专利名称：使用(r)-普拉克索的组合物与方法
使用(R)-普拉克索的组合物与方法交叉引用本申请要求2008年8月19日递交的标题为“Compositions and Methods of Using (R)-pramipexole (使用(R) _普拉克索的组合物与方法)”的美国临时申请号60/090，094和2008年11月12日递交的标题为“Compositions and Methods of hingOO-pramipexole (使用(R)-普拉克索的组合物与方法)”的美国临时申请号 61/113，680的权益，其每一个通过引用被整体并入本文。政府利益不适用联合研究协议的参与者不适用通过引用在光盘上递交的材料并入不适用背景不适用
发明内容
本发明的各种实施方案针对包含第一组分和第二组分的多组分治疗剂，第一组分包括治疗有效量的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺，第二组分包括治疗有效量的一种或更多种次级治疗试剂(secondary therapeutic agents)。一些实施方案中，第二组分可以是多巴胺激动剂、多巴胺能激动剂、COMT抑制剂、MOA抑制剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、神经营养因子、抗氧化剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗谷氨酸能剂 (anti-glutamatergics)、离子通道阻滞剂、α -氨基_3_羟基_5_甲基_4_异唑丙酸(AMPA) 受体拮抗剂、热休克蛋白诱导剂/蛋白解聚剂和下调剂(downregulators)、B型单胺氧化酶(MOAB)抑制剂、多靶向试剂、激酶抑制剂、Bcl蛋白诱导剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)介体(mediators)、胶质调控剂、线粒体能量促进剂、肌抑素抑制剂、半胱天冬酶抑制剂及其组
I=I ο 本发明的各种其他实施方案针对在患者中治疗神经退行性疾病的方法，包含对患者给予包括治疗有效量的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的第一组分和对患者辅助地给予包括治疗有效量的一种或更多种次级治疗试剂的第二组分的步骤。 一些实施方案中，第二组分可以选自多巴胺激动剂、多巴胺能激动剂、COMT抑制剂、MOA抑制剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、神经营养因子、抗氧化剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗谷氨酸能剂、离子通道阻滞剂、α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂、 热休克蛋白诱导剂/蛋白解聚剂和下调剂、B型单胺氧化酶(MOAB)抑制剂、多靶向试剂、激酶抑制剂、Bcl蛋白诱导剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)介体、胶质调控剂、线粒体能量促进剂、肌抑素抑制剂、半胱天冬酶抑制剂及其组合。其他实施方案中，神经退行性疾病可以选自亨廷顿舞蹈病、代谢致神经损伤、阿尔茨海默型老年痴呆症、年龄相关认知功能障碍、血管性痴呆症、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆症、神经退行性痴呆症、神经退行性运动障碍、共济失调、弗里德里希共济失调、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性脊髓侧索硬化症、癫痫症、运动神经元紊乱或疾病、炎症性脱髓鞘性紊舌“阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肝性脑病和慢性脑炎。
为了更全面的理解本发明的本质与优点，应结合附图参考以下具体实施方式
，附图中 图1描绘禁食条件下，对健康志愿者口服给予单次50mg、150mg和300mg剂量后的平均血浆(R)-普拉克索浓度。
图2描绘禁食与喂食条件下，对健康志愿者口服给予单次150mg剂量后的平均血浆(R)-普拉克索浓度。
图3描绘禁食条件下，对健康志愿者口服给予第1天50mg和IOOmg剂量、第3至第6天Q12H以及第7天单次剂量期间，第1和第7天的平均血浆(R)-普拉克索浓度。
图4描绘针对雄性和雌性大鼠以及人类(两种性别)的暴露(AUC)对剂量(mg/ m2)。
图5描绘针对雄性和雌性小型猪以及人类(两种性别)的平均暴露(AUC)对剂量 (mg/m2)。
具体实施例方式在描述本文提供的组合物和方法之前，要理解本发明不限于所描述的具体过程、 组合物或方法，因为它们可以变化。还要理解，说明书中所用的术语仅是为了描述特定的形式或实施方案，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限定。本文提及的所有出版物均通过引用被整体并入以支持本发明。
必须指出，如本文以及所附权利要求书中使用的，单数形式“一 (a) ”、“一 (an) ”和 “一(the)”包含复数涵义，除非上下文中清楚地另外指定。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管实践中或测试本发明的实施方案时，可以使用任何与本文描述的相似或等效的方法，现在描述优选方法。本文提及的所有出版物和参考均通过引用并入。本文不意图被解读为承认由于在先发明而使本发明不先于这样的公开。
