青少年肌阵挛癫痫的脑功能网络Richclub的研究方法及应用

青少年肌阵挛癫痫的脑功能网络rich club的研究方法及应用
技术领域
1.本发明属于医疗或健康数据及图像的信息处理领域，尤其涉及一种青少年肌阵挛癫痫的脑功能网络rich club的研究方法以及应用。


背景技术：

2.人脑是一个由相互联系的区域组成的复杂网络。对大脑的潜在网络结构进行研究发现，大脑功能不是单独归因于单个区域或单个连接的属性，而是从整个大脑的网络组织中产生的。高度中央和相互连接的中心组织，在大脑的整合过程中起着至关重要的作用，共同形成全球大脑交流的中心骨干。脑疾病的研究已不再是单一脑区的研究，而是从脑网络的角度来研究。目前采用复杂网络理论研究脑网络已经有很大进展，最近的研究发现脑网络中存在一种rich club现象，即网络中一组数量相对较少但至关重要的高度聚集度的节点，往往比聚集度低的节点之间的连接更加紧密。rich club现象显示出疾病对大脑组织连接的影响，在脑疾病研究中有起关键作用。从信息整合的角度来分析，rich节点处在大脑网络拓扑结构中心位置，rich节点之间的连接被认为是人类大脑不同子系统之间信息整合的中心，能够以协作的方式整合多感官信息。rich节点在脑功能网络的整体架构中发挥着核心作用。在信息传输方面，rich club形成一个高聚集的大脑通信中枢，对跨区域信息传输做出重要贡献。近期的一些研究显示，精神分裂症中rich club组织连通性降低；注意力缺陷、多动障碍患者脑网络的rich club连通性降低。li kang等发现，偏头痛中患者的rich club组织中feeder连接高度聚集，rich club组织结构异常。疾病与rich club之间的关系，使得我们对jme(juvenile myoclonic epilepsy，jme)脑网络的rich club组织产生浓厚的兴趣，也是研究jme疾病的一个新方向。
3.青少年肌阵挛癫痫(jme)是一种常见的多发于12-18岁人群的特发性全面性癫痫。其临床表现主要为:肌阵挛发作、失神发作、全面性强直阵挛发作。同时，大量患者还存在不同程度的认知及运动执行功能障碍。目前研究jme主要依靠脑电图，但jme患者脑电图常常不具备典型的改变，因而众多研究人员开始聚焦于jme患者脑网络方面的研究工作，为jme的临床诊断提供新的参考依据。以往关于jme的研究成果显示，jme患者右侧顶下小叶尾区可能是导致jme患者脑功能紊乱的重要脑区之一，其在脑区间的连接和信息的传输中可能具有举足轻重的地位；jme脑电图显微结构连接的改变，可能与jme的额叶认知和运动功能障碍有关。jme患者出现运动功能障碍，导致连接大脑皮层、皮层下区域和小脑的投射纤维结构改变。
4.尽管以往对jme的研究表明jme发作很可能起源于丘脑-皮质(主要是与运动相关的皮质)网络。但在这些特定的功能网络中发挥作用的连接是否会影响脑网络rich club组织，这还有待研究。因此，研究jme患者脑网络的rich club组织的改变，对进一步理解jme病理生理机制有很重要的研究意义。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种青少年肌阵挛癫痫的脑功能网络rich club的研究方法，通过计算皮尔森相关性系数，构建出两组被试的脑功能网络，计算jme患者组和正常对照组脑网络的rich连接，feeder连接和local连接，分析两组被试的脑网络rich-club组织结构差异，以利于发现异常的rich club组织进一步了解jme病理生理机制。
6.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
7.一种青少年肌阵挛癫痫的脑功能网络rich club的研究方法，包括以下步骤：
8.1数据采集
9.采用gre-epi序列扫描fmri数据；
10.2.数据预处理
11.采用matlab2013运行gretnav3.0进行fmri数据预处理；
12.3脑网络构建
13.利用皮尔森相关性系数，构建出被试者的脑功能网络。
