专利名称:同位素制备方法
同位素制备方法技术领域：
[0001]本发明涉及一种药用的镭_2 2 3 (223Ra)的制备方法。特别地，本发明涉及以商业规模生产镭-223的方法，所述镭-223具有可向人体给药的纯度。[0002]发明背景[0003]特异地杀死细胞对于成功治疗哺乳动物患者的各种疾·病是必不可少的。典型例子是治疗恶性疾病比如肉瘤和癌。但选择性消灭某些细胞类型还在治疗其它疾病尤其是免疫性、增生性和/或其他肿瘤疾病中起关键作用。[0004]目前最常用的选择性治疗方法是手术、化疗和外束照射。然而，靶向的体内放射性核素疗法是一种有前途并且不断发展的领域，具有将高细胞毒性辐射释放至有害细胞类型的潜力。目前批准供人使用的最普通形式的放射性药物应用了 β_发射和/或Y-发射放射性核素。但是，已对在治疗中使用α-放射的放射性核素产生了兴趣，因为它们具有更加特异性地杀死细胞的潜力。尤其是镭-223 (223Ra)作为一种α-发射核素已被证明特别在治疗骨和骨表面相关疾病方面非常有效。[0005]在生理环境中，典型α放射体的辐射范围通常小于100微米，等于几个细胞的直径。这使得这些核很适合肿瘤包括微转移瘤的治疗，因为很少辐射能将穿越靶细胞， 且因此对周围健康组织的损害将达到最小化(参见Feinendegen等，Radiat Res 148 195-201(1997))。相反，β粒子在水中的射程为Imm或更长(参见Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm座85-96(1991))。[0006]与β粒子、Υ射线和X-射线相比，α粒子的辐射能较高，通常是5_8MeV，或是 β粒子的5至10倍以及Y射线能量的20倍或更多。因此，与Y和β射线相比，在非常短距离内沉积的大量能量赋予α-射线特别高的线性能量传递(LET)，高的相对生物效能(RBE)和低的氧效应增强比(OER)(参见 Hall, 〃Radiobiology for the radiologist", Fifth edition, Lippincott ffilliams&ffilkins, Philadelphia PA, USA, 2000)。这就解释了 α放射的放射性核素的特殊细胞毒性，同时需要严格控制该同位素体内给药时的纯度水平，尤其是当其中任何的污染物也为α-发射体时，最特别是在存在长半衰期的α-发射体的情况下，因为其经过一段长的时期可能导致严重损伤。[0007]下文给出一个产生223Ra的放射性衰变链，其已被用作产生少量该同位素的来源。 下表给出了 223Ra及其两个前体同位素的元素，分子量，衰变方式(方式)和半衰期(年或天)。该制备方法是从本身以痕量存在于铀矿中的227Ac开始，是起始于235U的自然衰变链的一部分。一吨铀矿含有约十分之一克锕，因此，虽然227Ac是天然存在的，其通常还是通过在核反应堆中的226Ra的中子辐照来制得。[0008]
权利要求
1.一种产生药学上可接受纯度的223Ra的方法，其包括以下步骤 i)制备含有22U27Th和223Ra的发生元素混合物； )将所述发生元素混合物装载至强碱性阴离子交换树脂上； iii)使用第一无机酸的含醇水溶液将所述223Ra从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，得到第一 223Ra洗脱溶液； iv)将第一223Ra洗脱溶液的223Ra装载至强酸性阳离子交换树脂上；和 V)使用第二无机酸的水溶液将223Ra从所述强酸性阳离子交换树脂洗脱，得到第二洗脱溶液。
2.根据权利要求
1的方法，还包括以下步骤 x)使用第三无机酸的水溶液将所述227Ac和227Th从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，从而得到227Ac和227Th的混合物，其中该步骤在步骤ii)之后任何时间进行。
3.根据权利要求
2的方法，其中至少99.9%的在步骤ii)中装载至树脂上的227Ac在步骤X)中被回收。
4.根据权利要求
2或3的方法，其中至少98%的在步骤ii)中装载至树脂上的227Th在步骤X)中被回收。