如本文使用的，术语“约”意指待用数字的数值加或减10%。因此，约50%意指在 45% -55%的范围内。
“可选的”或“可选地”可以被用来意指随后描述的结构、事件或状况可以发生或可以不发生，并且描述包含事件发生的情况和事件不发生的情况。
当与治疗剂结合使用时，“给予(administering)，，意指将治疗剂直接给予到靶组织中或靶组织上，或者将治疗剂给予患者，由此治疗剂积极地影响其所靶向的组织。“给予” 组合物可以通过口服给予、注射、输注、吸收或通过与其他已知技术组合的任何方法来实现。这样的组合技术包含加热、辐射和超声。
术语“靶”，如本文使用的，指这样的的材料，针对所述材料，期望功能或状态的失活、破裂、扰乱或破坏或维持、保持、恢复或改进的任一个。例如，患病细胞、病原体或传染性物质可以被认为是在患病受试者中不合期望的材料并可以是治疗的靶。
一般来讲，术语“组织”指联合表现特定功能的类似特化细胞的任意集合体。
术语“改进”用于传达本发明改变了正被提供、施用或给予的组织的外表、形式、特征和/或物理属性的任一个。“改进”还可以指已被给予活性试剂的个体的整体物理状态。例如，如果神经退行性紊乱的一种或更多种症状通过给予活性试剂而被缓和，则个体的整体物理状态可以“改进”。
如本文使用的，术语“治疗剂(therapeutic) ”意指用来治疗、对抗、改善或预防患者的不想要的病况或疾病的试剂。
如本文使用的，术语“治疗有效量”或“治疗剂量”可以互换，并且可以指在组织、 系统、动物、个体或人类中引起研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物或医药响应的活性试剂或药物化合物或组合物的量。生物或医药响应可包含，例如，以下的一种或更多种(1)在可能易于患疾病、病况或紊乱，但是还未经历或显示该疾病、病况或紊乱的病状或症状的个体中预防该疾病、病况或紊乱，( 在正在经历或显示疾病、病况或紊乱的病状或症状的个体中抑制该疾病、病况或紊乱，或阻止该疾病、病况或紊乱的病状和/或症状的进一步发展，以及C3)在正在经历或表现疾病、病况或紊乱的病状或症状的个体中改善该疾病、病况或紊乱，或逆转被该个体经历或表现的所述病状和/或症状。
如本文使用的，术语“单位剂量(unit dose) ”用来指示包括预定量的活性化合物的不连续量的治疗组合物。活性成分的量一般等于可以被每天一次给予的活性成分的用量，或者可以被一天若干次给予的活性成分的用量(例如，单位剂量是期望的日剂量的分数)。单位剂量还可以用来表明日总剂量，其可以被每天一次给予，或者可以以此剂量的方便分数被给予(例如，单位剂量是可以以分数增量(fractional increment)的方式给予的日总剂量，例如用量的一半或三分之一)。
如本文使用的，术语“神经保护剂”指任何可以预防、改善或减缓神经退化的进程和/或神经细胞死亡的试剂。
术语“治疗”可以用来意指特定的紊乱、疾病或病况的预防法，与特定的紊乱、疾病或病况相关联的症状的缓解和/或与特定的紊乱、疾病或病况相关联的症状的预防。
术语“患者” 一般指任何被给予本文描述的化合物的活的生物体，并且可以包含， 但不限于，任何非人类哺乳动物、灵长类动物或人类。这样的“患者”可以表现或可以不表现具体的疾病状态的体征、症状或病状。
如本文使用的，术语“对映异构体”、“立体异构体”和“光学异构体”可以互换地使用，并且指的是含有不对称或手性中心并且是互为镜像的分子。另外，术语“对映异构体”、 “立体异构体”或“光学异构体”描述给定构型中不能重叠至其镜像的分子。
如本文使用的，术语“光学纯”或“对映异构纯”可以用来表明组合物含有化合物的至少99. 95%的单一光学异构体。术语“富含对映异构的”可以用来表明组合物的至少51% 是单一光学异构体或对映异构体。如本文使用的，术语“对映异构富集”指的是一种对映异构体相对于另一种对映异构体的量的增加。“外消旋”混合物是手性分子的(6R)和(6S)对映异构体相等量的混合物。
除非另外指定，贯穿本公开，词“普拉克索(pramipexo 1 e) ”或“(S)-普拉克索 ((5)- 1~￡11^ ^016)”将指2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑的(6S)对映异构体，并且(6R) -4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺将被称为“(R)-普拉克索”或 “RPPX”。
权利要求
1.一种多组分治疗剂，包括包括治疗有效量的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的第一组分；以及包括治疗有效量的一种或更多种次级治疗试剂的第二组分。
2.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述第一组分和每种所述第二组分是以各自的单位剂量提供的。
3.如权利要求2所述的多组分治疗剂，其中每个各自的单位剂量被独立地配制用于通过选自肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、口腔、眼部、阴道内、膀胱内、吸入、 积存注射和植入物的途径给予。
4.如权利要求2所述的多组分治疗剂，其中每个各自的单位剂量被配制来以口服的方式给予。
5.如权利要求2所述的多组分治疗剂，其中每个各自的单位剂量被配制为片剂或胶囊。ο