14.进一步地，在本发明的一些优选实施方案中，步骤(1)中扫描fmri数据的参数为：重复时间tr为2000ms,回波时间te为30ms,层厚为4.0mm,层间距为0.40mm,层数为33层，视野范围fov为240
×
mm240mm，matrix为64
×
64，旋转角度fa为90
°
，共采集200个时间点。
15.作为优选，步骤(1)中t1加权像通过3d mp-rage采集，且具体参数如下：重复时间tr为1900ms,回波时间te为30ms,层厚为0.9mm,视野范围fov为256mm
×
230mm,matrix为256
×
256，旋转角度fa为90
°
。
16.进一步地，在本发明的一些优选实施方案中，步骤(2)中数据预处理步骤包括：
17.2.1.dicom数据的格式转换：将dicom中2维图像转成nifti中的3维图像；
18.2.2.剔除时间点：剔除每个被试时间序列的前10个时间点数据；
19.2.3.时间层间校正：tr＝2s，采用隔层扫描方式进行扫描，校正所有不同扫描时间点到同一参数点；
20.2.4.头动校正：剔除头动平动大于1mm，旋转大于1度的被试者，减少信号中因被试头动引入的噪声；
21.2.5.空间标准化：通过拉伸、压缩以及卷绕使得扫描得到的大脑与标准大脑模板一致；
22.2.6.配准：利用dartel配准将无解剖信息的结构图像配准到标准解剖空间的模板图像上；
23.2.7.去线性漂移：排除由于扫描仪机器的不稳定性造成的信号异常变化带来的影响；
24.2.8.带通滤波：带通滤波带宽选取范围为0.01∽0.08hz，排除该频段以外的生理噪声信号的影响。
25.进一步地，在本发明的一些优选实施方案中，步骤(3)中脑网络构建方法包括以下步骤：
26.3.1.利用皮尔森相关系数，得到随时间变化的相关系数矩阵；
27.3.2.rich club检测
28.rich club被定义为：一组节点在随机网络中，其连通性水平超过预期的连通性水
平；首先对jme患者组和健康对照组功能网络中，每个节点的度值k进行计算；
29.3.3.rich club连接
30.rich club连接是指按“rich节点”和“非rich节点”选取标准划分形成的三大连接：rich连接，rich club节点内部之间的连接；feeder连接，rich club和非rich club节点之间的连接；local连接，非rich club节点内部之间的连接。
31.进一步地，所述步骤3.1中，皮尔森相关系数公式如下：
[0032][0033]
其中，xn表示为脑区第n层的时间序列，表示为脑区所有扫描层的均值，yn与表示为另一个脑区的时间序列和均值，当相关系数r(xn,yn)大于某个给定的阈值tm时则认为xn和yn之间存在功能连接，即两者之间有边相连。
[0034]
进一步地，在利用皮尔森相关系数得到随时间变化的相关系数矩阵时，先选取阈值tm对相关矩阵网络进行二值化，若两个脑区间的连接值大于阈值，认为脑区间存在边，设置为1，否则设置为0。
[0035]
作为优选，阈值tm的选取，要遵循网络平均度《k》大于网络节点n的自然对数的两倍的原则，因此选取tm＝0.3构建二值脑网络。
[0036]
进一步地，所述步骤3.2中rich club检测步骤如下：
[0037]
3.2.1.丢弃网络中所有度小于k的节点；
[0038]
3.2.2.然后计算剩余节点之间的连接与当网络处于全连接状态时可能的连接总数的比率；
[0039]
3.2.3.对于每个k，进行归一化处理。
[0040]
进一步地，步骤3.2.3中，要得到归一化的rich club系数φnorm(k)，首先要得到rich club系数φ(k)，归一化rich club系数是rich club系数φ(k)除以100个随机网络的平均rich club系数φrandom(k)，其表达式如下：
[0041][0042][0043]
其中分子e＞k指的是网络中节点度大于k的节点之间的连接数，分母为这些节点设置为全连接时，可能存在的连接总数，其中n＞k为度大于k的节点数量；要计算e＞k则得先计算网络中每个节点的度，采用节点度k为阈值，不断的调整k值，将网络中节点度小于等于k的节点移除。
[0044]
作为优选，k的取值从1到89每个值各取一次。
[0045]
