专利名称：:包括含钙化合物作为活性物质的可咀嚼、可吮吸和可吞咽片剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包括含钙化合物的口服的营养补充用和/或药用组合物。所述组合物为片剂形式，所述片剂设计为它们具有可接受的味道和口感从而该片剂是可咀嚼或可吮吸的，并且同时该片剂满足关于技术性能的要求从而确保片剂可利用剂量分配机器进行分配。
背景技术：
：当今世界，全球保健领域面临重大变革。未来随着越来越多的需要长期护理的中年以上人口而进一步需要医药进步。为了改善例如老年人群的顺从性，日单位/多剂量包装(“剂量分配”)形式的药物包装在越来越多的国家例如欧洲各国被使用。通常，药物剂量给用历时两星期，并且日剂量包装包含例如用于上午、中午、晚上和夜间药物的包装/袋。在每个袋上，印刷关于人和药物的信息。当将片剂配制成咀嚼片时，开发具有足够坚固从而可以通过剂量分配机器进行分配的片剂是一项特别的挑战。通常，咀嚼片不具有剂量分配机器所要求的足够技术性能(例如，片剂太脆，并且当暴露于填充设备下时它们释放灰尘，使得填充变得困难或不可能)。现在，市场上没有包括含钙化合物作为治疗和/或预防活性物质并且是可咀嚼的(即具有可接受的味道和口感)并且同时具有能够通过剂量分配机器进行分配所需的足够技术性能的产品。因此，患者不可能获得通过剂量分配机器包装的日剂量包装，该包装包括一个或多个含钙咀嚼片。本发明人通过提供足够坚固以经得起剂量分配机器的包装并同时为患者或使用者提供选择其是否希望咀嚼、吮吸和/或吞咽所述片剂的自由(即改善的技术性能不削弱可接受的味道和口感)的片剂解决了以上问题。
发明内容如上所述，需要开发包括含钙化合物的改善的药用组合物，该组合物适于通过剂量分配机器进行包装并同时是可咀嚼的。就本发明人所知的，这种组合物目前很可能是不可得到的，因为包括含钙化合物的咀嚼片必须满足关于包括味道和口感的感官性质的极高要求。实际上，先前已经描述了含钙化合物的性质以及制备包括含钙化合物的药用组合物的方法在为了获得咀嚼片的可接受的味道和口感时具有很大的重要性(WO00/28973)。WO00/28973中所述的方法涉及流化床过程，由此获得的颗粒状物用于生产具有适当感官性质的片剂。然而，这种片剂不具有必要的经受剂量分配机器填充的机器强度，流化床过程经常导致孔隙率在20％和30％之间的颗粒状物，其又导致多孔性片，即，在本申请的背景下，这种片剂太大以至于不能符合于剂量分配机器的盒中。根据本发明使用的可药用糖醇具有至多约150μm的平均粒度，诸如例如，至多约110μm、至多约100μm、至多约90μm、至多约80μm、至多约70μm、至多约60μm、至多约50μμm，诸如，至多约40μm、至多约20μm，诸如例如约10μm。在具体的实施方案中，采用的可药用糖醇具有在约5到约150μm范围内的平均粒度，诸如例如约5到约110μm，或约5到约80μm。另外，为了确保即使在例如在咀嚼片被吞咽的场合下仍具有良好的患者顺从性，本发明人针对性地开发了满足关于咀嚼片、吮吸片和吞咽片的全部要求的片剂。在本文背景下，咀嚼片包括可咬嚼的片。通常，关于咀嚼片的要求与关于吞咽片的要求直接对立(例如咀嚼片将不会碎裂但是会在舌上“熔化”)，而吞咽片更加坚固，但是必须满足关于活性成分崩解和溶出的要求)。而且，咀嚼片通常不满足相关的由国家管理当局制定的通过剂量分配机器进行分配的片剂的稳定性要求。该要求是片剂当在包装外部储存(即，在25℃和60％相对湿度(RH)的开口陪替氏培养皿中)1个月时必须是稳定的。已知的包括含钙化合物的咀嚼片当储存时变为灰色或着色，并且通常不能满足以上所述的要求。本发明人通过提供包括含钙化合物作为活性物质的片剂解决了该问题，所述片剂具有适于通过剂量分配机器进行分配的性质，并且当所述片剂通过由至少6名测试人员组成的专业人员/技术人员感官评价专门小组检验时具有可接受的味道和口感。在本申请的背景下，专业人员/技术人员感官评价专门小组表示具有能够评价可摄取产品的味道和口感的能力或经过训练具有所述能力的测试人员。另外，i)高剂量的碳酸钙(通常为每天两次300-600毫克的元素钙，相当于每天两次750-1500毫克的碳酸钙)，ii)具有规则形状的碳酸钙就压片性质如压缩性而言的固有的较差性质，这因此要求需要增加一种或多种可药用的赋形剂以获得适当的压缩性，和iii)钙盐本身极差的味道或口感，特别是光泽黯淡发白(似白垩性)，使得难以制备具有方便患者使用的适当小的尺寸的片剂。当配制咀嚼片时足够的味道掩盖是另一个主要的挑战。以制备具有可接受的味道和口感的小型片剂为目的，本发明人发现在聚结过程中使用可药用的糖醇作为粘合材料特别合适。为此目的，本发明人发现当使用具有规则形状的含钙化合物(其本身具有极差的压缩性)时，为了获得可接受的最终结果，重要的是使用粒度(D(v；0.5)低于150μm的可药用糖醇得到孔隙率低于20％的片剂。在使用包括含钙化合物的辊压压实组合物的优选实施方案中，非常重要的是使用的糖醇还具有微结构，即，具有能够在例如压缩过程中为了在单独的钙(和糖醇)粒子之间形成足够的结合而能够进行某种变形的结构。因此，本发明涉及适于通过剂量分配机器进行分配的含钙片剂，所述片剂包括具有规则形状的含钙化合物作为活性物质以及具有微结构的可药用糖醇，该片剂当在25℃和60％相对湿度(RH)的开口陪替氏培养皿中检测1周或更长时间，诸如例如2周或更长时间，3周或更长时间、4周或更长时间、1个月或更长时间、2个月或更长时间、或3个月或更长时间时是稳定的。在本发明的背景下，与含钙化合物有关的术语“具有规则形状”是用来表示具有类似圆形或光滑的表面诸如例如立方型晶体的单个颗粒状物。规则形状导致低于1.5m2/g的相对低的比表面积。在本发明的背景下，与糖醇有关使用的术语“微结构”是用来表示糖醇的单一晶体是诸如包括更小单元的多个晶体或纤维晶体的多晶体，即，所述晶体具有可通过SEM进行检测的可识别的子结构。微结构在片剂辊碾压实(rollercompaction)过程中能够发生某种变形和足够的分布，从而在单独的钙(和糖醇)粒子之间形成足够的结合。本发明基于在片剂中使用糖醇的特殊性质使得当片剂在如上所述的开口陪替氏培养皿中储存时是稳定的发现。另外，当制备咀嚼片时，片剂不能太硬，即，不能具有不能接受的高抗碎强度，使得它们难以被患者咀嚼。因此，重要的是平衡抗碎强度使其达到可接受的程度。本发明人发现，通过对糖醇进行两种实验，即，i)表明糖醇具有微结构的SEM照片和ii)表明糖醇本身压缩性的实验，有可能确定特定的糖醇是否适用于本发明的颗粒状物材料的制备中。为此目的，当使用11,29mm平面冲压机和25kN的最大压缩力压缩成含有100％w/w糖醇的片剂时，可药用糖醇具有在抗碎强度(按N计量)和7×103或更大的压缩力(按N计量)之间的相关性斜率，使用Schleuniger硬度自动检测仪4或Schleuniger片剂试验仪6D并将片剂以最长尺寸与抗碎强度设备的钳夹垂直放置时进行检测。另外，与药物制剂领域内的常识相反，本发明人发现糖醇如山梨醇不适用于一般推荐的标准质量。该物质具有约300μm的平均粒度，但是这种平均粒度太大以便能够使山梨醇粒子在含钙化合物粒子的周围具有足够的分布，导致片剂具有不能接受的抗碎强度性质。例如山梨醇的粒径必须小得多以便获得良好的可接受的抗碎强度。因此，采用的可药用糖醇具有的平均粒度为至多约150μm，诸如例如至多约110μm、至多约100μm、至多约90μm、至多约80μm、至多约70μm、至多约60μm、至多约50μm，诸如至多至多约40μm、至多20μm，诸如例如约10μm。在具体的实施方案中，采用的可药用糖醇具有的平均粒度在约5到约150μm的范围内，诸如例如约5到约110μm或约5到约80μm。而且，可以预期使用例如粒径小得多的山梨醇将导致稳定性问题，因为众所周知山梨醇是吸湿的并且较小粒径增加表面积并从而增加从例如周围环境吸收湿气的危险。然而，如本文所述的，使用通过辊碾压实包括含钙化合物和例如具有低于300μm平均粒度的山梨醇的组合物获得的颗粒状物制备的片剂具有稳定的抗碎强度，即，当片剂在25℃和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，在从开口陪替氏培养皿中储存5天后开始到其余90天的储存期间的时段内，所述片剂的抗碎强度改变至多50％，诸如例如至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％。