6.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述第一组分和所述第二组分是以单次单位剂量提供的。
7.如权利要求6所述的多组分治疗剂，其中单次单位剂量被配制用于通过选自肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口服、口腔、眼部、阴道内、膀胱内、吸入、积存注射和植入物的途径的给予。
8.如权利要求6所述的多组分治疗剂，其中所述单次单位剂量被配制来以口服的方式给予。
9.如权利要求6所述的多组分治疗剂，其中所述单次单位剂量被配制为片剂或胶囊。
10.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2， 6-苯并噻唑-二胺具有99. 90%或更高的手性纯度。
11.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2， 6-苯并噻唑-二胺具有99. 95%或更高的手性纯度。
12.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述多组分治疗剂中所述第一组分和所述第二组分的任一个的所述治疗有效量是小于该组分被单独给予时的治疗有效量的量。
13.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述治疗有效量的所述第一组分包括从约50mg到约5，OOOmg的(6R) -4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2,6-苯并噻唑-二胺。
14.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述治疗有效量的所述第一组分包括从约50mg到约750mg的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
15.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述多组分治疗剂包括小于约1.5多巴胺能活性当量。
16.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述多组分治疗剂包括小于约0.5多巴胺能活性当量。
17.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述多组分治疗剂包括小于约0.05多巴胺能活性当量。
18.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述多组分药物组合物导致约50到约 5，000的神经保护活性当量。
19.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述第一组分还包括(6幻-4，5，6，7_四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
20.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述第一组分还包括小于约1.Omg的 (6S) -4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
21.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述第二组分选自多巴胺激动剂、多巴胺能激动剂、COMT抑制剂、MOA抑制剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、神经营养因子、抗氧化剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗谷氨酸能剂、离子通道阻滞剂、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂、热休克蛋白诱导剂/蛋白解聚剂和下调剂、B型单胺氧化酶(MOAB)抑制剂、多靶向试剂、激酶抑制剂、Bcl蛋白诱导剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 介体、胶质调控剂、线粒体能量促进剂、肌抑素抑制剂、半胱天冬酶抑制剂及其组合。
22.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、卡比多巴、左旋多巴、溴隐亭、麦角乙脲、卡麦角林、吡贝地尔及其组合。
23.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述多巴胺能激动剂选自罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、金刚烷胺及其组合。
24.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述COMT抑制剂选自恩他卡朋、托卡朋及其组合。
25.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述MOA抑制剂选自司来吉兰、雷沙吉兰吗氯贝胺、异噁唑酰胼、苯乙胼、反苯环丙胺、尼亚拉胺、异烟酰异丙胼、异丙氯胼、托洛沙酮、利奈唑胺、右旋安非他明、EVT 302,Ro 19-6491,Ro 19-6327、丙炔苯丙胺、帕吉林、拉多斯迪戈及其组合。