5.根据权利要求
1至4任一项的方法，还包括以下步骤 y)将所述混合物227Ac和227Th混合物存储足够长的时间，使223Ra通过放射性衰变进行内向生长，从而再生含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物。
6.根据权利要求
1至5任一项的方法，其中该方法纯化足够用于大于10个典型剂量的223Ra。
7.根据权利要求
1至6任一项的方法，其中步骤i)使用的227Ac的放射性为至少500MBqo
8.根据权利要求
1至7任一项的方法，其中强碱性阴离子交换树脂为聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物型树脂，优选含有1-95%的二乙烯基苯。
9.根据权利要求
1至8任一项的方法，其中强碱性阴离子交换树脂为(I型)树脂或 R-N+Me2CH2CH2OHdI 型)树脂。
10.根据权利要求
1至9任一项的方法，其中第一无机酸为选自H2SO4和HNO3的酸，优选 HNO3。
11.根据权利要求
1至10任一项的方法，其中第一无机酸的浓度为O.01至5M。
12.根据权利要求
1至11任一项的方法，其中所述含醇水溶液含有至少一种选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇，优选甲醇。
13.根据权利要求
1至12任一项的方法，其中所述含醇水溶液可含有20至99%甲醇。
14.根据权利要求
1至13任一项的方法，其中第一洗脱溶液具有每IMBq223Ra不大于IOOBq227Ac的污染量。
15.根据权利要求
1至14任一项的方法，其中将发生元素混合物装载至碱性阴离子交换树脂和洗脱第一 223Ra洗脱溶液的步骤得到的223Ra与227Ac的分离比率为至少10，000:1。
16.根据权利要求
1至14任一项的方法，其中强酸性阳离子交换树脂为聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物型树脂，优选含有1-95%的二乙烯基苯。
17.根据权利要求
1至14任一项的方法，其中强酸性阳离子交换树脂为SO3H型。
18.根据权利要求
1至14任一项的方法，其中第二无机酸为选自H2S04、HNO3和HCl的酸，优选HNO3。
19.根据权利要求
1至14任一项的方法，其中第二无机酸的浓度为O.5至5M。
20.根据权利要求
1至14任一项的方法，其中所述水溶液优选不含有任何有意义量的 >选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇，优选该水溶液基本不含有甲醇。
21.根据权利要求
1至14任一项的方法，其中第二洗脱溶液具有每IMBq223Ra不大于 45Bq227Ac的污染量。
22.223Ra,其每 IMBq223Ra 含有少于 45Bq227Ac。
23.根据权利要求
22的223Ra,其根据权利要求
1至21任一项的方法得到或可形成。
24.药用组合物，其含有根据权利要求
22至23任一项的223Ra,且任选含有至少一种药学上可接受的稀释剂。
专利摘要
本发明提供一种产生药学上可接受纯度的223Ra的方法，其包括以下步骤i)制备含有227Ac、227Th和223Ra的发生元素混合物；ii)将所述发生元素混合物装载至强碱性阴离子交换树脂上；iii)使用第一无机酸的含醇水溶液将所述223Ra从所述强碱性阴离子交换树脂洗脱，得到第一223Ra洗脱溶液；iv)将第一223Ra洗脱溶液的223Ra装载至强酸性阳离子交换树脂上；和v)使用第二无机酸的水溶液将223Ra从所述强酸性阳离子交换树脂洗脱，得到第二洗脱溶液。本发明还提供具有相应纯度的产品和/或通过该方法得到或可形成的产品。
文档编号G21G1/00GKCN103003889SQ201180032499
公开日2013年3月27日 申请日期2011年4月29日
发明者J.R.卡尔森, P.博里特曾 申请人:艾尔格塔公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan