一种中药浓缩丸的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种中药的浓缩丸制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 左归丸处方源于《景岳全书》卷五十一，是明代医学家张景岳（温补派代表）由六 味地黄丸化裁而成，但其滋阴补肾功效更胜六味地黄丸。在临床上用于滋肾补阴，用于真阴 不足，腰酸膝软，盗汗遗精，神疲口燥。常用于老年性痴呆、更年期综合征、老年骨质疏松症、 闭经、月经量少等属于肾阴不足，精髓亏虚者。
[0003] 左归丸为中药部颁标准所载，处方包括熟地黄、菟丝子、牛膝、龟板胶、鹿角胶、山 药、山茱萸和枸杞子等八味常用中草药和动物药。制法以熟地黄等六味粉碎成细粉，龟板胶 及鹿角胶烊化后混合，并以蜜水泛制为水蜜丸。
[0004] 中国专利申请（【申请号】200510027556. 0)公开了一种中药左归颗粒的包衣方法。 本发明人照此专利申请技术在实验室制备了一批左归颗粒，结果发现：由于此颗粒剂的浸 膏含量高，添加剂少，虽经包衣，但在其存储过程中仍易产生吸潮，结块等现象；药物用水冲 泡时，醇溶性成分溶出受到限制；同时，药物的酸涩味和两味动物药的腥味使得口服顺应性 较差，这些问题均给颗粒剂的药效发挥造成了阻碍。
[0005] 长期以来，动物胶由于其滋补功效显著，在临床上有较为广泛的应用。然而，在制 剂过程中，动物胶遇热烊化，产生极强的粘性，使得其制剂不易成型或成型后制剂溶散时限 或崩解时限易超标，严重阻碍了含动物胶制剂的发展。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的旨在提供一种溶散时限短、抗湿性强且药效显著的左归浓缩丸及其 制备方法。
[0007] 具体地说，本发明的第一方面是提供了一种中药浓缩丸，它是用下列重量份的中 药原料经过以下方法制得：
[0008] 熟地黄24~240份，山茱萸12~120份，山药12~120份，枸杞子12~120份， 宽丝子12~120份，牛膝9~90份，龟甲胶12~120份，鹿角胶12~120份；
[0009] 步骤一，菟丝子、山茱萸、牛膝加乙醇，加热回流，回流液浓缩至相对密度为60°C下 1. 20~1. 30,得醇提浓缩液，备用；
[0010] 步骤二，将步骤一所得药渣与熟地黄、山药、枸杞子加水煎煮，煎煮液浓缩至相对 密度为70°C下1. 10~1. 15,加乙醇沉淀，浓缩，得醇沉浓缩液；将醇沉浓缩液与步骤一所得 醇提浓缩液合并，浓缩至相对密度为60°C下1.35~1.4,得浸膏，备用；同时将龟甲胶、鹿角 胶分别粉碎，备用；
[0011] 步骤三，将步骤二所得浸膏、龟甲胶粉、鹿角胶粉与辅料混合，所述辅料为稀释剂， 所述稀释剂选自淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖和PVP-K30中的一种或一种以上，所述浸膏： 龟甲胶粉：鹿角胶粉：稀释剂=2~3:1:1:1~3(重量份），制软材，炼条温度35~45°C， 制成素丸。
[0012] 在一优选例中，所述中药浓缩丸还包括将步骤二所得素丸进行薄膜包衣的步骤， 所述薄膜包衣步骤中使用的包衣材料为欧巴代' 81中药，包衣条件为：水为溶解剂、包衣液浓 度16%~18%、包衣增重3%~5%、进风温度40~90°C、压缩机压力0· 2~(λ 4MPa、包衣 锅转速20~60rmp、懦动泵流速1. 5~3ml · min \