26.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述兴奋性氨基酸拮抗剂是他仑帕奈。
27.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述生长因子和/或神经营养因子选自胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、IGF-I腺病毒相关病毒(IGF-IAAV)、美卡舍明-林菲培 (IPLEX)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、肝细胞生长因子(HGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及其组合。
28.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述抗氧化剂、抗炎剂和免疫调节剂选自AEOL 10150、头孢曲松、雷公藤红素、辅酶Q10、克帕松、cox-2抑制剂、尼美舒利、环孢菌素、依布硒啉、依达拉奉、radicut、异丙嗪、它莫西芬、沙利度胺、维生素E、VP025及其组合。
29.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述抗谷氨酸能剂和离子通道阻滞剂选自FP-0011、美金刚胺、N-乙酰化-α -连接的酸性二肽酶(NAALADase)抑制剂、尼莫地平、 利鲁唑及其组合。
30.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述AMPA受体拮抗剂选自1，2，3，4_四氢-6-硝基-2，3- 二氧-苯并[f]喹喔啉-7-磺酰胺(NBQX)、他仑帕奈及其组合。
31.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述热休克蛋白诱导剂、蛋白解聚剂或蛋白下调剂选自阿瑞洛莫、ISIS 333611、锂、错误折叠的S0D-1抗体、rhHSP70、TDP_43拮抗剂、海藻糖及其组合。
32.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述MOAB抑制剂是雷沙吉兰[R(+)N_炔丙基-ι-氨基茚满]。
33.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述多靶向试剂是4-[2(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6- 二叔丁基苯酚。
34.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述激酶抑制剂选自奥罗莫星、喹啉-2 (IH)-酮衍生物、roscovitine、它莫西芬及其组合。
35.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述Bcl蛋白诱导剂选自人参皂苷Rbl 和Rgl、G3139、奥利默森及其组合。
36.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述HDAC介体选自苯丁酸盐、 scriptaid、丙戊酸及其组合。
37.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述胶质调控剂是0N0-2506。
38.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述线粒体能量促进剂选自白藜芦醇、 肌酸、红细胞生成素、胆留-4-烯-3-酮、肟(TR0-1962》及其组合。
39.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述肌抑素抑制剂选自ACE-031、 MY0-029及其组合。
40.如权利要求21所述的多组分治疗剂，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自ESPA-1002、 IDN-6556、普那卡生及其组合。
41.如权利要求1所述的多组分治疗剂，其中所述治疗有效量的每种所述一种或更多种次级治疗试剂独立地包括从约ang到约5，OOOmg的次级治疗试剂。
42.一种在患者中治疗神经退行性疾病的方法，包括对所述患者给予包括治疗有效量的(6R) -4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的第一组分；以及对所述患者辅助地给予包括治疗有效量的一种或更多种次级治疗试剂的第二组分。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述给予所述第一组分和给予所述一种或更多种第二组分的步骤同时发生。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述第一组分和所述第二组分是以单次单位剂量被给予。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述第一组分和所述第二组分的每一个是以在分开、各自的单位剂量被给予。
46.如权利要求42所述的方法，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤分开发生。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述第一组分和所述第二组分的每一个以分开、 各自的单位剂量被给予。
