
图2示出了具有不同葡萄糖平均值的葡萄糖数据集的平均偏斜度(偏度， skewness)。该示意图是基于来自众所周知的DCCT研究的520个数据集。已针对在线性、 对数和NLGT域中的每个数据集，计算了偏斜度。
图3示出了用于产生数据优化的NLGT变换的方块图。
图如示出了估算的PDF，作为每个双态分布的加权正态概率密度函数的和。
图4b示出了估算的CDF，作为每个双态分布的加权正态累积分布函数的和。
图5示出了数据集的估算的累积分布函数，⑶F，和真实的⑶F。通过真实的⑶F的总叠加证明了估算的CDF准确性。
图6示出了估算的⑶F和目标函数。在变换图中，χ被映射到&。
图7示出了用于产生基于群体的NLGT变换的方块图。CDF估算器表示用来估算输入数据的CDF的方法。变换图发生器表示在给定估算的CDF和特殊目标函数的情况下变换图的产生。7a表示η个变换图的平均值计算。
图8示出了基于来自DCCT研究的60位个体的数据集的群体优化变换以及具有特定的P和M的估算的对数-线性变换。
图9示出了用于数据的图形呈现的方块图。9a表示待呈现的葡萄糖数据的变换。 9b表示显示装置，例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。9c表示刻度线的逆变换以在图形显示中保留葡萄糖特性。
图10示出了轴值的置换以恢复和保留血糖特性(mmol/1或mg/dl)。
图11示出了 NLGT轴的不同设计。Ila示出了一种实施方式，其中刻度线以精确的距离均勻分布于Y轴并且相应值被去变换和替换。lib示出了一种实施方式，其中按重要性排列去变换值并几乎以精确的距离放置刻度线。Ilc示出了相对于去变换值以非线性方式的一种实施方式。
图12示出了用于预测性报警的方块图，其中使用NLGT。1 表示葡萄糖数据的变换，其中变换通常基于一般葡萄糖动力学。12b表示预测性报警算法。12c表示显示装置， 例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。
图13a示出了源自30位I型糖尿病的血糖动力学的实施例，其中利用具有5分钟采样速率的CGM。
图13b示出了图13a中的血糖动力学的估算的PDF。
图13c示出了图13a中的血糖动力学的估算的⑶F以及均勻目标⑶F。
图13d示出了变换图，其产生自图13a中的血糖动力学的估算的⑶F以及图13c 所示的均勻目标CDF。
图14是示意图，其示出了非线性葡萄糖传播如何影响报警预测算法。
图15示出了利用线性量表的报警预测。由于葡萄糖数据的非线性传输，预测是不准确的。
图16示出了利用NLGT标度的报警预测。在NLGT域中的预测是更准确的，因而改善报警功能。
图17示出了变化速率指示的方块图，其中使用NLGT。17a表示葡萄糖数据的变换， 其中变换通常基于一般葡萄糖动力学。17b表示变化速率指示算法。17c表示显示装置，例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。
图18示出了在由箭头表示的不同血糖水平下-3mmol/lh的血糖变化速率的一个实例。上图在常规线性域中的呈现。下图在NLGT域中的呈现。
图19示出了 NLGT平均值计算、可变性度量NLGT USD/DSD和度量NLGT UCV/DCV 的方块图。19a表示葡萄糖数据的变换。19b表示算术平均值计算。19c表示结果的逆变换以保留葡萄糖特性。19d表示NLGT上行和下行标准偏差计算，其中使用NLGT平均值。19e 表示NLGT上行和下行CV计算，其中利用NLGT平均值和NLGT上行和下行标准偏差。19f表示显示或指示装置，例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。
图20示出了在NLGT平均值和中位数之间计算的ARE。
图21示出了 DCCT数据集的集中趋势的点估算值。
图22示出了 DCCT数据集的集中趋势的点估算值(放大的)。
图23示出了具有闭环或半闭环控制的人工胰腺的简化实例，其中利用来自连续血糖传感器的实时数据。BG& =所期望的葡萄糖设定点，通常约5-6mmol/l ；BGraw=实际葡萄糖水平；BG=通过连续血糖仪测得的葡萄糖水平；BGnujt=变换的BG信号；BGrefNU;T=变换的BG,rf信号。BGerror =实际和所期望的葡萄糖信号之间的差异；u =操纵胰岛素泵的控制信号；ins =被注入到葡萄糖代谢中的胰岛素；23a =调节器系统；2 =胰岛素泵；23c = 实际葡萄糖代谢；23d =连续葡萄糖仪传感器；q =人工胰腺。
