一种快速虚拟筛选人体小肠易吸收药物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种快速虚拟筛选人体小肠易吸收药物的方法，属于药物代谢动力学 研宄领域。
【背景技术】
[0002] 经口途径是药物类分子进入人体的主要方式，有多种因素会影响口服药物的吸 收，主要包括与个体生化生理相关的生物学因素与和与分子结构相关的物理化学因素。具 体有药物的溶解度、药物在小肠内滞留时间、肠道内pH值及分子转运载体等（Bois et al.， 2010) [Bois,F. Y. ,Jamei,M. ,ClewelI,H. J. ,2010. PBPK modelling of inter-individual variability in the pharmacokinetics of environmental chemicals. Toxicology 278， 256-267.】。药物在小肠道内的吸收是口服给药产生体内活性的先决条件，是评价外源分子 能否进入人体的重要药代动力学参数之一，它决定着药物的分布、代谢和排泄。小肠是药物 吸收的主要部位，因而尽早了解药物在小肠的吸收性能，对于新药的研发具有指导意义。并 非所有分子的物理化学性质适合口服药物要求，临床研发中的许多药物经常因小肠吸收能 力差而被迫终止。了解药物前导化合物的小肠吸收性能，可以提早筛选最优药物分子及剂 型和给药方式设计，有巨大的经济价值。
[0003] 现有的实验室测定药物分子的小肠吸收常用方法有肠灌注法、门静脉或腔静脉取 血法、外翻肠囊法（李冰et al.，2014)【李冰，杨秀丽，杨滨，郑艳，2014.格列吡嗪小肠吸 收机制的研宄，中南药学751-755】等。上述实验方法容易受到各种因素影响。如肠灌注法 需要大量的重复性动物实验进行统计分析、费用高、所需的药物量多。门静脉或腔静脉取 血法容易受所研宄药物在体内分解代谢的影响，外翻肠囊法容易导致组织死亡，翻转小肠 时易造成形态学破坏，导致错误的结果（翁榕安and李小曼，2009)【翁榕安，李小曼，2009. 药物小肠吸收的常用方法比较。医学综述269-270】。除此之外，针对大批量的药物前导化 合物进行实验测定要耗用大量的费用、人员与时间。随着组合化学、基于结构信息的药物 设计和高通量药物筛选等新技术的应用，药物研发初期过程的前导化合物数目成倍的增长 (Gunturi and Narayanan,2007)【Gunturi，S. Β·，Narayanan，R.，2007. In silico ADME modeling 3 computational models to predict human intestinal absorption using sphere exclusion and kNN QSAR methods。Qsar Comb. Sci.26,653_668】。因此，需要快 捷方法对前导化合物进行初期筛选，确保药物临床研宄的成功率。
[0004] 定量构效关系（QSAR)作为高效的工具被广泛应用于新型污染物毒性预测及化合 物数据库虚拟筛选等研宄，QSAR这一概念首次由Hansch博士提出（Hansch and Steward， 1964)【Hansch，C.，Steward，A. R.，1964. The Use of Substituent Constants in the Analysis of the Structure-Activity Relationship in Penicillin Derivatives. J. Med. Chem. 7,691-694】，其理论基础是化学结构类似的分子具有相似的活性，可以定义 为利用数值分析与统计方法定量描述分子的化学结构与其物理化学性质或生物活性之间 的关系，其目的是建立分子结构描述符分布趋势与分子活性大小间的统计关联，可以简单 由下面公式描述（Tropsha，2010)【Tropsha，A.，2010.Best practices for QSAR model development, validation, and exploitation. Mol. Inform. 29,476-488】=P1= f (D1, 02，一，〇1〇，其中？1表示分子的生物活性（或其它终点效应），01，02，一，〇11为理论（或 实验测定）的化合物结构信息（描述符），f为连接描述符与分子活性的数学转换方程。其 中f最为直观简易的形式为线性方程，利用QSAR这一技术，研宄人员开发出了大量受知识 产权保护的算法、数据库、专利、程序软件等。
[0005] 关于小分子在人体小肠内吸收的QSAR预测模型如，Turner等（Turner et al。， 2004) [Turner, J. V, Maddalena, D. J. , Agatonovic-Kustrin, S. ,20040 Bioavailability prediction based on molecular structure for a diverse series of drugs。 Pharm0 Res。21，68-82。】利用人工神经网络研宄建议预测模型，其中训练集（137个分子）、检验 集（15个分子）和15个分子组成的外部验证集确定系数（R2)分别为0。74、0。90和0。 68。 Suenderhauf 等（Suenderhauf et al0,2011)【Suenderhauf，C. ，Hammann，F. ，Maunz， A. , Helma, C. , Huwyler, J. ,2011. Combinatorial QSAR Modeling of Human Intestinal Absorption。Mol. Pharm. 8, 213-224.】利用分类树、SVM、Bayes 分类、随机森林、kNN 等一 系列方法对FDA批准的458个类药化合物分别建立了回归模型与分类模型。回归模型的 整体预测确定系数在0。60左右，而分类模型的预测准确率达到88%。Moda等（Moda and Andricopulo,2012) 【Moda，T0 L0，Andricopulo,A0 D0，2012。 Consensus hologram QSAR modeling for the prediction of human intestinal absorption。 Bioorg0 MecL Chem0 Lett。22, 2889-2893】利用638个分子的全息QSAR模型，其中510分子为训练集，利用SYBYL 软件中的2D与3D描述符建立模型，对剩余128验证集分子预测的R2在0。69与0。85之 间。然而，该研宄中训练集中共有115对顺反构型对映异构体分子的小肠吸收率大小完全 一致。例如顺式Acebutolol与反式Acebutolol的小肠吸收率同为85%。国内有研宄从药 物的三维分子结构预测人体小肠吸收（胡桂香et al.，2004)【胡桂香，俞庆森，邹建卫，蒋勇 军，王艳花，2004。从药物的三维分子结构预测人体小肠吸收。物理化学学报20, 512-517】。 然而，上述构建的模型有如下两个缺陷：1)构建模型的算法较为复杂，涉及到大量机器学 习和人工智能算法，导致模型没有具体的表达形式，很难让非专业操作人员理解且使用；2) 大量具有相同小肠吸收率的立体构型的顺反异构化合物的存在，仅利用二维描述符建模， 顺反构型的对映异构体分子由于描述符一样被视为重复分子，会降低模型稳健能力与预测 能力，若使用三维的描述符，顺反构型的对映异构体分子的结构差异则没有在小肠吸收率 里面体现。
[0006] 综上所述可见，现有技术存在1)化合物人小肠结合率数据重复、冗杂；2)前人构 建复杂机器学习模型直观性不强、理解困难、不易操作使用等技术问题。
【发明内容】
[0007] 为解决现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种快速虚拟筛选人 体小肠易吸收药物的方法，基于优化的化合物小肠吸收数据库结合的直观线性模型，用于 快速预测新型药物前导分子的小肠吸收