48.如权利要求42所述的方法，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤在M小时期间每个各自地发生一次或更多次。
49.如权利要求42所述的方法，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤在M小时期间同时地发生一次或更多次。
50.如权利要求42所述的方法，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤在M小时期间分开地发生一次或更多次。
51.如权利要求42所述的方法，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤在M小时期间同时地发生一次或更多次，并且所述给予所述第一组分和给予所述一种或更多种第二组分的步骤在M小时期间分开发生一次或更多次。
52.如权利要求42所述的方法，其中所述神经退行性疾病是急性神经退行性疾病。
53.如权利要求42所述的方法，其中所述患者是初次治疗的患者。
54.如权利要求42所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自亨廷顿舞蹈病、代谢致神经损伤、阿尔茨海默型老年痴呆症、年龄相关认知功能障碍、血管性痴呆症、多发梗塞性痴呆、路易体痴呆症、神经退行性痴呆症、神经退行性运动障碍、共济失调、弗里德里希共济失调、多发性硬化症、脊髓性肌萎缩症、原发性脊髓侧索硬化症、癫痫症、运动神经元紊乱或疾病、炎症性脱髓鞘性紊舌“阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肝性脑病和慢性脑炎。
55.如权利要求42所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自中风、神经外伤、急性代谢障碍、脑性癫痫发作后遗症、癫痫持续状态和急性脑炎。
56.如权利要求42所述的方法，其中所述(6R)-4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺具有99. 90%或更高的手性纯度。
57.如权利要求42所述的方法，其中所述(6R)-4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺具有99. 95%或更高的手性纯度。
58.如权利要求42所述的方法，其中所述治疗有效量的所述第一组分包括从约50mg到约5，OOOmg的(6R)-4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
59.如权利要求42所述的方法，其中所述治疗有效量的所述第一组分包括从约50mg到约750mg的(6R) _4，5，6，7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
60.如权利要求42所述的方法，其中所述治疗有效量的所述第一组分还包括(6S)-4， 5,6,7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
61.如权利要求42所述的方法，其中所述治疗有效量的所述第一组分还包括小于约 l.Omg的(6S) -4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
62.如权利要求42所述的方法，其中所述一种或更多种次级治疗试剂选自多巴胺激动剂、多巴胺能激动剂、COMT抑制剂、MOA抑制剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、神经营养因子、抗氧化剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗谷氨酸能剂、离子通道阻滞剂、α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂、热休克蛋白诱导剂/蛋白解聚剂和下调剂、 B型单胺氧化酶(MOAB)抑制剂、多靶向试剂、激酶抑制剂、Bcl蛋白诱导剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)介体、胶质调控剂、线粒体能量促进剂、肌抑素抑制剂、半胱天冬酶抑制剂及其组合。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、卡比多巴、左旋多巴、溴隐亭、麦角乙脲、卡麦角林、吡贝地尔及其组合。
64.如权利要求62所述的方法，其中所述多巴胺能激动剂选自罗匹尼罗、罗替戈汀、培高利特、金刚烷胺及其组合。
65.如权利要求62所述的方法，其中所述COMT抑制剂选自恩他卡朋、托卡朋及其组合。
66.如权利要求62所述的方法，其中所述MOA抑制剂选自司来吉兰、雷沙吉兰吗氯贝胺、异噁唑酰胼、苯乙胼、反苯环丙胺、尼亚拉胺、异烟酰异丙胼、异丙氯胼、托洛沙酮、利奈唑胺、右旋安非他明、EVT 302、Ro 19-6491、Ro 19-6327、丙炔苯丙胺、帕吉林、拉多斯迪戈及其组合。
67.如权利要求62所述的方法，其中所述兴奋性氨基酸拮抗剂是他仑帕奈。