图M示出了人工胰腺的简化实例，其中对参照和实际葡萄糖水平使用NLGT变换。 当实际葡萄糖水平是在低血糖或高血糖范围内时，这将增加错误信号。BG& =所期望的葡萄糖设定点，通常约5-6mmol/l ；BGraw =实际葡萄糖水平；BG =通过连续血糖仪测得的葡萄糖水平；BG·=变换的BG信号；BGrefflra =变换的BGref信号。BGem,=实际和所期望的葡萄糖信号之间的差异；u =操纵胰岛素泵的控制信号；ins =被注入到葡萄糖代谢中的胰岛素；2^、24f = NLGT变换；24b =调节器系统；2 =胰岛素泵；24d =实际葡萄糖代谢；2 =连续葡萄糖仪传感器；q =人工胰腺。
图25示出了综合装置的方块图，包含利用NLGT的图形呈现、利用NLGT的预测性报警、利用NLGT的变化速率指示、NLGT平均值计算、可变性和风险度量NLGTUSD/DSD和NLGTUCV/DCV以及利用NLGT的庞加莱分析(Poincare analysis)。2 表示葡萄糖数据的变换。 2 表示算术平均值计算。25c表示结果的逆变换以保留葡萄糖特性。25d表示NLGT上行和下行标准偏差计算，其中使用NLGT平均值。2 表示NLGT上行和下行CV计算，其中使用NLGT平均值以及NLGT上行和下行标准偏差。25f表示预测性报警算法。25g表示变化速率指示算法。2 表示显示装置，例如，血糖仪、智能手机、计算机或任何其它监测装置。 25i表示在显示装置中刻度线的逆变换以在图形呈现中保留葡萄糖标识。
本发明的理论研究表明，每个个体具有随着时间而变化的独特葡萄糖概率分布。 葡萄糖分布的性能取决于众多因素。我们的研究表明，DM类型、DM阶段、葡萄糖控制和治疗方案对分布形状和不对称性具有主要影响，参见图1。直观地，这可以通过葡萄糖动力学的阈值界限的不同影响来解释。例如，非常良好调节的个体具有低HbAlc或低平均葡萄糖值，其意味着接近下限的许多低的值，其中可以设置生理反调节作用，但几乎没有在肾阈附近的高值。相反，具有高HbAlc或高平均值的糖尿病患者会经历许多高值。从而在这种情况下，肾阈(肾排泄阈，renal threshold)高度影响葡萄糖分布。这些示例性个体在葡萄糖范围或葡萄糖量表的相反侧，但沿着该量表，不同个体的葡萄糖数据均显示不同的平均值、 葡萄糖范围、变动和分布模式。因而，从SMBG、CGM或其它测量装置，利用传统技术，根据葡萄糖测量结果对患者的反馈是或多或少偏离的并限制了自我护理和治疗的潜在好处。
根据本发明提出的方案提供了以优化方式来使用葡萄糖测量结果的途径。使得基于个体以及基于群体的调整量表能够成为准确和正确的统计度量和改进的辅助工具。
这需要变换原始葡萄糖读数的性质，以改善在不同应用的使用。根据本发明，可以将属于任何概率密度函数(PDF)的任何葡萄糖数据集变换成任何优选的和预先定义的目标PDF函数。PDF目标函数的选择取决于运用变换的应用。
可以对1至N个个体进行根据本发明的变换。变换目标可以选择作为任何概率密度函数。变换设计是基于数据集或数据集的子集(其将被变换)的统计学。设计方法包括若干必要步骤，其导致产生用来将数据集变换成任意分布的变换图或变换函数。
图3示出了用于处理一组数据值的装置，数据值表示在某个瞬间体液的生理指标。该装置包括估算概率函数计算器，其在图3中也称作“CDF估算器” 3a。估算概率函数计算器被构造用于计算与输入到方块3a中的一组数据值或“数据”有关的估算概率函数。 此外，用于处理一组数据值的装置包括变换计算器或“变换图发生器” 3b，用于计算非线性变换规则，其中利用预定目标概率函数，其被输入变换计算器或其实际上已经存储在该变换计算器中，使得一组变换数据值的概率函数比与该组数据值有关的估算概率函数更接近于目标概率函数。用于处理该组数据值的装置进一步包括变换器3c，用于将通过变换计算器北计算得到的变换规则应用于该组数据值或应用于至少一个另外的数据值(其并不包括在该组数据值中并在和用于该组数据值的瞬间的不同瞬间进行采样)，以获得至少一个变换值，其表示在变换器3c的输出处的生理指标，上述变换器3c也称作“NLGT”，其中NLGT 表示非线性葡萄糖变换。
另外，上述装置可以包括装置M，用于利用至少一种变换值以控制一种装置(用于在闭环或开环构造中定量给予药物，或用于处理25，以获得身体的生理特性的视觉、声音、触觉、机械、电或磁指示)，其中从上述身体已获得该组数据值或另外的数据值。生理特性可以是与血糖测量有关的血糖特性或者也可以是任何其它生理特性如在人或动物的血液、尿、淋巴液或任何其它体液中除葡萄糖之外的任何其它物质的浓度。具体地，变换计算器3b被构造用于计算实际/估算数据值的估算/实际概率函数的函数值以及用于计算变换值的目标概率函数的函数值，其中通过变换计算器北来选择变换值，使得实际/估算概率函数的函数值等于目标概率函数的函数性(functionality)。在这个上下文中，参考在方程(14)中给出的等式。
