其指示患者将可能不会良好或格外好或优良地响应用 抗EGFR抗体（优选西妥昔单抗）的治疗（与临床平均或标准反应和/或由相应的平均患 者群组计算的表达值比较）。
[0031] 在另一个实施方案中，在体外方法中应用相应方法，以预测患者响应所述抗EGFR 抗体治疗的可能性，其中所述患者患有KRAS野生型EGFR表达肿瘤且是用EGFR抗体治疗的 候选者，其中在用抗EGFR抗体优选西妥昔单抗治疗肿瘤患者的情况中，对AREG和/或EREG 与一种或多种上文和下文述及的生物标记的表达水平进行组合测定。
[0032] 优选地，应用相应方法，其中在用抗EGFR抗体优选西妥昔单抗治疗肿瘤患者优选 CRC或mCRC肿瘤患者的情况中，测定VAV3以及ARAG或EREG的基因或基因产物表达水平。
[0033] 在再一具体的实施方案中，应用相应方法，其中在用抗EGFR抗体优选西妥昔单抗 治疗肿瘤患者优选CRC或mCRC肿瘤患者的情况中，测定VAV3和ARAG或EREG的基因或基 因产物表达水平。
[0034] 在根据本发明的另一个优选实施方案中，应用相应方法，其中在用抗EGFR抗体优 选西妥昔单抗治疗肿瘤患者优选CRC或mCRC肿瘤患者的情况中，测定TGFa和ARAG或EREG 的基因或基因产物表达水平。
[0035] 在根据本发明的另一个优选实施方案中，应用相应方法，其中在用抗EGFR抗体优 选西妥昔单抗治疗肿瘤患者优选CRC或mCRC肿瘤患者的情况中，测定VAV3和TGFa的基因 或基因产物表达水平。
[0036] 在根据本发明的另一个优选实施方案中，应用相应方法，其中在用抗EGFR抗体优 选西妥昔单抗治疗肿瘤患者优选CRC或mCRC肿瘤患者的情况中，测定VAV3、TGFa、和ARAG 或EREG的基因或基因产物表达水平。
[0037] 在再一方面，本发明涉及体外方法，用于预测患有KRAS野生型EGFR表达癌症的患 者将在治疗上响应抗EGFR抗体（优选西妥昔单抗）治疗的可能性，该方法包括：（a)通过诊 断工具和/或诊断装置在来自所述患者的肿瘤组织或血浆的活检组织样品中测量一种或 多种生物标记的表达水平，所述生物标记选自：（i)由ADAMDEC1、BSDC1、Clorfl44、CAPZB、 CDC42、DHCR7、DNAJC8、ECSIT、EXOSCIO、FADSI、GBA、GLT25DI、G0SR2、頂PDHl、KLHL21、KPNA6、 KPNBl、LSM12、MANlBl、MIDN、PPAN、SH3BP2、SQLE、SSH3、TNFRSF1B、URMl、ZFYVE26、RGMB、 SPIRE2、ABCC5、ACSL5、AOAH、AXIN2、CD24、CEACAM5、CEACAM6、ETS2、FMNL2、GPSM2、HDAC2、 JUN、ME3、MED17、MYB、MYC、NEBL，N0SIP、PITX2、P0F1B、PPARG、PPP1R14C、PRR15、PSMG1、 RAB15、RAB40B、RNF43、RPS23、SLC44A3、S0X4、THEM2、VAV3、ZNF337、EPDRl、KCNK5、KHDRBS3、 PGM2L1、STK38、SHR00M2 组成的组，和 / 或（ii)由 C7orf46、CAST、DCP2、DIP2B、ERAP1、 INSIG2、KIF21A、KLK6、NGRN、NRIPl、PHGDH、PPP1R9A、QPCT、RABEPl、RPAl, RPL22L1、SKPl、 SLC25A27、SLC25A46、S0CS6、TPD52、ZDHHC2、ZNF654、ASB6、ATM、BMIl、CDC42EP2、EDEM3、 PLLP、RALBPI、SLC4A11、TNFSF15、TPKI、C11orf9、CIQC、CABLESI、CDK6、EHBPI、EX0C6、EXTI、 FLRT3、GCNT2、MTHFS、PIK3AP1、ST3GAL1、TK2、ZDHHC14、ARFGAP3、AXUDl、CAPZB、CHSYl、 DNAJB9、G0LT1B、HSPA5、LEPR0TL1、UMS1、MAPK6、MY06、PROSC、RAB8B、RAP2B、RWDD2B、 SERTAD2、S0CS5、TERF2IP、TIAL1、TIPARP、TR頂8、TSC22D2、TGFA、VAPA 和 UBE2K 组成的组，