[0013] 在另一优选例中，所述中药原料的重量份为：熟地黄80份、山茱萸40份、山药40 份、枸杞子40份、菟丝子40份、牛膝30份、龟甲胶40份、鹿角胶40份。
[0014] 在另一优选例中，所述步骤一使用的乙醇浓度为50 %~90%，用量为6~10倍 量，加热回流1~3次，每次回流时间为0. 5~2小时，回流液浓缩至相对密度为60°C下 1. 25 ；
[0015] 所述步骤二包括将步骤一所得药渣与熟地黄、山药、枸杞子合并，加水10~14倍 量，煎煮1~3次，每次煎煮时间为0. 5~1. 5小时，煎煮液浓缩至相对密度为70°C下1. 12， 加入95 %乙醇沉淀使醇沉液的含醇量达30%~70%，浓缩，得醇沉浓缩液；将所述醇沉浓 缩液与步骤一所得醇提浓缩液合并，浓缩至相对密度为60°C下1. 38 ;
[0016] 所述龟甲胶和鹿角胶分别粉碎过80~100目筛。
[0017] 在另一优选例中，所述步骤一使用的乙醇浓度为70%，用量为8倍量，加热回流2 次，每次回流时间为1小时；
[0018] 所述步骤二包括将步骤一所得药渣与熟地黄、山药、枸杞子合并，加水12倍量，煎 煮2次，每次煎煮时间为0. 5小时，所述加入95%乙醇沉淀使醇沉液的含醇量达50%。
[0019] 在另一优选例中，当所述稀释剂为微晶纤维素时，所述浸膏：龟甲胶粉：鹿角胶 粉：稀释剂=2~3:1:1:1~1. 25 (重量份）。
[0020] 在另一优选例中，所述步骤二中使用的辅料为稀释剂和崩解剂，所述崩解剂选自 CMS-Na、L-HPC和CMC-Na中的一种或一种以上，所述稀释剂和崩解剂的重量份比为10:1~ 3 〇
[0021] 在另一优选例中，当所述稀释剂为微晶纤维素，所述崩解剂为CMC-Na时，所述微 晶纤维素和CMC-Na重量份比为5:1。
[0022] 在另一优选例中，所述炼条温度为40°C。
[0023] 在另一优选例中，所述中药浓缩丸是用下列重量份的中药原料经过以下步骤制 得：
[0024] 熟地黄80份、山茱萸40份、山药40份、枸杞子40份、菟丝子40份、牛膝30份、龟 甲胶40份、鹿角胶40份。
[0025] 步骤一，菟丝子、牛膝、山茱萸合并后加8倍量70%乙醇，加热回流2次，每次回流 时间为1小时，过滤，收集滤液，浓缩至相对密度为60°C下1. 25,得醇提浓缩液，备用；
[0026] 步骤二，将步骤一所得药渣与熟地黄、山药、枸杞子合并，加12倍量的水，煎煮2 次，每次〇. 5小时，过滤后合并滤液，滤液浓缩至相对密度为70°C下1. 12,加95%乙醇沉淀 使醇沉液含醇量达到50%，浓缩，得醇沉浓缩液；将醇沉浓缩液与步骤一所得醇提浓缩液 合并，浓缩至相对密度为60°C下1.38,得浸膏，备用；同时将龟甲胶、鹿角胶分别粉碎过80 目，备用；
[0027] 步骤三，将步骤二所得浸膏、龟甲胶粉、鹿角胶粉与微晶纤维素以2. 8:1:1:1. 2 (重 量份）混合，制软材，炼条温度40°C，制成素丸；
[0028] 可选的步骤四，将步骤三所得素丸进行薄膜包衣，使用欧巴代S中药为包衣材料， 包衣条件为：水为溶解剂、包衣液浓度17%、包衣增重4%、进风温度65°C、压缩机压力 0. 3MPa、包衣锅转速40rmp、懦动泵流速2. 5ml · min 1C5
[0029] 在另一优选例中，所述步骤三中使用的辅料为微晶纤维素和CMC-Na，所述浸膏： 龟甲胶粉：鹿角胶粉：辅料=2. 8:1:1:1. 2 (重量份），所述微晶纤维素和CMC-Na的重量份 比为5:1。