这种改善的稳定性表明如本文所述获得的产品适于所谓的3或4地带(ICHQ1F)，即，具有比较高的平均温度和相对湿度的国家。为了确保在例如辊碾压实期间在含钙化合物单个颗粒状物之间的可药用糖醇充分分布，本发明人发现所述粘合剂适当地具有至多约150μm的平均粒度，诸如例如至多约110μm、至多100μm、至多约90μm、至多约80μm、至多约70μm、至多约60μm、至多约50μm、至多40μm、至多20μm，诸如例如约10μm。在文献中(参见PharmaceuticalTechnology，volume1(tablettingtechnology)，MichaelH.Rubinstein(ed.)，EllisHorwoodLtd，1987)，其中阐述了山梨醇具有良好的压片性质以及与该赋形剂的混合将提高片剂强度。然而，该文献还阐述为了获得这一效果，山梨醇应该具有通过喷雾干燥生产的“瞬时”性质。已经描述了“瞬时”山梨醇通过过筛分析确定的最佳粒径的60-90％在212-500μm之间。片剂中的推荐浓度是30-80％。然而。在本发明背景下，在片剂中可使用山梨醇作为粘合剂(具有增加甜味的性质)。特别是两种糖醇被证明适于基于辊碾压实的聚结过程中，即，山梨醇和异麦芽酮糖醇(isomalt)。然而，预计其它糖醇也可获得满足以上标准的性质，并且预计这些糖醇将适用于本发明。以下提及其它糖醇，它们可满足以上的标准。在具体的实施方案中，糖醇是山梨醇，特别是具有平均粒度在约25到约50μm、诸如例如在约35到约45μm范围内的山梨醇。在另一个实施方案中，糖醇是异麦芽酮糖醇，特别是具有平均粒度在约20到约50μm、诸如例如在约25到约35μm范围内的异麦芽酮糖醇。本发明的糖醇通常选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、肌醇和乳糖醇、及其混合物。当然还可以添加特定量的不满足以上标准的山梨醇和异麦芽酮糖醇。例子是分别购自RoquetteFreres，Cerestar和SPIPolyolsInc.的Sorbitols、NeosorbP100T、SorbidexP166B0和SorbogemFinesCrystallineSorbitol，购自RoquetteFreres的MaltisorbP90(麦芽糖醇)，购自DaniscoSweeteners的XylitolCM50、FructofinCM(果糖)和LactitolCM50，分别购自Palatinit、ArlaFoodsandRoquette、Freres的IsomaltST-PF、GaioTagatose和Manitol。适当的糖基粘合剂/甜味剂的其它例子包括蔗糖、右旋糖。在具体的实施方案中，本发明的片剂可包括山梨醇和木糖醇的混合物。在此情况下，山梨醇和木糖醇之间的重量比通常为约1∶0.1到约1∶1.5，诸如例如约1∶1。异麦芽酮糖醇和木糖醇的混合物也是适当的，并且在此情况下，异麦芽酮糖醇和木糖醇之间的重量比通常为约1∶0.1到约1∶1.5，诸如例如约1∶1。在以下的段落中，给出了含钙化合物的说明。然而，正如本文在前面提及的，用于本发明的含钙化合物具有规则形状，诸如具有特定性质的钙盐如碳酸钙。在优选的方面，钙盐是碳酸钙，特别是具有相当于Scoralite1B或Merck2064的形状和平均粒度。在具体的实施方案中，碳酸钙是Scoralite1B或Merck2064。然而，以上所述的碳酸钙可与其它含钙化合物混合使用，所述的其它含钙化合物诸如例如本文在以下段落中提及的那些，特别是柠檬酸钙、乳酸钙、磷酸钙(包括磷酸三钙)、葡萄糖酸钙、双(氨基乙酸)钙(bisglycinocalcium)、柠檬酸马来酸钙(calciumcitratemaleate)、羟磷灰石，包括其溶剂合物和混合物。通常，片剂中的具有规则形状的含钙化合物的含量为约40％到约95％w/w，诸如例如约45％到约95％w/w，约50％到约95％w/w，约55％到约90％w/w，或至少约60％w/w、至少约65％w/w、至少约70％w/w或至少约75％w/w。由于小心选择含钙化合物和糖醇以及一种或多种适当的可药用的赋形剂，能够获得具有适当味道和口感的片剂。因此，有可能获得在25℃和60％相对湿度(RH)的开口陪替氏培养皿中储存1周或或更长时间，诸如例如2周或更长时间、3周或更长时间、4周或更长时间、1个月或更长时间、2个月或更长时间、3个月或更长时间是稳定的，即，有可能符合关于稳定性的规范要求，从而可通过剂量分配机器进行分配。本发明的片剂在密闭容器中储存时也是稳定的，例如，本发明的片剂在25℃和60％RH下的密闭容器中储存6个月或更长时间，诸如例如8个月或更长时间、10个月或更长时间、1年或更长时间、1.5年或更长时间或2年或更长时间或5年或更长时间是稳定的，和/或本发明的片剂在30℃和65％RH的密闭容器中储存2个月或更长时间，诸如例如4个月或更长时间、6个月或更长时间、1年或更长时间是稳定的，和/或本发明的片剂在40℃和75％RH的密闭容器中储存1个月或更长时间，诸如例如2个月或更长时间或3个月或更长时间或6个月或更长时间时是稳定的，即，有可能符合关于稳定性的标准规范要求。关于稳定性，以下参数具有重要性i)抗碎强度，ii)易碎性，iii)外观，和/或iv)吸水性。如上所述，通常咀嚼片不能满足以上给出的要求。另外，本发明的片剂还设计为它们可被吞咽。这要求本发明的片剂还满足关于崩解和溶出的特定要求，即，关于为患者提供自由选择想要如何摄取(即通过咀嚼、吮吸或吞咽)所述片剂的片剂要求，与预定用于吞咽的片剂相比，要满足更多要求。因此，本发明的片剂在以下方面还应当是稳定的v)崩解，和vi)溶出。然而，在这方面的最大的挑战性任务是配制这样的片剂，其被设计成需要所述片剂的人员自由选择进行咀嚼、吮吸还是吞咽，因为几乎不可能配制满足崩解和溶出要求而不使用任何崩解剂的片剂。通常，无需任何崩解剂配制的咀嚼片的优点是崩解剂促进令人讨厌的味道或口感。因此，配制含有一种或多种崩解剂并具有良好味道和可接受的口感的片剂对于所属
技术领域：
：的专业人员不是简单和容易的任务。为了确保片剂足够坚固以经得起剂量分配机器的分配，抗碎强度和易碎性是重要的。另外，在本发明的背景下，抗碎强度和易碎性在储存期间应当不会显著变化。如果抗碎强度过高，则患者难以咀嚼片剂，如果抗碎强度太低，择片剂破裂或碎裂，并且，如果过易碎性保证高，则片剂太脆并且还必然将在由剂量分配机器填装过程中和在由患者正常操作该片剂时产生灰尘。因此，本发明提供的片剂具有的抗碎强度为约40到约150N，诸如例如约50到约140N，约60到约140N，或约70到约140N。片剂的抗碎强度在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内(即至少1周)至多改变50％，诸如例如至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％或至多约5％。在本发明的背景下，术语“在储存x天后”是用来表示在所述状况下储存x天后，术语“储存期”是用来表示在给定条件下储存给定时段。另外，片剂的易碎性在储存期间为至多约5％，诸如例如约4％、至多约3％、至多约2％、至多约1％、至多约0.5％或至多约0.1％，和/或片剂的易碎性在储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内至多改变50％，诸如例如至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％或至多约5％。另一个稳定性问题是碎片，该问题还可通过本发明得以避免和改善。关于外观，通过肉眼观察片剂进行检测。据说如果在实验阶段(储存期间)在片剂表面上无变色或浅灰色出现或者如果没有可见的着色，则所述片剂是稳定的。如上所述，本发明的片剂将不会在相当程度上吸收水。因此，片剂的吸水率在25℃和60％RH为至多约5％，诸如例如至多约4％、至多约3％、至多约2％、至多约1％、至多约0.5％或至多约0.1％。另外，片剂的吸水率在25℃和60％RH下在储存期间至多改变50％。诸如例如至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％或至多约5％。吸水率通过动态吸水率方法测量。如上所述，当片剂是可吞咽的时候必须满足特定要求。这些要求确保活性物质当给用时可被吸收，并且在片剂储存时利用率的任何改变不会引起片剂发生变化。对崩解时间的要求确保了片剂碎裂变成小粒子，对溶出时间的要求确保了活性物质从片剂释放并可溶于周围流体。