[0038] (b)使来自所述患者的肿瘤或血浆的组织样品离体暴露于所述抗EGFR抗体，（c) 在步骤（b)的所述暴露的组织样品中再次测量步骤（a)中所述的一种或多种生物标记的表 达水平，和（d)计算在步骤（b)和（c)中测量的表达水平的差异，
[0039] 其中与步骤（a)比较，在步骤（C)中获得的组（i)的生物标记的表达水平的增加 指示所述患者在治疗上响应所述抗EGFR抗体治疗的可能性增加，并且其中与步骤（a)比 较，在步骤（c)中获得的组（ii)的生物标记的表达水平的增加指示所述患者在治疗上响应 所述抗EGFR抗体治疗的可能性降低。
[0040] 在另一个方面，本发明涉及如上文和下文公开的相应体外方法，其中患者不仅患 有KRAS野生型EGFR表达肿瘤，还另外显示在肿瘤组织的EGFR基因中的突变。在一个具体 实施方案中，这个突变负责与抗EGFR抗体优选西妥昔单抗施用相关的皮疹。这个突变优选 引起EGFR中的R52IK多态性。
[0041] 在另一个方面，本发明涉及如上文和下文公开的相应体外方法，其中患者不仅患 有KRAS野生型EGFR表达肿瘤，特别是CRC/mCRC，还另外显示在肿瘤组织的BRAF基因中的 突变。
[0042] 在再一方面，本发明涉及包含一种或多种下述基因所呈现的多核苷酸的排列或与 一种或多种下述基因杂交的多核苷酸的排列的DNA或RNA阵列：
[0043] ADAMDEC1，BSDCl，CloRF144, CAPZB，CDC42, DHCR7, DNAJC8, ECSIT，EX0SC10，
[0044] FADSl，GBA，GLT25D1，G0SR2,頂PDHl，KLHL21，KPNA6, KPNBl，LSM12, MANlBl，
[0045] MIDN，PPAN，SH3BP2, SQLE，SSH3, TNFRSF1B，URM1，ZFYVE26, RGMB，SPIRE2，
[0046] ABCC5, ACSL5, AOAH，AXIN2, CD24, CEACAM5, CEACAM6, ETS2, FMNL2, GPSM2，
[0047] HDAC2, JUN，ME3, MED17, MYB，MYC，NEBL，NOSIP，PITX2, P0F1B，PPARG，
[0048] PPP1R14C，PRR15, PSMGl，RAB15, RAB40B，RNF43, RPS23, SLC44A3, S0X4, THEM2，
[0049] VAV3, ZNF337, EPDRl，KCNK5, KHDRBS3, PGM2L1，STK38, SHR00M2, C7orf46, CAST，
[0050] DCP2, DIP2B，ERAPl，INSIG2, KIF21A，KLK6, NGRN，NRIPl，PHGDH，PPP1R9A，QPCT，
[0051] RABEPl，RPAl，RPL22L1，SKPl，SLC25A27, SLC25A46, S0CS6, TPD52, ZDHHC2，
[0052] ZNF654, ASB6, ATM，BMIl，CDC42EP2, EDEM3, PLLP，RALBPl，SLC4A11，TNFSF15，
[0053] TPKl，Cllorf9, C1QC，CABLESI，CDK6, EHBPI，EX0C6, EXTl，FLRT3, GCNT2, MTHFS，
[0054] PIK3AP1，ST3GAL1，TK2, ZDHHC14, ARFGAP3, AXUDl，CAPZB，CHSYl，DNAJB9，
[0055] G0LT1B，HSPA5, LEPR0TL1，UMS1，MAPK6, MY06, PROSC，RAB8B，RAP2B，RWDD2B，
[0056] SERTAD2, S0CS5, TERF2IP，TIAL1，TIPARP，TR頂8, TSC22D2, TGFA，VAPA，和 UBE2K，
[0057] 其中所述基因或基因产物固定在固体表面上。
[0058] 在一个优选实施方案中，DNA或RNA阵列包含一种或多种下述基因或与所述基因 杂交：TNFRSF1B、DNAJC8、ECSIT、G0SR2、PPP1R9A、KLK6、C7orf46、SSH3、SERTAD2、AXIN2、 C10orf99、ETS2、PITX2、PRR15、VAV3、编码IKK相互作用蛋白质的基因、EDEM3、LY6G6D，和任 选地加上AREG和/或EREG和/或TGFA。