CDF 平滑(CDF smoothing)
葡萄糖读数的每个数据集包含特征性统计信息，其源自从其获得数据的个体。任意数据集表现出未知的分布，经常不是正态分布的，因而必须估算分布以产生变换。优选地，累积分布函数，CDF，用来描述分布统计信息。为了使变换准确，估算的CDF不仅必须是准确的，而且优选表现出没有不连续性的光滑函数。可以以不同方式来进行平滑。然而，已开发了一种改进的方法来找到数据集的CDF的准确的、平滑的估算(与分布无关)。
图3中的3a表示用来估算输入数据的⑶F的方法。北表示在给定估算的⑶F和特定目标函数的情况下变换图的产生。3c表示完整数据优化变换。以下方法表示为在图3 中的方块3a。这种方法是基于通过有限数目的加权正态分布的和来估算真实分布函数，参见图如和4b。通过定义双态分布的k数目，其中每个双态分布表示某个数值范围并且双态分布彼此重叠一定百分比，可以将在数据集中的每个数值放置在双态分布或多个双态分布中，其覆盖数值位于其中的数值范围。在此之后，每个双态分布包含一定数目的来自数据集的数据点。假设在每个双态分布中的数据点属于正态分布，其可以通过例如最大似然法 (Maximum Likelihood method)进行估算。对每个双态分布的估算的正态分布进行加权并加在一起，以形成数据集的估算的分布函数。正态分布Ν(μ，σ2)已得到以下概率密度函数
权利要求
1.一种用于利用数据值的时间序列来产生状态指示的装置，其中，每个数据值表示在某个时间处主体状况的生理指标，所述装置包括变换器(132)，用于利用变换规则将数据值的所述时间序列变换成数据值的变换序列， 其中所述变换规则是使得由数据值的所述变换序列表示的在所述生理指标的时间进程中的某个特性比在所述变换之前的时间进程更具有线性；变化速率计算器(135)，用于计算数据值的所述变换序列的估算的变化速率；以及处理器(137)，用于处理所述估算的变化速率以输出所述状态指示。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述处理器(137)被构造用于产生所述估算的变化速率的图形、声音或触觉显示，或用于产生表示所述估算的变化速率的电、磁或电磁的信号。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中，数据值的所述变换序列具有对于当前时刻的变换值，以及其中所述处理器(137)被构造用于根据所述估算的变化速率来预测(137d) 对于后一时间情形的数据值，其中所述处理器(137)被构造用于评估(137e)，无论所述预测数据值是否超过高报警阈值或是低于低报警阈值，以及其中所述处理器(137)被构造用于产生视觉、声音、触觉、机械、电或磁的报警指示。
4.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述变换器(13 包括存储器(84)， 用于存储所述变换规则作为用于参数化函数的参数，或作为其中非变换数据值具有相关的变换数据值的查找表。
5.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述变换器(13 包括估算概率函数计算器，用于计算与一组数据值有关的估算概率函数；以及变换计算器，用于利用不同于所述估算概率函数的预定目标概率函数来计算所述变换规则，以使一组变换数据值的概率函数比所述估算概率函数更接近于所述目标概率函数。
6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述估算概率函数是与所述组的数据值有关的累积分布函数，以及其中，所述预定目标概率函数是累积分布函数。
7.根据权利要求6所述的装置，其中，所述目标累积分布函数是对应于常值概率密度函数的线性增加的累积分布函数，所述常值概率密度函数指示对于在所述某个特性内某个数据值的相同概率。
8.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，数据值的所述时间序列包括血糖数据值，所述血糖数据值指示对于所述主体的时间情形的血糖状况。