因此，本发明的片剂具有的崩解时间根据欧洲药典测定为至多约30分钟，诸如例如至多约15分钟。与正常的咀嚼片相对比，本发明的片剂可涂有极薄的亲水性包衣。在片剂有包衣的情况下，崩解时间可能至多为30分钟，而无包衣片剂的崩解时间通常至多为15分钟。在储存时崩解时间是稳定的，因此，片剂的崩解时间在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内改变至多50％，诸如例如至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％或至多约5％。关于溶出时间，至少50％w/w，诸如例如至少60％w/w、至少约70％w/w、至少约75％w/w或至少约80％w/w的含钙化合物在至多约2小时内，诸如例如至多约1.5小时、至多约1小时、至多约45分钟或至多约30分钟内被释放。另外，以在USP溶出试验中释放60％w/w含钙化合物的时间测量值表示的溶出时间，在储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内改变至多50％，诸如例如至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％或至多约5％。从上可知，本发明解决了提供具有可接受的味道并具有当片剂通过剂量分配机器进行分配时适用的机器性能和大小的咀嚼片(该片剂还可被吮吸或吞咽)。通常，在采用剂量分配机器时产量改善和成本降低是一些优点，这可通过例如以下实现i)减少分配时间，这增加了人员效率并可分流工作人员进行其它工作，ii)减少开处方、配放和/或给药误差的发生率，iii)通过清楚标记的单位剂量/多剂量包装改善病人监护，这帮助患者在适当时候接受正确的药物，和/或iv)减少药物浪费。如上所述，对通过剂量分配机器进行分配的片剂的规范要求相对高，它们在应用、药物类型、稳定性等方面随着国家与国家之间的不同而不同。目前，市场上有三种重要类型的剂量分配机器，即，Tosho机器型Main-Topra2441CE。该机器在小塑料袋中分配剂量和分配多达244种不同组合物。另一种类型Main-Topra4001CE以与Main-Topra2441CE相同的速度(45袋/分钟)分配多达400种不同组合物。美国的AutomedTechnologiesInc在欧洲市场上具有例如ATC212型剂量分配机器。该机器在小塑料袋中分配剂量并分配多达212种不同组合物。该机器每分钟包装25袋。其它的新类型在待包装的不同组合物的数目(330或520种)方面有所改善，并且速度增加到60袋/分钟。HyupshinMedicalCo.Ltd具有剂量分配机器，ATDPS，其在小塑料袋中分配剂量并且配制多达352种不同组合物。速度是60袋/分钟。另外，已经开发了新型机器(ATDPSJV-500SL和ATDPSJV-352SL)，它们以相同的速度(60袋/分钟)配制多达500种不同组合物。由于片剂和胶囊的不同尺寸和形状，机器装备有不同类型的盒和旋转部件，它们确保同时只配制一种片剂或胶囊。盒的主体充分蔽光，并且绝尘和防潮，从而所述盒非常适于储存药物。不可能将盒放错地方因为有安全锁。片剂和胶囊在盒中不会储存超过设定的时段，从而可确保组合物的质量。所述机器在组合物储存于盒中超过所述时段时将发出警告。关于片剂的尺寸，应当满足以下要求以确保片剂可以用剂量分配机器进行包装所述要求是动态的并且可以随时间改变。圆形片剂卵形片剂以上所述的圆形片剂或卵形片剂的尺寸可以改变并且仍然能符合于具体说明的剂量分配机器。通过本发明人进行的实验，表明在±20％范围内是可接受的，优选在±10％范围内。关于尺寸，本发明人面临的主要问题是减少片剂的厚度。这一问题通过使用一种或多种活性成分和可药用的赋形剂的适当组合并通过小心选择含钙化合物的适当粒径和/或晶形、赋形剂的性质和制备方法得以解决。重要的是片剂不能产生灰尘，并且如上所述，所述片剂必须足够坚固以经得起由于使用剂量分配机器而采用的机器应力。本发明人发现有可能在片剂上施用薄膜包衣，以例如增加可咀嚼性和为了使任何的灰尘问题或与抗碎强度或易碎性有关的问题最小化。为此目的，人们注意到施用薄膜包衣不能补偿关于抗碎强度或易碎性的实质问题，但是其恰好可以在正确方向上给出最终推进。另外，必须只施用薄膜包衣以保持可接受的口感，即，包衣可施用的量，基于无包衣片剂的重量，相当于片剂重量增加的至多约2％w/w，诸如例如至多约1.5％w/w，至多约1％w/w，或在约0.25％到0.75％w/w的范围内。在以下给出市售的含碳酸钙的片剂的尺寸。含碳酸钙的片剂的尺寸含钙化合物在本发明的片剂中包含的含钙化合物是具有生理学耐受性的含钙化合物，其具有治疗和/或预防活性。钙对体内的许多关键作用是必不可少的，其为离子化钙和钙复合物形式(CampellAK.CIinSci1987；721-10)。细胞行为和发育通过钙进行调节，钙与肌钙蛋白结合控制肌肉收缩和松弛(EbashiS.ProcRSocLond1980；207259-86)。钙选择性通道是细胞膜的普遍特征，神经组织的电活性和神经分泌颗粒的放电是胞内和胞外的钙水平之间的平衡的函数(BurgoyneRD.BiochimBiophysActa1984；779201-16)。激素的分泌以及关键酶和蛋白质的活性取决于钙。最终，作为磷酸钙复合物的钙赋予骨骼以刚性和强度(BoskeyAL.Springer，1988171-26)。因为骨占身体总钙的超过99％，因此骨骼钙还起到作为钙的主要的长期储库的作用。钙盐诸如例如碳酸钙用作钙的来源，特别是对于患有骨质疏松症和处在骨质疏松症危险中的患者。另外，碳酸钙在抗酸剂片剂中用作酸中和剂。如上所述，钙在哺乳动物体内，特别是人体内具有许多重要的作用。另外，在许多动物模型中，长期的低钙摄取导致骨质减少。骨质减少对松质骨的影响大于对皮层质骨的影响，并且不能通过钙的增补完全逆转。如果动物生长时钙摄取减少则导致发育不良。在早产的人新生儿中，钙摄取越高，则骨骼钙增加提高越大，如果增加足够高，可与妊娠期钙潴留相等。在生长过程中，长期钙质缺乏引起佝偻病。在青春期前后的健康儿童中增补钙都导致增加骨质量。在青少年中，钙摄取越高，则钙潴留越大，在月经初潮刚刚过后具有最高的钙潴留。合起来，这些数据暗示了在认为摄取足够钙的儿童和青少年中，通过增补含钙的膳食可以优化骨的峰质量。涉及在生长过程中优化钙在骨骼中沉积的机制是未知的。它们大概是矿化过程的固有性质，如果钙供应高，则所述矿化过程确保类骨质(osteoid)的最佳钙化。在钙质缺乏中影响生长发育不良的因素还是未知的，但是明显牵涉调节骨骼大小的生长因子。在成人中，钙增补将降低年龄相关性骨损失的速率(Dawson-HughesB.AmJClinNut1991；54S274-80)。钙增补对于不能和不会从食物中实现最佳钙摄取的个体来说是重要的。另外，钙增补在预防和治疗骨质疏松症等中是重要的。另外，钙还具有抗结肠内癌的作用。数个初步研究已经表明高钙饮食或摄取钙增补剂与减少的结肠直肠癌有关。有越来越多的证据表明钙与阿司匹林(ASA)及其它非甾体抗炎药(NSAIDS)结合可减少结肠直肠癌的危险。最近的研究表明钙可减轻经前期综合征(PMS)。一些研究人员相信钙调节的破坏是PMS症状发展过程中的基础因素。在一项研究中，在由全美中选出的绝经前妇女组成的466人小组中，一半妇女跟踪三个月经周期并在整个周期中每天给予1200毫克的钙增补剂。最终结果表明接受安慰剂的妇女中有48％患有PMS相关症状。而接受钙片的妇女中只有30％患有PMS相关症状。钙盐诸如例如碳酸钙用于片剂中，并且由于需要高剂量的钙，这种片剂通常是咀嚼片形式。配制例如含有钙盐并具有令人愉快的味道和可接受的口感且没有支配味道或似白垩性的特征的咀嚼片是一项挑战。用于本发明的含钙化合物可以是例如双(氨基乙酸)钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、cornate钙、氟化钙、葡乳醛酸钙(calciumglubionate)、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟磷灰石钙(calciumhydroxyapatite)、乳酸钙、乳糖酸钙(calciumlactobionate)、乳糖葡萄糖酸钙(calciumlactogluconate)、磷酸钙、氧脯氨酸钙(calciumpidolate)、硬脂酸钙和磷酸三钙。其它的钙来源可能是水溶性钙盐，或诸如海藻酸钙、钙-EDTA等的复合物或含钙有机化合物诸如例如有机磷酸钙。