68.如权利要求62所述的方法，其中所述生长因子和/或神经营养因子选自胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、IGF-I腺病毒相关病毒(IGF-IAAV)、美卡舍明-林菲培(IPLEX)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、肝细胞生长因子(HGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)及其组合。
69.如权利要求62所述的方法，其中所述抗氧化剂、抗炎剂和免疫调节剂选自 AE0L10150、头孢曲松、雷公藤红素、辅酶Q10、克帕松、cox-2抑制剂、尼美舒利、环孢菌素、 依布硒啉、依达拉奉、radicut、异丙嗪、它莫西芬、沙利度胺、维生素E、VP025及其组合。
70.如权利要求62所述的方法，其中所述抗谷氨酸能剂和离子通道阻滞剂选自 FP-0011、美金刚胺、N-乙酰化-α-连接的酸性二肽酶(NAALADase)抑制剂、尼莫地平、利鲁唑及其组合。
71.如权利要求62所述的方法，其中所述AMPA受体拮抗剂选自1，2，3，4-四氢-6-硝基-2，3- 二氧-苯并[f]喹喔啉-7-磺酰胺(NBQX)、他仑帕奈及其组合。
72.如权利要求62所述的方法，其中所述热休克蛋白诱导剂、蛋白解聚剂或蛋白下调剂选自阿瑞洛莫、ISIS 333611、锂、错误折叠的S0D-1抗体、rhHSP70、TDP-43拮抗剂、海藻糖及其组合。
73.如权利要求62所述的方法，其中所述MOAB抑制剂是雷沙吉兰[R⑴N-炔丙基-ι-氨基茚满]。
74.如权利要求62所述的方法，其中所述多靶向试剂是4-[2(氨基甲基)-1，3_噻唑-4-基]-2，6- 二叔丁基苯酚。
75.如权利要求62所述的方法，其中所述激酶抑制剂选自奥罗莫星、喹啉-2(1H)_酮衍生物、roscovitine、它莫西芬及其组合。
76.如权利要求62所述的方法，其中所述Bcl蛋白诱导剂选自人参皂苷Rbl和Rgl、 G3139、奥利默森及其组合。
77.如权利要求62所述的方法，其中所述HDAC介体选自苯丁酸盐、scriptaid、丙戊酸及其组合。
78.如权利要求62所述的方法，其中所述胶质调控剂是0N0-2506。
79.如权利要求62所述的方法，其中所述线粒体能量促进剂选自白藜芦醇、肌酸、红细胞生成素、胆留-4-烯-3-酮、肟(TR0-1962》及其组合。
80.如权利要求62所述的方法，其中所述肌抑素抑制剂选自ACE-031、MY0-(^9及其组口 O
81.如权利要求62所述的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自ESPA-1002、 IDN-6556、普那卡生及其组合。
82.如权利要求42所述的方法，其中所述治疗有效量的每种所述一种或更多种次级治疗试剂独立地包括从约ang到约5，OOOmg的次级治疗试剂。
83.如权利要求42所述的方法，包括这样的疗程，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤在M小时期间重复一次或更多次达5天到一年或更多年。
84.如权利要求42所述的方法，包括这样的疗程，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤在M小时期间重复一次或更多次达接受所述疗程的患者一生。
85.如权利要求42所述的方法，其中整个疗程中，至少所述第一组分的首日剂量等于至少所述第一组分的日剂量，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤在M 小时期间重复一次或更多次达5天到一年或更多年。
86.如权利要求42所述的方法，其中整个疗程中，至少所述第一组分的首日剂量小于至少所述第一组分的日剂量，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤在M 小时期间重复一次或更多次达5天到一年或更多年。
87.如权利要求86所述的方法，其中至少所述第一组分的日剂量被滴定直到达到要求的日剂量。
88.如权利要求42所述的方法，其中整个疗程中，至少所述第一组分的首日剂量大于至少所述第一组分的日剂量，其中所述给予所述第一组分和给予所述第二组分的步骤在M 小时期间重复一次或更多次达5天到一年或更多年。
89.如权利要求88所述的方法，其中至少所述第一组分的日剂量被滴定直到达到要求的日剂量。
全文摘要
公开了(R)-普拉克索与一种或更多种次级治疗试剂的药物组合物，所述次级治疗试剂例如，多巴胺激动剂、多巴胺能激动剂、COMT抑制剂、MOA抑制剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因子、神经营养因子、抗氧化剂、抗炎剂、免疫调节剂、抗谷氨酸能剂、离子通道阻滞剂、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂、热休克蛋白诱导剂/蛋白解聚剂和下调剂、B型单胺氧化酶(MOAB)抑制剂、多靶向试剂、激酶抑制剂、Bcl诱导剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)介体、胶质调控剂、线粒体能量促进剂、肌抑素抑制剂、半胱天冬酶抑制剂及其组合或与线粒体功能障碍或增加的氧化应激相关的那些。
文档编号A01N43/78GK102186350SQ200980141639
公开日2011年9月14日 申请日期2009年8月19日 优先权日2008年8月19日
发明者M·博兹克, V·格里布科夫 申请人:诺普神经科学股份有限公司