专利名称：R(+)和s(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法
R(+)和S(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法本申请是申请日为2007年5月16日、申请号为200780017918. 5、发明名称为 "R(+)和S(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法”的发明专利申请的分案申请。B.相关申请的交叉引用本发明要求2006年5月16日递交的、题为“四氢苯并噻唑及其应用”的美国临时申请序列号60/747，320 ；2006年12月14日递交的、题为“使用R(+)普拉克索的组合物和方法”的美国临时申请序列号60/870，009 ；2007年3月14号递交的、题为“使用R(+)普拉克索的改进释放剂型和方法”的美国临时申请序列号60/894，799 ；2007年3月14日递交的、题为“合成和纯化R(+)和S(-)普拉克索的方法”的美国临时申请序列号60/894，8 ; 以及2007年3月14日递交的、题为“使用R(+)普拉克索的组合物和方法”的美国临时申请序列号60/894，8 的权益，其每件申请均通过引用整体包括在本文中。本申请还要求 2007年4月10日递交的、题为“使用R(+)普拉克索的组合物和方法”的美国专利申请序列号11/773,642的权益，其通过引用整体包括在本文中。C.政府利益不适用D.联合研究协议的参与者不适用E.引用通过在光盘上递交的材料不适用F.背景1.发明领域不适用2.相关领域的描沭不适用G.发明的简要描述本发明的实施方案涉及多组分的药物组合物，所述药物组合物包括第一组分和第二组分，其中所述第一组分包括R(+)普拉克索，而所述第二组分包括S(-)普拉克索。这些多组分药物组合物可以包括即刻释放剂型，持续释放剂型或其组合。优选地，所述多组分药物组合物包括治疗有效量的R(+)普拉克索和治疗有效量的S(-)普拉克索。在进一步的实施方案中，每种组分对于各自的对映异构体可以具有80%或更大、90%或更大、95%或更大、优选为99%或更大、更优选为100%的手性纯度。本发明进一步的实施方案涉及在持续释放基质中包括S (_)普拉克索和R(+)普拉克索的持续释放药物组合物。在某些实施方案中，所述R(+)普拉克索可以在第一持续释放基质中而S(-)普拉克索在第二持续释放基质中。优选地，所述持续释放药物组合物包括治疗有效量的R(+)普拉克索和治疗有效量的S(-)普拉克索。在进一步的实施方案中，针对各自对映异构体的手性纯度可以是80%或更大、90%或更大、95%或更大、优选为99%或更大、更优选为100%。进一步的实施方案涉及治疗和预防帕金森氏症或其症状的方法，所述方法包括给予治疗有效量的R(+)普拉克索和一用量的S(-)普拉克索，包括，举例来说，多组分药物组合物和持续释放药物组合物。在某些实施方案中，所述用量的S(-)普拉克索优选为治疗有效量。在某些实施方案中，所述用量的S(-)普拉克索优选为无可察觉不良作用用量。其他实施方案涉及治疗或预防帕金森症或其症状的方法，所述方法包括给予治疗有效量的R(+)普拉克索，优选为针对R(+)普拉克索具有80%或更大、90%或更大、95%或更大、优选为99%或更大、更优选为100%的手性纯度。具体地本发明的一个方面是提供一种多组分药物组合物，包括第一组分和第二组分，其中所述第一组分包括R(+)普拉克索，所述第二组分包括S(-)普拉克索。在一些实施方案中，在所述的多组分药物组合物中，包括R(+)普拉克索的所述第一组分是一即刻释放剂型，包括S (_)普拉克索的所述第二组分是一即刻释放剂型；或者， 包括R(+)普拉克索的所述第一组分是一即刻释放剂型，包括S(-)普拉克索的所述第二组分是一持续释放剂型；或者，包括R(+)普拉克索的所述第一组分是一持续释放剂型，包括 S(-)普拉克索的所述第二组分是一即刻释放剂型；或者，包括R(+)普拉克索的所述第一组分是一持续释放剂型，包括S(-)普拉克索的所述第二组分是一持续释放剂型。所述多组分药物组合物适合于经肠给药，所述经肠给药选自口服、直肠或鼻内给药；或者，所述多组分药物组合物适合于口服给药。所述多组分药物组合物选自片剂、胶囊剂和液体制剂；或者，所述多组分药物组合物是双层片剂；或者，所述多组分药物组合物是胶囊剂。所述多组分药物组合物适合于局部给药；肠胃外给药。所述肠胃外给药选自血管内给药、皮下注射和肌内给药。在所述多组分药物组合物中，所述第一组分包括治疗有效量的R(+)普拉克索，所述第二组分包括治疗有效量的S(-)普拉克索。优选地，所述R(+)普拉克索的治疗有效量是从约100毫克到约3，000毫克；更优选地从约300毫克到约1，500毫克；再优选地从约 500毫克到约1,000毫克。在所述的多组分药物组合物中，所述S(_)普拉克索的治疗有效量是从每天约 0. 375毫克到约4. 5毫克。在所述的多组分药物组合物中，包括R(+)普拉克索的所述第一组分以第一速率释放，包括S(-)普拉克索的所述第二组分以第二速率释放。所述第一速率比所述第二速率快；或者，所述第一速率比所述第二速率慢。