不鼓励使用骨粉、白云石及其它未精炼钙来源，因为这些来源可能含有铅及其它有毒污染物。然而这种来源如果被纯化到所需程度则也可使用。含钙化合物可单独使用或与其它的含钙化合物组合使用。特别感兴趣的是双(氨基乙酸)钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、cornate钙、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙、磷酸钙、氧脯氨酸钙、硬脂酸钙和磷酸三钙。还可以使用不同的含钙化合物的混合物，从本文的例子显然可知，碳酸钙特别适用作含钙化合物，并且碳酸钙具有高的钙含量。特别感兴趣的是碳酸钙。通常，根据本发明制备的片剂含有的含钙化合物的量相当于约100到约1000mgCa，诸如例如约150到约800毫克，约200到约700毫克，约200到约600毫克，或约200到约500毫克Ca。碳酸钙碳酸钙可具有三种不同的晶体结构方解石、文石和球文石(vaterite)。在矿物学上，这些是特定的矿物相，它们涉及晶体结构中钙、碳和氧原子的不同排列。这些不同相影响晶形的形状和对称性。例如，方解石以四种不同的形状获得偏三角面体、棱柱体、球体和菱形体，并且文石晶体可作为例如离散的或集簇的针状形状获得。还可获得其它的形状，诸如例如立方体形状(Scoralite1A+B，得自Scora)。如本文的例子所示的，碳酸钙的特殊的适合性在于碳酸钙具有60μm或更低的平均粒度，诸如例如50μm或更低，或40μm或更低。另外，碳酸钙的感兴趣的性质是具有低于2g/mL的松密度。碳酸钙2064Merck(得自Merck，Darmstadt，Germany)具有10-30μm的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表观松密度和0.3m2/g的比表面积；碳酸钙2069Merck(得自Merck，Darmstadt，Germany)具有约3.9μm的平均粒度，0.4到0.7g/mL的表观松密度；Scoralite1A(得自ScoraWatrigantSA，France)具有5到20μm的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表观松密度和0.6m2/g的比表面积；Scoralite1B(得自ScoraWatrigantSA，France)具有10-25μm的平均粒度，0.9到1.2g/mL的表观松密度和0.4到0.6m2/g的比表面积；Scoralite1A+B(得自ScoraWatrigantSA，France)具有7-25μm的平均粒度，0.7到1.2g/mL的表观松密度和0.35到0.8m2/g的比表面积；PharmacarbLL(得自Chr.HansenMahawah，NewJersie)L具有12-16μm的平均粒度，1.0到1.5g/mL的表观松密度和0.7m2/g的比表面积；SturcalH、SturcalF和SturcalM(得自SpecialtyMinerals，Bethlehem，Pensylvania)；SturcalL具有约7μm的平均粒度，0.78到0.96g/mL的表观松密度，SturcalL由偏三角面体状晶体组成；SturcalH具有约4μm的平均粒度，0.48到0.61g/mL的表观松密度；SturcalF具有约2.5μm的平均粒度，0.32到0.43g/mL的表观松密度；SturcalM具有7μm的平均粒度，0.7到1.0g/mL的表观松密度和1.0m2/g的比表面积；Mikhart10、MikhartSPL、Mikhart15、Mikhart40和Mikhart65(得自Provencale，Provencale，France)Mikhart10具有10μm的平均粒度，MikhartSPL具有20μm的平均粒度，Mikhart15具有17μm的平均粒度，Mikhart40具有30μm的平均粒度，1.1到1.5g/mL的表观松密度；Mikhart65具有60μm的平均粒度，1.25到1.7g/mL的表观松密度；Omyapure35(得自OmyaS.A.S，Paris，France)具有5-30μm的平均粒度，和2.9m2/g的比表面积；SocalP2PHV(得自Solvay，Brussels，Belgium)具有1.5μm的平均粒度，0.28g/mL的表观松密度和7.0m2/g的比表面积；CalciPure250Heavy、CalciPure250ExtraHeavy和CalciPureGCCHD212具有10-30μm的平均粒度、0.9-1.2g/ml的表观松密度和0.7m2/g的比表面积(得自ParticleDynamicInc.，St.Louis，Montana)。在本发明的片剂中含钙化合物的含量为约40％到约100％w/w，诸如例如约45％到约98％w/w，约50％g到约95％w/w，约55％到约90％w/w，或至少约60％w/w，至少约65％w/w，至少约70％w/w或至少约75％w/w。通常，用于治疗和预防目的钙的剂量为每天约350毫克(例如新生儿)到约1200毫克(授乳妇)。片剂中含钙化合物的量可以进行调节使得片剂适用于每天给药1-4次，优选每天1或2次。如上所述，根据本发明的方法获得的颗粒状物可以就这样使用，但是，其还可非常适用于被进一步被制成诸如例如片剂、胶囊或小袋(sachets)的固体剂型。在本文的例子中，分别给出重点考虑的参数和如何适当配置的指导以制备咀嚼片或吞咽片。基于这些指导，所属
技术领域：
：的专业人员将知道如何调整组成和不同的工艺参数以获得所需的含钙产品。当生产片剂时，经常有必要添加一种或多种可药用的赋形剂(例如润滑剂)以免所得颗粒状物的粘结和/或提高流动性。因此，所述方法还可包括将获得的颗粒状物与一种或多种可药用的赋形剂混合的步骤。当希望包括含钙化合物之外的其它活性物质时，该方法还可包括添加一种或多种治疗、预防和/或诊断活性物质到所得颗粒状物中的步骤。这种物质包括一种或多种营养物质，诸如例如一种或多种维生素或矿物质。在具体的实施方案中，另外的活性物质是维生素D族，诸如例如D3维生素、D2维生素或其衍生物。维生素D族或其它活性物质根据本发明制备的颗粒状物或片剂可包括另外的治疗和/或预防活性物质，或者其可含有一种或多种营养物质，诸如例如一种或多种维生素或矿物质。特别感兴趣的是例如维生素B、维生素C、维生素D和/或维生素K，以及矿物质诸如例如锌、镁、硒等等。特别感兴趣的是一种或多种维生素D族化合物，诸如例如维生素D2(麦角钙化甾醇)和维生素D3(胆钙化甾醇)，包括得自Roche的干燥维生素D3，100CWS和得自BASF的维生素D3100GFP。除了维生素D对钙和骨骼的作用之外，维生素D参与调节体内几种重要系统。维生素D的作用通过主要在肾中产生的1，25-(OH)2维生素D与维生素D受体(VDR)形成的复合物在基因组处用药治疗。维生素D受体广泛分布在许多细胞类型中。1，25-(OH)2维生素D/VDR复合物在细胞分化和免疫系统中具有重要的调节作用。一些作用可能依赖于某些组织而不是肾的能力，从而局部产生1，25-(OH)2维生素D，并起副分泌剂的作用(AdamsJSetal.Endocrinology1996；1374514-7)。在人体中，维生素D缺乏引起儿童佝偻病和成人软骨病。基础异常是由成骨细胞调节的类骨质的矿化速率延迟(PeacockM.LondonLivingstone，199383-118)。不清楚这种延迟是否是由于成骨细胞中1，25-(OH)2维生素D依赖性机制的破坏或由于钙和辅助磷酸盐供应减少以致于吸收障碍或两者兼而有之。伴随矿化延迟，具有钙和磷酸盐供应的减少，伴有低钙血症和低磷酸盐血症的严重继发性甲状旁腺功能亢进和骨更新增加。维生素D不足，维生素D缺乏症的临床前阶段，还引起钙供应减少和继发性甲状旁腺功能亢进，虽然比发现维生素D缺乏症时的程度轻微些。如果这种状态长期保持，则导致骨质减少。该钙不足状态的生化过程基础大概是由于1，25-(OH)2维生素D的底物25-OHD的减少所致的1，25-(OH)2维生素D的水平不适当(FrancisRMetal.EurJClinInvest1983；13391-6)。维生素D不足的状态最通常在老年人中发现。随着老年化，由于日光暴露降低和可能的皮肤合成降低，血清25-OH维生素D减少。另外，在老年人中，该状况由于钙摄取减少和似是而非的钙吸收减少而加重。