进一步地，为进一步了解jme患者组和健康对照组的rich club，计算健康对照组的平均脑网络以及平均脑网络中90个脑区的节点度；选取90个节点中度值排名前10％的节点定义为“rich节点”,其余节点定义为“非rich节点”；确定右侧中扣带回、左侧中扣带回、
左侧辅助运动区、右侧颞下回、右侧颞上回、右侧眶部额下回、右侧辅助运动区、左侧颞上回、左侧眶部额下回，这9个脑区定义为“rich节点”，其余81个脑区定义为“非rich节点”。
[0046]
进一步地，步骤3.3中，rich连接值计算的是脑网络中所有rich节点之间存在连接的权重之和；feeder连接值计算的是rich节点与非rich节点之间存在连接的权重之和；local连接值计算的是所有非rich节点之间存在连接的权重之和。
[0047]
作为优选，为保证对照实验的可靠性，健康对照组和jme患者组选取一样的“rich节点”和“非rich节点”进行三种连接的划分。
[0048]
本发明还提供了上述青少年肌阵挛癫痫的脑功能网络rich club的研究方法在了解jme病理生理机制中的应用。
[0049]
本发明的有益技术效果是：在本发明中，将jme患者数据与rich club结合，假定jme患者脑网络rich club组织与健康对照组相比有差异，分析探讨该差异在jme疾病中产生的影响，对进一步理解jme病理生理机制有很重要的意义。
附图说明
[0050]
图1左侧中扣带回和右侧中扣带回区域
[0051]
图2健康对照组和jme患者的rich club变化趋势图
[0052]
图3健康对照组和jme患者rich club连接
[0053]
图4病人患病时长和jme患者rich club连接之间的关系
具体实施方式
[0054]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0055]
本发明通过计算皮尔森相关性系数，构建出两组被试的脑功能网络，计算jme患者组和正常对照组脑网络的rich连接，feeder连接和local连接，分析两组被试的脑网络rich-club组织结构差异，以利于发现异常的rich club组织进一步了解jme病理生理机制。
[0056]
1.数据来源
[0057]
收集来自兰州大学第二医院癫痫中心就诊的27例患病时长平均持续4.03年的jme患者的磁共振图像数据纳入本研究。其中男性13例，女性14例，平均年龄18.8岁。所有患者均根据2001年国际抗癫痫联盟发布的诊断标准诊断为jme，常规mri检查未见结构异常，发作期脑电图显示4∽6hz广泛性多棘慢波或棘慢复合波，均未接收过正规治疗。为了评估癫痫的严重程度，每位患者都被要求在mri扫描前执行国立医院癫痫严重程度量表(nhs3)。同时通过广告招募，在扫描前排除健康对照组急性身体疾病、药物滥用或依赖、有颅脑损伤导致意识丧失的病史以及神经或精神障碍者。选取27例正常对照组的磁共振图像数据，其中男性12例，女性15例，平均年龄为19.4岁。均无神经、精神疾病，常规磁共振成像mri(magnetic resonance imaging)检查颅脑无异常。两组受试者均为右利手。采用组内配对fdr检验得知，两组年龄、利手、性别无显著性差异(p》0.05)。正常志愿者本研究经兰州大学第二医院伦理委员会批准，成像前对实验方案进行解释后，得到每位受试者或其法定监护人的书面知情同意。
[0058]
2.数据采集
[0059]
所有被试的数据均由同一台simens verio 3.0t磁共振扫描仪采集。数据采集过程中均要求受试者平卧、头部固定、闭眼，塞耳，尽量不做特定性思维。其中功能磁共振成像fmri(functional magnetic resonance imaging)数据采用梯度回波-平面回波成像(gradient echo-echo planar imaging,gre-epi)序列进行采集。具体参数如下：重复时间(tr)＝2000ms,回波时间(te)＝30ms,层厚(slice thickness)＝4.0mm,层间距(gap)＝0.40mm,层数＝33层，视野范围(fov)＝240mm
×
240mm，matrix＝64
×
64，旋转角度(fa)＝90
°