[0030] 本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求 的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
【附图说明】
[0031] 图L为本发明的左归浓缩丸（素丸）与左归颗粒（包衣）的临界相对湿度比较 图。
[0032] 图1表明：即使在未包衣的条件下，本发明的左归浓缩丸的抗湿性也要显著优于 包衣后的左归颗粒，说明本发明的左归浓缩丸具有良好的抗湿性和稳定性。
【具体实施方式】
[0033] 经过本发明人的多年研究，发现将药物提取纯化后浓缩成浸膏，与两胶细粉、适量 辅料混合制软材，在特定炼条温度下，可诱发动物胶自身的粘性，在无需粘合剂或润湿剂的 情况下，挤出丸条后制成丸剂，并可进一步采用薄膜包衣技术制成浓缩丸。
[0034] 文献研究表明，菟丝子中以金丝桃苷为代表的黄酮类成分，具有调节下丘脑-垂 体-卵巢轴功能，对去卵巢造成的骨质疏松有明显的防治作用，是治疗心理应激大鼠卵巢 内分泌失调的有效部位，与左归丸的主治阴虚症候密切相关。本发明人经过研究发现，以 水为溶剂时，菟丝子中金丝桃苷转移率为18. 70%，以70%乙醇为溶剂时，菟丝子中金丝桃 苷转移率为57. 86%，表明菟丝子醇提更有利于黄酮类成分的溶出。本发明人还在提取浓 缩工艺的基础上，增加了纯化工艺，乙醇沉淀法使得药液干膏得率由醇沉前的32. 16%降至 23. 57%，大大降低了服用量。基于文献研究和实验结果，证明本发明的提取工艺科学稳定 可行，优于左归颗粒的提取方法。
[0035] 本发明的方法可以有效地避免颗粒剂易吸湿、冲服时口感不佳等问题，进而在现 有滋补类中药富含多糖的情况下，探索出了一条用中药浸膏直接与动物胶细粉、辅料混合 直接制丸的方法，取代了传统中药浸膏干燥成浸膏粉后制丸的工艺。本发明的方法解决了 浸膏粉碎过筛时易吸湿、结块的问题，省略了干燥步骤，降低了高温干燥对中药活性成分破 坏的风险；同时，本发明人在制浓缩丸过程中使用微晶纤维素作为内加辅料，可以有效解决 制剂吸湿和溶散时限过长的问题。作为本发明的一种优选方式，若再加入适量崩解剂，则可 进一步缩短丸剂的溶散时限。
[0036] 此外，市面上销售的左归丸的制法皆为泛制法，由于泛制法存在制备工艺繁琐、效 率低而周期长、劳动强度大、占地面积大、卫生标准难控制等缺点，而塑制法效率高、占地面 积小、卫生标准易控制，故而本发明用塑制法制左归浓缩丸优于泛制法。
[0037] 具体地说，本发明人做了如下研究工作：
[0038] (一）醇提取工艺的研究
[0039] 1、正交设计
[0040] 由于菟丝子黄酮、山茱萸有机酸及牛膝的留酮为醇溶性成分，因此，采用部分醇 提，药渣与其余中药合并水提，为建立科学合理的醇提工艺，采用正交试验法考察乙醇浓 度、加醇量、回流时间对菟丝子中金丝桃苷、山茱萸中熊果酸及干膏得率的影响。选用L9(34) 正交表设计试验，各因素水平设计表见表1。
[0041] 表1醇提工艺因素和水平
[0043] 按1/10处方称取菟丝子、山茱萸、牛膝药材，按照正交设计条件提取，试验结果见 表2,方差分析见表3。
[0044] 表2 L9 (34)正交设计及实验结果
[0046] *注：金丝桃苷转移率的权重系数为0. 4,熊果酸转移率的权重系数为0. 4， 干膏得率的权重系数为0.2,综合评分（M)=(熊果酸转移率+最高熊果酸转移 率）X 0· 4 X 100+ (金丝桃苷转移率+最高金丝桃苷转移率）X 0· 4 X 100