随着老年化，肾作用的降低产生肾1，25-(OH)2维生素D生产的减少可能是起作用的因素。许多研究针对维生素D增补对老年人骨损失的作用。一些老人没有增补钙，其它人增补钙。从研究看出，尽管维生素D增补是逆转缺乏和不足所必需的，但是当考虑骨骼时，提供钙增补就更显得重要了，因为主要的骨骼缺陷是钙质缺乏。在基于临床试验的文献中，新近的发现暗示了老年人患者需要更高剂量的维生素D的趋势(CompstonJE.BMJ1998；3171466-67)。每年注射150.000-300.000IU维生素D(相当于每天约400-800IU)的开放伪随机研究表明，总体骨折速率明显减少，但是在治疗患者中臀骨折的速率不明显减少(HeikinheimoRJetal.CalcifTissuelnt1992；51105-110)。从以上可知，钙和维生素D的组合是感兴趣的。钙和维生素D3的每日推荐剂量(RDA)如下(EuropeanCommission，ReportonosteoporosisintheEuropeanCommunity.Actionforprevention.OfficeforofficialPublicationsoftheEuropeanCommunities，Luxembourg1998)*钙的RDA随国家与国家之间的不同而有差异并且正在许多国家中进行再次评价。维生素D对潮湿非常敏感并且经历降解。因此，维生素D通常在保护基质中进行给药。因此，当制备含有维生素D的片剂时，非常重要的是在压片步骤中施加的压缩力不降低基质的保护作用，从而不损害维生素D稳定性。为此目的，在还在组合物中添加维生素D的情况中，在根据本发明制备的颗粒状物或片剂中不同成分的组合被证明是非常适当的，因为有可能在压片过程中采用相对低的压缩力并仍然达到具有适当的机器强度(抗碎强度、易碎性等)的片剂。因此，当获得具有约19mm长度和约9.4mm宽度和由此的高度为约5.5-8mm的卵形片剂时，压缩步骤在就片剂的直径和所需高度进行调节的压缩力下进行，使得施加的压缩力为至多50kN、至多约40kN、至多约30kN或至多约25kN，诸如至多约20kN。本领域的技术人员将知道，如果制备与上述尺寸不同的片剂时，如何确定适当的压缩力。如上所述，含维生素D的片剂预计满足以下关于稳定性的要求在25℃和60％相对湿度(RH)的开口陪替氏培养皿中储存1周或更长时间，诸如例如2周或更长时间、3周或更长时间、4周或更长时间、1个月或更长时间、2个月或更长时间、3个月或更长时间，片剂中维生素D族的含量在储存期间应当至多改变20％w/w、诸如例如至多约15％w/w、至多约10％w/w或至多约5％w/w。在例如在25℃和60％RH的密闭容器中储存片剂时，片剂的维生素D族含量在6个月或更长时间，诸如例如8个月或更长时间、10个月或更长时间、1年或更长时间、1.5年或更长时间或2年或更长时间是稳定的，和/或片剂的维生素D族含量在30℃和65％RH的密闭容器中储存2个月或更长时间，诸如4个月或更长时间、6个月或更长时间、1年或更长时间是稳定的，和/或片剂的维生素D族含量在40℃和75％RH的密闭容器储存1个月或更长时间，诸如例如2个月或更长时间或3个月或更长时间是稳定的，即，片剂的维生素D族含量在储存期间改变至多20％w/w，诸如例如至多约15％w/w、至多约10％w/w或至多约5％w/w。在具体的实施方案中，至少50％w/w，诸如例如至少60％w/w、至少约70％w/w、至少约75％w/w或至少约80％w/w的维生素D族在至多约2小时，诸如例如至多约1.5小时、至多约1小时、至多约45分钟或至多约30分钟内释放。另外，以在USP溶出试验中释放片剂的60％w/w维生素D族的时间测量值表示的溶出时间，在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内改变至多50％，诸如例如至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％或至多约5％。在具体的实施方案中，本发明提供可片剂，其包括i)含钙化合物作为活性物质，ii)维生素D，和iii)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物。更具体地，片剂可包括i)至少200mg的含钙化合物(正常范围200-1500mg)，ii)至少5μg的维生素D(正常范围5-100μg-1μg＝40IU)，和iii)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物。在具体的实施方案中，本发明提供片剂，其包括i)约50％到约90％w/w的含钙化合物，ii)约0.00029％到约0.0122％w/w的维生素D，和iii)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物，条件是各成分的总量相当于约100％w/w。特别地，片剂可包括i)约50％到约90％w/w的含钙化合物，ii)约5到约40％w/的甜味剂，iii)约0.12％到约4.9％w/w的维生素D，包括保护基质，iv)任选的一种或多种可药用的赋形剂或活性物，条件是各成分的总量相当于约100％w/w。在具体的实施方案中，片剂具有基本上如本文图3所示的形状和尺寸的片剂。该形状特别设计成片剂能碎裂变成两个基本上相同大小即基本上含有相同量的钙的半份。通过将片剂置于平面如桌子然后使用例如两个手指同时揿压片剂的每个端部提供破坏。由于片剂与桌子只在一个点上接触，因此这是可能的。根据本发明制备片剂通常，本发明的片剂可以根据本领域技术人员公知的任何适当的方法制备。所述方法可包括在例如高剪切混合机或流化床装置中进行湿法制粒或通过如辊碾压实进行干法制粒然后将获得的粉末压缩成片剂，或者可以是无需任何制粒的直接压片法。所属
技术领域：
：的专业人员将知道如何采用不同的技术，任选地结合得自Remington′sPharmaceuticalSciences，28Ed的指导。可药用的赋形剂在本发明的背景下，术语“可药用的赋形剂”是用来表示任何的惰性材料，所谓惰性是指该材料本身基本上不具有任何的治疗和/或预防作用。可添加可药用的赋形剂到活性药物中，从而有可能获得具有可接受的技术性能的药用组合物。在压缩成片剂之前，含钙化合物通常与一种或多种可药用的赋形剂混合。这种赋形剂包括通常在配制固体剂型中使用的那些，诸如例如添加剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、着色剂(包括甜味剂)、pH调整剂、缓冲剂、稳定剂等等。在下文中给出适用于本发明片剂中的赋形剂的例子。甜味剂适当的甜味剂的例子包括右旋糖、赤藓醇、果糖、甘油、葡萄糖、肌醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇等等。山梨醇，如分别得自RoquetteFreres、Cerestar和SPIPolyolsInc.的NeosorbP100T、SorbidexP166B0和Sorbogem细晶山梨醇，得自RoquetteFreres的MaltisorbP90(maltitol)，得自DaniscoSweeteners的XylitolCM50、FructofinCM(果糖)和LactitolCM50，分别得自Palatinit、ArIaFoods和Roquette、Freres的IsomaltST-PF、GaioTagatose和Manitol。山梨醇具有0.55的增甜效果(与蔗糖相比)；麦芽糖醇具有≤1的增甜效果；木糖醇具有等于1的增甜效果，异麦芽酮糖醇具有＜0.5的增甜效果，等等。在选择单独的甜味剂时增甜效果是重要的。因此，如果需要降低的片剂重量和体积，适于选择具有高增甜效果的甜味剂。人工甜味料丁磺氨钾、埃利坦(alitame)、天冬甜素、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸盐(例如环已烷氨基磺酸钙、环已烷氨基磺酸钠)、新橙皮苷二氢查耳酮、新橙皮苷盐酸盐、糖精、糖精盐(例如糖精铵、糖精钙、糖精钾、糖精钠)、三氯蔗糖、索马甜(thaumatin)及其混合物。