，共采集200个时间点。t1加权像通过三维磁化准备快速梯度回波序列(3d mp-rage)采集。具体参数如下：重复时间(tr)＝1900ms,回波时间(te)＝30ms,层厚(slice thickness)＝0.9mm,视野范围(fov)＝256mm
×
230mm,matrix＝256
×
256，旋转角度(fa)＝90
°
。
[0060]
3.数据预处理
[0061]
使用基于windows10系统下的matlab2013运行gretnav3.0(https://github.com/sandywang/gretna)进行功能磁共振成像数据预处理。预处理的主要步骤包括：(1)dicom数据的格式转换：将dicom中2维图像转成nifti中的3维图像；(2)剔除时间点：为了选用稳定性好的数据从而提高实验精度，剔除扫描仪在开机时有一小段时间点处于不平稳运行状态时采集的数据，剔除每个被试时间序列的前10个时间点数据；(3)时间层间校正：tr＝2s，采用隔层扫描方式进行扫描，校正所有不同扫描时间点到同一参数点；(4)头动校正：剔除头动平动大于1mm，旋转大于1度的被试，减少信号中因被试头动引入的噪声；(5)空间标准化：通过拉伸、压缩以及卷绕使得扫描得到的大脑与标准大脑模板一致；(6)配准：利用dartel配准将无解剖信息的结构图像配准到标准解剖空间的模板图像上；(7)去线性漂移：排除由于扫描仪机器的不稳定性造成的信号异常变化带来的影响。(8)带通滤波：带通滤波带宽选取范围为0.01～0.08hz，排除该频段以外的生理噪声信号的影响。
[0062]
4.脑网络构建
[0063]
为构建脑功能网络,需要提取每一个被试各脑区随时间变化的响应序列。利用皮尔森相关系数，得到随时间变化的相关系数矩阵，皮尔森相关系数公式如下：
[0064][0065]
其中xn表示为脑区第n层的时间序列，表示为脑区所有扫描层的均值，yn与表示为另一个脑区的时间序列和均值。当相关系数r(xn,yn)大于某个给定的阈值tm时则认为xn和yn之间存在功能连接，即两者之间有边相连。
[0066]
先选取阈值对相关矩阵网络进行二值化，若两个脑区间的连接值大于阈值，认为脑区间存在边，设置为1，否则设置为0。阈值tm的选取，要遵循网络平均度《k》大于网络节点n的自然对数的两倍的原则，因为在这个值下的网络密度在10％～50％之间，并且不存在孤立节点，满足网络具有连通性。本实验中选取tm＝0.3构建二值脑网络。
[0067]
rich club检测
[0068]
rich club被定义为：一组节点在随机网络中，其连通性水平超过预期的连通性水平。在本实验中，首先对jme患者组和健康对照组功能网络中，每个节点的度值k进行计算。检测步骤如下：(1)丢弃网络中所有度小于k的节点；(2)然后计算剩余节点之间的连接与当
网络处于全连接状态时可能的连接总数的比率。(3)对于每个k(这里k值范围从1到89每个值各取一次)，进行归一化处理，归一化rich club系数[16]是rich club系数φ(k)除以100个随机网络的平均rich club系数。表达式如下：
[0069][0070][0071]
要得到归一化的rich club系数φnorm(k)，首先要得到rich club系数φ(k)，它由一个比值计算得到。其中分子e＞k指的是网络中节点度大于k的节点之间的连接数，分母为这些节点设置为全连接时，可能存在的连接总数，其中n＞k为度大于k的节点数量。要计算e＞k则得先计算网络中每个节点的度，采用节点度k为阈值，不断的调整k值，将网络中节点度小于等于k的节点移除。本实验中k的取值从1到89每个值各取一次，看每个值对应的归一化的rich club系数。
[0072]
为进一步了解jme患者组和健康对照组的rich club，将计算27例健康对照组的平均脑网络以及平均脑网络中90个脑区的节点度。根据以往“rich节点”选取标准，选取90个节点中度值排名前10％的节点定义为“rich节点”,其余节点定义为“非rich节点”。根据上述“rich节点”选取标准，确定右侧中扣带回、左侧中扣带回、左侧辅助运动区、右侧颞下回、右侧颞上回、右侧眶部额下回、右侧辅助运动区、左侧颞上回、左侧眶部额下回。这9个脑区定义为“rich节点”，其余81个脑区定义为“非rich节点”。节点定义完成后即可进行下一步。在此展示排名前2的脑区作为展示。左侧中扣带回和右侧中扣带回在脑网络中的位置见图1。