[0059] 在另一个优选实施方案中，根据本发明的DNA或RNA阵列由以下多核苷酸的排列 组成，其中所述多核苷酸由下述基因呈现或与下述基因杂交：
[0060] (a)TNFRSFlB、DNAJC8、ECSIT、G0SR2、PPP1R9A、KLK6、C7orf46、SSH3、SERTAD2、 AXIN2、C10orf99、ETS2、PITX2、PRR15、VAV3、编码 IKK 相互作用蛋白质的基因、EDEM3、 LY6G6D、AREG、EREG 和 TGFA ;或
[0061] (b) TNFRSF1B、DNAJC8、VAV3、ARAG 或 EREG、TNFa ;或
[0062] (c) VAV3 ;ARAG 或 EREG、TNFa ;或
[0063] (d)VAV3、TNFa ;或
[0064] (e) ARAG 或 EREG、TNFa。
[0065] 附图简述：
[0066] 图1 :在具有野生型KRAS基因的患者中，在基线样品中的表达与在西安昔单抗单 一治疗6周后的疾病控制显著相关的基因（p〈0. 002,调节性t检验（moderated t-test))。 基于研究EMR 62202-045 (转移性CRC的一线治疗）。
[0067] 图2 :在基线样品中的表达与在西安昔单抗单一治疗6周后的疾病控制显者相关 的基因（P〈〇. 002,调节性t检验）。基于研究EMR 62202-045 (转移性CRC的一线治疗）。
[0068] 图3:研究EMR 62202-502 (依立替康难治性转移性CRC患者的西妥昔单抗加依立 替康治疗），具有野生型KRAS基因的患者分析：在基线样品中的表达与最佳总体应答显著 相关的基因（P〈〇. 002, Welch t检验）。
[0069] 图4:研究EMR 62202-502 (依立替康难治性转移性CRC患者的西妥昔单抗加依立 替康治疗）：在基线样品中的表达与最佳总体应答显著相关的基因（P〈〇. 002, Welch t检 验）。
[0070] 图5:研究EMR 62202-502 (在依立替康难治性转移性CRC患者中的西妥昔单抗加 依立替康治疗），具有野生型KRAS基因的患者分析：在基线样品中的表达与总体生存时间 显著相关的基因（P〈〇. 002, Cox比例风险回归）。
[0071] 图6 :研究EMR 62202-502 (在依立替康难治性转移性CRC患者中的西妥昔单抗加 依立替康治疗）：在基线样品中的表达与总体生存时间显著相关的基因（P〈〇.〇〇2，Cox比例 风险回归）。
[0072] 图7 :研究EMR 62202-502 (在依立替康难治性转移性CRC患者中的西妥昔单抗加 依立替康治疗）：在基线样品中的表达与无进展生存时间显著相关的基因（P〈〇.〇〇2，Cox比 例风险回归）。
[0073] 图8 :研究EMR 62202-502 (在依立替康难治性转移性CRC患者中的西妥昔单抗加 依立替康治疗），具有野生型KRAS基因的患者分析：在基线样品中的表达与无进展生存时 间显著相关的基因（P〈〇. 002, Cox比例风险回归）。
[0074] 图9:用于评估肿瘤活检组织的肝组织污染程度的Affymetrix探针组。
[0075] 图10 :在具有KRAS野生型肿瘤的患者中，基线表达数据与在第6周时的疾病控制 的相关性：具有p〈. 002的57个探针组。Log比值是具有疾病控制的患者的平均1呢2表达 水平减去具有进展性疾病的患者的平均1〇&表达水平，针对样品的肝污染程度进行调整。
[0076] 图11 :47个探针组显示从基线到第4周表达的治疗中（on-treatment)变化与最 佳总体应答相关。Log比值代表具有部分应答的患者的治疗中变化的平均值减去具有稳定 或进展性疾病的患者的治疗中变化的平均值，针对样品的肝污染程度进行调整。
[0077] 图12 :从基线到第4周候选基因表达的治疗中变化与最佳总体应答的相关性。Log 比值代表具有部分应答的患者的治疗中变化的平均值减去具有稳定或进展性疾病的患者 的治疗中变化的平均值，针对样品的肝污染程度进行调整。
[0078] 图13 :在具有