调味剂杏、柠檬、柠檬/酸橙、酸橙、橙、橘子，诸如得自Firmenich，Kerpen，Germany的杏501.110AP0551、柠檬501.051TP055l、柠檬501.162AP0551、柠檬/酸橙501.053TP0551、酸橙501.054TP0551、橙501.071AP0551、橙TP0551、橙501.434P0551、橘子501.AP0551、柠檬Durarome501.282TDH091，或得自TasteTech，Bristol，England的多汁柠檬味T3602，或者得自GivaudanSchweizAG，Kemptthal，Schweiz的柠檬酸橙味Permseal11029-31、柠檬味Permaseal12028-31、柠檬味Ultradseal96918-71，或者得自Frey+LauGmbh，Henstedt-Ulzburg，Germany的柠檬味粉末605786、柠檬味粉末605897。崩解剂海藻酸-海藻酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、纤维素衍生物诸如低取代的羟丙基纤维素(如得自Shin-EtsuChemicalCo.的LH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)和微晶纤维素、离子交换树脂钾或钠、聚丙烯酸、玻璃纤维增强聚碳酸酯塑料(polycarbofil)、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如PolyvidonCL、PoIy-vidonCL-M、KollidonCL、PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-10)；羧甲基淀粉钠(例如Primogel和Explotab)、交联羧甲基纤维素钠(即交联的羧甲基纤维素钠盐；如Ac-Di-Sol)、淀粉羟基乙酸钠、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉)、预胶化淀粉。本领域技术人员应该理解希望可压缩片在30分钟内崩解，更希望在15分钟内崩解，最希望在5分钟内崩解；因此，使用的崩解剂优选引起片剂在30分钟内，更优选在15分钟内，最优选在5分钟内崩解。泡腾剂(例如碳酸氢钠(碱金属，碱土金属的碳酸盐)和枸橼酸(酒石酸、富马酸等等)的混合物)。助流剂和润滑剂可包括助流剂和润滑剂，诸如硬脂酸、硬脂酸金属盐、滑石、蜡和高熔点甘油酯、氢化植物油、胶态二氧化硅、十八烷基富马酸钠、聚乙二醇和烷基硫酸盐。适当的润滑剂包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等等，优选使用硬脂酸镁。添加剂/稀释剂/粘合剂糊精、麦芽糖糊精(例如Lodex5和Lodex10)、右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖(例如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各种级别的Pharmatose、Microtose或Fast-Floe)、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、低取代的羟丙基纤维素(例如，得自Shin-EtsuChemicalCo.的LH11、LH20、LH21、LH22、LH30、LH31、LH32)、微晶纤维素(例如，各种级别的Avicel，诸如AvicelPH101、AvicelPH102或AvicelPH105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、MingTai和Solka-Floc)、淀粉和改性淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、预胶化淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、琼脂(例如海藻酸钠)、磷酸氢钙、磷酸钙(例如碱式磷酸钙、磷酸氢钙)、硫酸钙、羧烷基纤维素、dextrate、磷酸氢钙、明胶、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸镁、氯化镁、甲基纤维素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、多糖(例如右旋糖苷、大豆多糖)、碳酸钠、氯化钠、磷酸钠。表面活性剂/增强剂可采用表面活性剂，诸如非离子型(例如，聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、脱水山梨醇单异硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、甘油单油酸酯和聚乙烯基醇)；阴离子型(例如多库酯钠和十二烷硫酸钠)；阳离子型(例如苯扎氯铵、苄索氯铵和溴化十六烷基三甲铵；脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸酯，例如油酸乙酯、油酸钠、月桂酸、月桂酸甲酯、油酸、癸酸钠；琥珀酸二辛酯磺酸钙、琥珀酸二辛酯磺酸钾、十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、三甲基十四烷基溴化铵、polyoxyehtylene醚(polyoxyehtylene-9-月桂基醚)、十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、月桂酸钠、5-甲氧基水杨酸钠、水杨酸钠；胆汁盐，例如去氧胆酸钠、去氧胆酸、胆酸钠、胆酸、甘胆酸钠、甘油去氧胆酸钠(sodiumglycodexoycholate)、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠；细胞粘着剂，例如外源凝集素(例如番茄凝集素、小麦胚芽凝集素、大荨麻凝集素)。N-酰基氨基酸(特别是N-[8-(2-羟基-4-甲氧基)苯甲酰基]氨基辛酸(4-MOAC)、4-[4-(2-羟基苯甲酰基)氨基]丁酸、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]-辛酸钠)；磷脂，例如特别感兴趣的是十六基磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油、溶血磷脂酰甘油(lysophosphatidylglycerol)、磷脂酰肌醇、1，2-二(2，4-十八二烯酰基)-sn-甘油-3-磷酰胆碱和磷脂酰胆碱类(例如二癸酰基-L-磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱)、溶血磷脂酰胆碱；环糊精，例如β-环糊精、二甲基-β-环糊精、γ-环糊精、羟基丙基-β-环糊精、甲基环糊精；特别感兴趣的是二甲基-β-环糊精；梭链孢酸衍生物，例如牛磺二氢梭链孢酸钠、甘油二氢梭链孢酸钠、磷酸-二氢梭链孢酸钠；特别感兴趣的是牛磺二氢梭链孢酸钠；其它例如甘草酸、癸酸的钠盐，烷烃(例如氮杂环烷)，胺和酰胺(例如N-甲基-吡咯烷酮，氮酮)，氨基酸和改性氨基酸化合物(例如乙酰基-L-半胱氨酸)，多元醇(例如丙二醇、水凝胶)，亚砜(例如二甲基亚砜)，萜烯(例如香芹酮)，甘草酸铵(ammoniumglycyrrizinate)，玻尿酸，肉豆蔻酸异丙基酯，正月桂基-β-D-麦芽吡喃糖苷(maltopyranoside)，皂草苷，DL-octanonyl氯化肉毒碱，棕榈酰基-DL-氯化肉毒碱，DL-硬脂酰基氯化肉毒碱，酰基肉毒碱，乙二胺二氢-氯化物，磷酸盐-二氢夫西地酸钠CAP)；特别感兴趣的是正月桂基-β-D-麦芽吡喃糖苷，α1000肽，肽MW＜1000，包括至少6mol％的天冬氨酸和谷氨酸，分解的蜂皇浆，益生元(prebiotica)，丁酸酯，丁酸，维生素D2，维生素D3，羟基-维生素D3，1.25-二羟基-维生素D3，螺旋藻，蛋白多糖，大豆水解物(soyahydrolysate)，细胞溶素，乳酸，二-果糖-酐，vylitolCa-(乳酸盐)，酪蛋白特别是caseinoglycomacropeptide的水解物，负离子化CaCO3，乙酰基水杨酸，维生素K，肌氨酸。成膜剂亲水性成膜剂诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如HPMCE5、HPMCE15)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚右旋糖和麦芽糖糊精、得自SeppicS.A.