[0073]
rich club连接
[0074]
rich club连接是指按“rich节点”和“非rich节点”选取标准划分形成的三大连接：rich连接，rich club节点内部之间的连接；feeder连接，rich club和非rich club节点之间的连接；local连接，非rich club节点内部之间的连接。rich连接值计算的是脑网络中所有rich节点之间存在连接的权重之和；feeder连接值计算的是rich节点与非rich节点之间存在连接的权重之和；local连接值计算的是所有非rich节点之间存在连接的权重之和。
[0075]
为保证对照实验的可靠性，健康对照组和jme患者组选取一样的“rich节点”和“非rich节点”进行三种连接的划分。
[0076]
结果
[0077]
本文通过rich club检测三大步骤，发现两组脑网络的归一化rich club系数在一定范围内有大于1的存在。证明健康对照组和jme患者的脑功能网络均具有rich club特性，即可进行后续的rich club研究。
[0078]
健康对照组和jme患者的归一化rich club系数对比如图2所示。红色的星实线为正常人的归一化rich club系数变化趋势。其中横坐标显示的是k的取值范围从1到89，纵坐标显示的是横坐标每个k值对应的系数值。红色星实线显示了k从1变化到89时，正常人的归一化rich club系数的变化趋势。其中k在1到18之间和70到89之间其rich club系数小于1；相反k在19到69之间，rich club系数大于1。蓝色的星实线为jme患者组归一化rich club系数变化趋势。其中k在1到13之间和77到89之间其rich club系数小于1；相反k从14变化到76
时，rich club系数大于1。jme患者组归一化rich club系数的变化趋势。
[0079]
图2结果表明，在健康对照组中，k从19到69范围之间取值时，正常人脑网络归一化rich club系数大于1。在jme患者组中，k从14到76范围之间取值时，正常人脑网络归一化rich club系数大于1；即正常人组和jme患者组的脑功能网络中均存在在一定范围内，归一化rich club系数有大于1的情况，满足脑网络具有rich club特性的评定标准，表明二者脑网络均具有rich club特性，因此可以进行下一步rich club连边分析。
[0080]
健康对照组和jme患者的rich club连接如图3所示。图3中红色柱状图表示健康对照组的rich club连接权重值，蓝色的柱状图表示jme患者组的rich club连接权重值。
[0081]
图3a表示健康对照组和jme患者组两组脑网络中的rich连接，是二者脑网络“rich节点”与“rich节点”之间的连边权重总和。图3b表示健康对照组和jme患者组两组脑网络中的local连接，是二者脑网络中非“rich节点”与“非rich节点”之间的连边权重总和。图3c表示健康对照组和jme患者组两组脑网络中的feeder连接，二者脑网络中“rich节点”和“非rich节点”之间的连边权重总和。
[0082]
rich连接结果显示，与健康对照组相比，jme患者组中rich连接表现出统计性差异，rich连接显著性降低(p《0.05,t＝-4.6，fdr校正)。feeder连接和local连接结果显示，feeder连接和local连接两者之间没有统计显著性差异。这表明与健康对照组相比，jme患者组大脑连接和rich club组织受到了影响，其中对网络连通性和网络拓扑的影响集中在rich连接模块内，即处于网络中枢位置的“rich节点”在jme患者脑网络连接中起着至关重要的作用。
[0083]
同时，为了更好的了解rich club拓扑结构与患者之间的关系，我们将rich连接与患者患病时长之间的关系做了相关性分析；结果如下:
[0084]