9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述某个特性由特征性数据记录来表示(图13a)，所述特征性数据记录包括源自对于在测量范围内的不同数值范围的平均变化速率的数值数据，其中所述数值数据具有关联的时间瞬间，以及其中，所述变化速率计算器(13 被构造用于计算在变换值(135a)的序列的两个变换值之间的差异，以及用于用在与所述两个变换值有关的所述时间情形之间计算的(135c) 时间差除所述差异。
10.根据权利要求3所述的装置，其中，所述处理器被构造用于利用线性函数来计算所述预测数据值，其中所述线性函数由数据值的所述时间序列的数据值和所述计算的变化速率定义。
11.根据权利要求10所述的装置，其中，所述处理器(137)被构造用于在后一时间处计算由所述线性函数定义的数据值，其中所述后一时间是比定义所述线性函数(137d)的所述数据值更晚的预定时间，或者其中，所述处理器(137)被构造用于，基于所述后一时间值(137f)，当所述主体的状态接近报警状态时，计算所述线性函数和所述高或低报警值的交叉的后一时间值以及用于输出指示。
12.根据权利要求5所述的装置，其中，所述估算概率函数计算器(3a)被构造用于更新所述估算概率函数对于多个数据水平区，通过平均化由数据值的所述时间序列表示的所述变化速率值，以获得对于每个数据值区的更新的平均变化速率，以及其中变换计算器(3b)被构造用于利用所述数据值区的所述更新的平均变化速率来计算非线性变换规则，其中使用相同的目标概率函数。
13.根据权利要求12所述的装置，其中，所述估算概率函数计算器被构造用于计算多个k区的多个k正态分布，其中每个区表示一个数值范围，以及其中相邻区彼此重叠，使得， 对于每个区，利用在相应区中的数值来估算高斯正态概率分布，以及其中所述估算概率函数计算器被构造用于计算每个区的权重，以使在所述k加权正态概率分布的和的范围内的积分导致产生统一性。
14.根据前述权利要求中任一项所述的装置，进一步包括变换规则计算器C3b)，所述变换规则计算器被构造用于计算所述某个特性的时间进程，作为初步计算或作为响应于某个重算事件的重算，通过从一个个体或多个个体的测量数据选择(121)包含所述特征的部分， 通过将整个数值范围划分(122)成多个不同的区， 通过对每个区计算(12 平均变化速率，以及通过根据所述区的所述平均变化速率值来建立(12 特征性动态行为曲线(140)，其中所述某个特性的所述时间进程是基于所述特征性动态行为曲线。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其中，所述变换器(13 包括估算特征函数计算器，用于计算所述某个特性(140)的时间进程；以及目标函数计算器，用于计算目标函数(141)作为由所述某个特性(140)的所述时间进程的两个点(14h、142b)确定的线性函数；以及变换计算器C3b)，用于利用所述目标函数(141)和所述估算特征函数(140)来计算所述变换规则，以使与所述估算特征函数(140)相比，变换数据更接近于所述目标函数 (141)。
16.根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述某个特性是所述生理指标的下降或上升。
17.根据权利要求16所述的装置，其中，所述某个特征是血糖上升或血糖下降。
18.一种利用数据值的时间序列来产生状态指示的方法，每个数据值表示在某一时间处的主体的状况的生理指标，所述方法包括利用变换规则将数据值的所述时间序列变换(13 成数据值的变换序列，其中所述变换规则是使得由数据值的所述变换序列表示的在所述生理指标的时间进程中的某个特性比在所述变换以前的时间进程更具有线性；计算(13 数据值的所述变换序列的估算的变化速率；以及处理(137)所述估算的变化速率以输出所述状态指示。
19.具有程序代码的计算机程序，当运行计算机或处理器时，用于实施根据权利要求 18所述的方法。
全文摘要
一种利用数据值的时间序列(每个数据值表示在某个时间处主体状况的生理指标)来产生状态指示的装置，包括变换器(132)，用于利用变换规则将数据值的时间序列变换成数据值的变换序列，其中该变换规则是使得由数据值的变换序列表示的生理指标的时间进程中的某个特性比在变换以前的时间进程更具有线性；变化速率计算器(135)，用于计算对于数据值的变换序列的估算的变化速率；以及处理器(137)，用于处理该估算的变化速率从而输出状态指示。
文档编号G06F19/00GK102549588SQ201080045554
公开日2012年7月4日 申请日期2010年8月10日 优先权日2009年8月10日
发明者拉尔斯·古斯塔夫·利耶瑞德, 迈克尔·谢尔·于斯, 雅各布·拉尔斯·腓特烈·里巴克 申请人:糖尿病工具瑞典股份公司