的SepifilmTM和SepifilmTMLP、得自Shin-EtsuChemicalCo的Pharmacoat。膜添加剂乙酰化甘油单酸酯、乙酰基三丁基、乙酰基三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、苯甲酸苄酯、硬脂酸钙、蓖麻油、鲸蜡醇、氯丁醇、胶态二氧化硅、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、马来酸二乙酯、丙二酸二乙酯、富马酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、甘油、甘油三丁酸酯、甘油三乙酸酯、甘油山俞酸酯、甘油单硬脂酸酯、氢化植物油、卵磷脂、亮氨酸、硅酸镁、硬脂酸镁、聚乙二醇、丙二醇、聚山梨酯、硅氧烷、硬脂酸、滑石、二氧化钛、三醋汀、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、硬脂酸锌、蜡。进一步在以下非限制性例子中说明本发明。图1表示根据湿法制粒制备的片剂的抗碎强度稳定性。图2表示根据湿法制粒制备的片剂的崩解稳定性。图3表示片剂设计。图4表示如何将根据图3设计的片剂分开。方法感官评价ISO-6564，感官分析-方法-香味分析方法ISO-5495感官分析-方法-成对比较试验ISO8589感官分析-试验室设计的一般指导ISO85861感官分析-选择、训练和监控鉴定者的一般指导抗碎强度根据Ph.Eur.2.9.8易碎性根据Ph.Eur.2.9.7崩解时间根据Ph.Eur.2.9.1溶出根据Ph.Eur.2.9.3实施例在以下例子中，使用以下材料实施例实施例1不同生产方法对碳酸钙片剂尺寸的影响使用约40.000片的大规模生产进行该实验。进行该实验的目的是研究生产用于产品的制粒后的颗粒状物的技术是否对片剂尺寸特别是片剂高度具有任何影响。正被讨论的技术是i)在高剪切混合机中湿法制粒，ii)流化床制粒，和iii)辊碾压实。表1.组成批料1-3的生产通过将VIII溶解在XVI中制备制粒流体。将IV和V通过适当的筛并与I在220I高剪切混合机中混合1小时，叶轮速度为110rpm，切碎机速度为1500rpm。将粉状物质用制粒流体在叶轮速度110rpm和切碎机速度1500rpm下润湿，湿物质在叶轮速度220rpm和切碎机速度1500rpm下继续混合5分钟，将湿粉末在流化床中干燥，直到绝对含水量低于0.5％。将余下的赋形剂混合到干燥的颗粒状物中。批料4的生产通过将VIII溶解在XVI中生产制粒流体。将VII通过适当的筛并与I在Glatt流化床制粒机中混合。通过将制粒流体喷雾到粉末层上对粉末混合物制粒，同时进行流化过程。剩余部分的赋形剂XII、XIV和XV与颗粒状物混合。批料5的生产将IV和V或V1通过适当的筛并与I或II在220I高剪切混合机中混合1分钟，叶轮速度110rpm，切碎机速度1500rpm。使用辊压机(Gerteis3W-Polygran)对粉末混合物制粒，辊压基于使用有纹辊和对照的装置。关键的设定参数为间隙宽度(GW)、力(F)、辊速(RS)和筛孔大小。辊压条件然后与剩余的赋形剂X、XI、XIII和XV混合。使用Fette1090和囊形冲压机设计(9.4×18.9mm)将所有得自批料1-5片剂的颗粒状物进行压缩。表2.批料1-5的调整片剂高度结果表明，通过在高剪切混合机中湿法制粒(批料1-3)获得最低的片剂高度，通过辊碾压实(批料5)获得较大的片剂高度，通过流化床制粒(批料4)获得最大的片剂高度。实施例2具有不同包衣材料的片剂-在剂量分配机器中分配本实验的目的是检测在剂量分配机器中具有不同包衣的片剂。根据实施例1中的批料1、2和3生产的片剂。使用实验室规模的Combi-Coata(Niro)(顶部喷雾)对片剂包衣羟丙基甲基纤维素薄膜或Sepi-filmLP010。表3.施用的薄膜类型羟丙基甲基纤维素薄膜的组成SepifilmLP010的组成通过标准参数对片剂施用包衣，并且测量片剂的尺寸。片剂尺寸在ApoteketAB的两种不同的剂量分配机器的盒中检测片剂。装配适合Tosho剂量分配机器的盒YNS和BPM以及适合Baxter剂量分配机器的ATC盒并检测片剂。所有的包衣片剂都被剂量分配机器所接受。得自批料1的无包衣片剂非常多灰尘，因此对于这种设备是不理想的。通过对片剂施用包衣避免灰尘。实施例3在剂量分配机器中检测圆形片剂本实验的目的是在剂量分配机器中检测圆形片剂生产了根据实施例1批料4的最终颗粒状物并使用13.95mm的圆形片剂模具压缩成片剂。片剂尺寸在ApoteketAB的三种不同的剂量分配机器中检测所述片剂。所述片剂可被剂量分配机器接受。无论三种不同的剂量分配机器的最大推荐片剂尺寸如何都是如此尽管片剂超过剂量分配机器供应商所推荐的范围但是片剂可被剂量分配接受的事实说明了必须根据实际的试验来做决定。实施例4碳酸钙片剂的稳定性进行该实验以研究片剂在25℃/60％相对湿度条件下在开口陪替氏培养皿中关于抗碎强度和崩解时间的稳定性。根据实施例1批料1生产的片剂与在高剪切混合机下生产的含有山梨醇的片剂比较。使用基于流化床的片剂作为参考用于评价抗碎强度。含山梨醇的基于高剪切混合机的颗粒状物的生产使用以下设计、组成和生产过程生产设计表4.组成生产过程将III溶解在IV中。将II通过250μm的筛并与I在Fielder实验规模高剪切混合机中混合(混合时间为1分钟)。通过雾化添加溶解的III并进行制粒2或4分钟。将湿的颗粒状物在使用约60℃的入口气温的实验室规模流化床中干燥。将颗粒状物干燥至最大含水量低于0.5％。余下的赋形剂V、VI和VIII混合，并与VIII最终混合。使用实验室规模压片机KorschPH106和囊形冲压机设计(9.4×18.9mm)压缩片剂。根据实施例1批料4生产基于流化床的颗粒状物。使用ManestyB3B和圆形14毫米化合物杯型冲压机设计压缩片剂。研究结果如表5(关于实施例1批料1)，表6(关于实施例1批料4)以及图1和图2中(关于含有如表4所示山梨醇的片剂)所示。表5.实施例1的批料1的片剂的稳定性表6.实施例1的批料4的片剂的稳定性对于使用麦芽糖醇/木糖醇和山梨醇的两种片剂，基于高剪切混合机制粒的片剂可以生产本发明的稳定的片剂。然而，基于流化床制粒的片剂不能满足本发明的要求。权利要求1.适于通过剂量分配机器分配的含钙片剂，所述片剂包括具有规则形状的含钙化合物作为活性物质以及具有低于约150μm粒径(D(v；0.5))的可药用糖醇，所述片剂具有低于20％的孔隙率。2.权利要求1的片剂，其中一种或多种含钙化合物为比表面积低于1.5m2/g，诸如例如约1.3m2/g或更低，约1.1m2/g或更低，约0.9m2/g或更低或约0.7m2/g或更低的晶体形式。3.权利要求1或2的片剂，其中可药用糖醇的浓度为至少约5％w/w，诸如例如至少约10％w/w，至少约15％w/w，至少约20％w/w，至少约25％w/w或至少约30％w/w。4.前述权利要求中任一项的片剂，其中使用的可药用糖醇具有的平均粒度为至多约150μm，诸如例如至多约110μm，至多约100μm，至多约90μm，至多约80μm，至多约70μm，至多约60μm，至多约50μm，诸如至多约40μm，至多约20μm，诸如例如约10μm。5.前述权利要求中任一项的片剂，其中使用的可药用糖醇具有的平均粒度为约5到约150μm，诸如例如约5到约110μm或约5到约80μm。6.前述权利要求中任一项的片剂，其中糖醇是山梨醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、肌醇、乳糖醇或其混合物。7.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂当通过由至少6名检测人员组成的专业人员/技术人员感官评价专门小组检测时具有可接受的味道和口感。8.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂在25℃和60％RH的密闭容器中储存6个月或更长时间，诸如例如8个月或更长时间，10个月或更长时间，1年或更长时间，1.5年或更长时间，2年或更长时间或5年或更长时间时是稳定的。9.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂在30℃和65％RH的密闭容器中储存2个月或更长时间，诸如例如4个月或更长时间，6个月或更长时间，1年或更长时间时是稳定的。10.