病人患病时长和rich连接之间的关系如图4所示；横坐标为jme患者的患病时间，纵坐标为患者的rich连接权值，结果显示，rich连接权值与患者患病时间整体趋势靠近图中红虚线，这表明病人患病时长和rich连接的权重值呈负相关，代表患者患病时间越长，大脑网络中丰富连接的权重值越低。
[0085]
本发明中利用复杂网络的rich club特性分析和rich club连接方法，研究青少年肌阵挛癫痫患者的rich club组织结构受损与jme的关系。发现，jme选择性地扰乱大脑rich club连接,潜在的诱导rich club结构和脑网络功能损伤，导致大脑之间沟通能力下降。表明jme疾病很有与rich club组织异常相关。因此，对临床研究来说，研究大脑的rich club组织对了解jme病变的模式和机制有很重要的意义。
[0086]
从脑网络拓扑的角度出发，rich club组织的连接结果显示，jme患者rich club组织中feeder连接和local连接与健康对照组均无显著性统计差异，而rich连接与健康对照组相比则表现出显著性差异。rich club中的rich连接是指脑网络中“rich节点”与“rich节点”之间的连接。脑网络中“rich节点”处于网络中枢位置，会影响网络的许多结构和功能特性，包括拓扑，路径效率和负载分配，在实现全脑神经信号接收与大脑间的沟通中起关键作用。正因为“rich节点”在脑网络拓扑和功能间交互中发挥的重要性作用，所以jme患者脑网络中rich连接的显著性降低，将会导致jme患者组脑网络中经过“rich节点”之间的神经信号和功能网络之间的沟通信息被阻塞，从而引起脑网络中较多经过此干道传输进入和传递出去的信息大量减少，导致jme患者全脑的通信信息也大幅度下降。其表现为rich club连
通性降低，rich club组织结构受损，脑网络拓扑结构异常。feeder连接和local连接未发生显著性变化，是因为“rich节点”发生异常会对feeder连接和local连接产生较小影响，因此二者不会发生显著性变化。病人患病时长和rich连接之间的关系结果显示，患者患病时长和rich连接呈负相关关系。患者患病时间越长，大脑网络中rich连接的权重值越低。表明随着患病时间的增长，rich club组织的损坏愈加严重。
[0087]
从脑网络功能的角度出发，rich连接显著性降低，说明右侧中扣带回、左侧中扣带回、左侧辅助运动区、右侧颞下回、右侧颞上回、右侧眶部额下回、右侧辅助运动区、左侧颞上回、左侧眶部额下回这9个中枢区域之间的信息沟通能力受到损坏。中扣带回和辅助运动区参与脑网络中的运动活动，颞下回参与脑网络中的信息处理活动，眶部额下回参与脑网络的执行控制活动，颞上回是脑网络的写中枢、视觉性语言中枢，这些脑区之间的rich club连接降低，导致与上述脑区相关的不同功能的脑网络活动受到影响，进而使得脑网络中的默认控制网络和执行控制网络之间的信息传输受到影响。进而使患者表现出不同于健康对照组的生理现象，例如不同程度的认知及运动执行功能障碍，觉醒时无意识的肌阵挛抽动，全面性强直阵挛发作及少数的失神发作等。这些生理异常现象与中枢区域受损脑区对应的脑网络活动异常现象相符合。
[0088]
这种现象不止出现在jme患者中，有rich club的研究指出，rich club内部连通性降低，可能引起原发进展型多发硬化症(ppms)有较高的患病可能性。shu等研究scd病人的脑结构网络时，发现病人的rich、feeder及local连接强度均明显低于正常对照组。一项研究根据病人是否转化为ad，将基线期amci分为转化型amci和稳定型amci，研究发现转化型amci的rich club、支线及局部连接强度均下降；而稳定型amci的rich club和局部连接强度下降，但支线连接强度保持稳定，这对于临床早期预测amci是否转化为ad具有重要意义。以上研究证明，病人脑网络中的rich club连接确实会明显区别正常对照组，该异常对疾病的研究有重要意义。
[0089]
由此可知，由于癫痫行为对中枢区域的损害，会导致脑网络rich club连接发生异常，将会使网络不同功能的脑区整合能力降低。因此，在本发明中我们认为rich club连接在临床应用中可能具有极大的潜力。