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂在40℃和75％RH的密闭容器中储存1个月或更长时间，诸如例如2个月或更长时间，3个月或更长时间或6个月或更长时间时是稳定的。11.前述权利要求中任一项的片剂，其中当所述片剂在25℃和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，所述片剂的抗碎强度为约40到约150N，诸如例如约50到约140N，约60到约140N或约70到约140N。12.前述权利要求中任一项的片剂，其中当所述片剂在25℃和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内，所述片剂的抗碎强度至多改变50％，诸如例如至多约40％，至多约30％，至多约20％，至多约15％，至多约10％或至多约5％。13.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂的易碎性在储存期间为至多约5％，诸如例如至多约4％，至多约3％，至多约2％，至多约1％，至多约0.5％或至多约0.1％。14.前述权利要求中任一项的片剂，其中当所述片剂在25℃和60％RH的开口陪替氏培养皿中储存时，在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内，所述片剂的易碎性至多改变50％，诸如例如至多约40％，至多约30％，至多约20％，至多约15％，至多约10％或至多约5％。15.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂的外观在储存期间通过肉眼观察测定时无显著改变。16.前述权利要求中任一项的片剂，其中片剂在25℃和60％RH下的吸水率为至多约5％，诸如例如至多约4％，至多约3％，至多约2％，至多约1％，至多约0.5％或至多约0.1％。17.前述权利要求中任一项的片剂，其中片剂在25℃和60％RH下在储存期间的吸水率至多改变50％，诸如例如至多约40％，至多约30％，至多约20％，至多约15％，至多约10％或至多约5％。18.前述权利要求中任一项的片剂，其中根据欧洲药典测定的崩解时间为至多约30分钟，诸如例如至多约15分钟。19.前述权利要求中任一项的片剂，其中崩解时间在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内至多改变50％，诸如例如至多约40％，至多约30％，至多约20％，至多约15％，至多约10％或至多约5％。20.前述权利要求中任一项的片剂，其中至少50％w/w，诸如例如至少60％w/w、至少约70％w/w、至少约75％w/w或至少约80％w/w的含钙化合物在至多约2小时、诸如例如至多约1.5小时、至多约1小时、至多约45分钟或至多约30分钟内释放。21.前述权利要求中任一项的片剂，其中以在USP溶出试验中释放60％w/w含钙化合物的时间测量值表示的溶出时间，在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内至多改变50％，诸如例如至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％或至多约5％。22.前述权利要求中任一项的片剂，其中含钙化合物是钙盐。23.前述权利要求中任一项的片剂，其中钙盐是碳酸钙。24.权利要求23的片剂，其中碳酸钙具有相当于Scoralite1B或Merck2064的形状和平均粒度。25.权利要求24的片剂，其中碳酸钙是Scoralite1B或Merck2064。26.前述权利要求中任一项的片剂，包括一种或多种选自以下的第二含钙化合物双(氨基乙酸)钙、乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸苹果酸钙、cornate钙、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、乳糖葡萄糖酸钙、磷酸钙、氧脯氨酸钙、硬脂酸钙和磷酸三钙。27.前述权利要求中任一项的片剂，其中含钙化合物的量相当于约100到约1000毫克Ca，诸如例如约150到约800毫克Ca，约200到约700毫克Ca，约200到约600毫克Ca，或约200到约500毫克Ca。28.前述权利要求中任一项的片剂，其中一种或多种含钙化合物的总浓度为约40％到约99％w/w，诸如例如约45％到约98％w/w，约50％到约98％w/w，约55％到约90％w/w，或至少约60％w/w，至少约65％w/w，至少约70％w/w。29.前述权利要求中任一项的片剂，含有约60％到约95％w/w的含钙化合物和约5％到约40％w/w的可药用糖醇，条件是总和不超过100％w/w。30.前述权利要求中任一项的片剂，含有约60到约94％w/w，诸如例如约65％到约80％w/w的含钙化合物，约5到约35％w/w，诸如例如约15到约30％w/w的可药用糖醇，以及约1到约15％w/w的一种或多种可药用的赋形剂和/或活性物质，条件是各成分的总和等于100％w/w。31.前述权利要求中任一项的片剂，进一步包括一种或多种可药用的赋形剂或添加剂，或一种或多种治疗、预防和/或诊断活性物质，32.前述权利要求中任一项的片剂，进一步包括维生素或矿物质，诸如维生素D或维生素K或镁。33.权利要求32的片剂，其中片剂中维生素D族的含量在储存期间至多改变20％w/w，诸如例如至多约15％w/w，至多约10％w/w或至多约5％w/w。34.权利要求32或33的片剂，其中至少50％w/w，诸如例如至少60％w/w、至少约70％w/w、至少约75％w/w或至少约80％w/w的维生素D族在至多约2小时，诸如例如至多约1.5小时、至多约1小时、至多约45分钟或至多约30分钟内释放。35.权利要求32-34中任一项的片剂，其中以在USP溶出试验中释放片剂中60％w/w维生素D族的时间测量值表示的溶出时间，在从储存5天后开始和经过剩余储存期的时段内，至多改变50％，诸如例如至多约40％、至多约30％、至多约20％、至多约15％、至多约10％或至多约5％。36.前述权利要求中任一项的片剂，其中片剂用薄膜包衣如疏水性或亲水性聚合物诸如例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)包衣。37.权利要求36的片剂，其中包衣的施用量，基于无包衣片剂重量，相当于片剂重量增加至多约2％w/w，诸如例如至多约1.5％w/w，至多约1％w/w，或在约0.25％到0.75％w/w的范围内。38.前述权利要求中任一项的片剂，其为可咀嚼、可吮吸和可吞咽片的形式。39.权利要求38的片剂，所述片剂当通过由至少6名检测人员组成的专业人员/技术人员感官评价专门小组检测时具有可接受的甜味味道、风味和似白垩性。40.权利要求1的片剂，其中片剂具有基本上如本文图3中所示的形状和尺寸，对于500mg元素钙含量，高度在6毫米和7.5毫米之间和重量低于1750毫克。41.前述权利要求中任一项的片剂，进一步包括选自以下的甜味剂右旋糖、果糖、甘油、葡萄糖、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、乳糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、埃利坦、天冬甜素、丁磺氨钾、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸盐(例如环己烷氨基磺酸钙、环己烷氨基磺酸钠)、新橙皮苷二氢查耳酮、索马甜、糖精、糖精盐(例如糖精铵、糖精钙、糖精钾、糖精钠)、三氯蔗糖及其混合物。42.剂量分配盒，包括如权利要求1-42中任一项所述的片剂。专利摘要本发明涉及包括含钙化合物的口服的营养补充用和/或药用组合物。所述组合物设计为这样的形式，它们具有可接受的味道和口感，由此该片剂是可咀嚼或可吮吸的，同时该片剂满足为了确保片剂可通过剂量分配机器进行分配的技术性能的要求。在优选实施方案中，所述片剂包括碳酸钙和平均粒度为38或110微米的山梨醇。在另一个实施方案中，所述片剂包括碳酸钙和维生素D作为活性成分。文档编号A61K9/00GK1997362SQ20058001768公开日2007年7月11日申请日期2005年5月24日发明者彼得·莫尔·奥尔森,卡琳·勒文斯泰因·克里斯滕森,迪纳·武尔夫·索伦森申请人:奈科明制药有限公司导出引文BiBTeX,EndNote,RefMan