在所述的多组分药物组合物中，所述第一组分具有80%或更高、90%或更高、95% 或更高、99%或更高或者100%的针对普拉克索R(+)对映异构体的手性纯度。在所述的多组分药物组合物中，所述第一组分具有80%或更高、90%或更高、95% 或更高、99%或更高或者100%的针对普拉克索S(-)对映异构体的手性纯度。本发明的另一个方面提供一种持续释放药物组合物，包括在持续释放基质中的 S(-)普拉克索和R(+)普拉克索。在所述的持续释放药物组合物中，所述R(+)普拉克索在第一持续释放基质中，所述S(_)普拉克索在第二持续释放基质中。所述持续释放药物组合物适合于经肠给药。所述经肠给药选自口服、直肠或鼻内给药。所述持续释放药物组合物适合于口服给药。在所述的持续释放药物组合物中，所述持续释放药物组合物选自片剂、胶囊剂和液体制剂；或者，所述持续释放药物组合物是双层片剂；或者，所述持续释放药物组合物是胶囊剂。
所述持续释放药物组合物适合于肠胃外给药。所述肠胃外给药选自血管内给药、 皮下注射和肌内给药。所述持续释放药物组合物包括治疗有效量的R(+)普拉克索。所述R(+)普拉克索的治疗有效量是从约100毫克到约3，000毫克；优选地从约300毫克到约1，500毫克；更优选地从约500毫克到约1，000毫克。所述持续释放药物组合物包括治疗有效量的S (-)普拉克索。所述S (-)普拉克索的治疗有效量是从每天约0. 375毫克到约4. 5毫克。在一些实施方案中，在所述的持续释放药物组合物中，所述第一持续释放基质不同于所述第二持续释放基质。所述R(+)普拉克索以第一速率释放，所述S(-)普拉克索以第二速率释放。在一些实施方案中，所述第一速率比所述第二速率快；在另一些实施方案中， 所述第一速率比所述第二速率慢。在一些实施方案中，在所述的持续释放药物组合物中，所述R(+)普拉克索具有 80%或更高、90%或更高、95%或更高、99%或更高或者100%的针对普拉克索R(+)对映异构体的手性纯度。在一些实施方案中，在所述的持续释放药物组合物中，所述S(_)普拉克索具有 80%或更高、90%或更高、95%或更高、99%或更高或者100%的针对普拉克索S(-)对映异构体的手性纯度。本发明的再一个方面提供一种治疗或预防帕金森症或其症状的方法，包括给予治疗有效量的R(+)普拉克索和一用量的S(-)普拉克索。在所述的治疗方法中，所述R(+)普拉克索的治疗有效量是从约100毫克到约 3，000毫克；优选地从约300毫克到约1，500毫克；更优选地从约500毫克到约1，000毫克。在所述的治疗方法中，S (_)普拉克索的所述用量是治疗有效量。S(_)普拉克索的所述治疗有效量是从每天约0. 375毫克到约4. 5毫克。在所述的治疗方法中，所述治疗有效量的R(+)普拉克索和所述用量的S (_)普拉
克索一天给药一次到五次；或者，一天给药三次。在所述的治疗方法中，所述治疗有效量的R(+)普拉克索和所述用量的S (_)普拉克索以单一药物组合物给药。在所述的治疗方法中，所述药物组合物具有80%或更高、90%或更高、95%或更高、99%或更高的针对普拉克索R(+)对映异构体的手性纯度。在所述的治疗方法中，所述S (_)普拉克索的所述用量是S (_)普拉克索的无可察觉不良作用量。在所述的治疗方法中，所述S (-)普拉克索的无可察觉不良作用量是1. 5毫克或更低。H.
不适用I.详细描述在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解本发明不限于所描述的特定过程、 组合物或方法学，因为这些可以变化。也可以理解的是在本说明书中所使用的术语仅是为了描述特定的版本或实施方案，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由附加的权利要求书限定。在本文中所提及的所有出版物都通过引用被整体引入。
也必须指出的是，如在此处和附加权利要求书中所使用的，单数形式“一 (a) ”、“一 (an)”和“一(the)”包括复数涵义，除非上下文中清楚地另外指出。因此，例如“盐”的涵义是一种或多种有机溶剂或本领域技术人员所公知的等同物，等等。如此处所使用，术语“约”是指待用数的数值加或减10%。因此，约50%是指 45 % -55 %的范围。除非另有定义，此处所使用的所有技术或科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。如此处所使用，术语化合物的“给予(给药)”或“给予”化合物应当被理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。在根据本发明的应用的范围内，普拉克索可以以例如口服、经皮、鞘内、通过吸入或肠胃外给药。如此处所使用，术语“对映异构体”、“立体异构体”和“光学异构体”可以互换地使用，并且指的是包括不对称或手性中心并且是互为镜像的分子。而且，术语“对映异构体”、 “立体异构体”和“光学异构体”描述的是这样的分子，给定构型的所述分子不能重叠至其镜像。如此处所使用，术语“光学纯”或“对映异构体纯”可以用来表示所述化合物包含至少 99. 5%的单一光学异构体。术语“富含对映异构体的”可以用来表示所述材料的至少51% 是单一光学异构体或对映异构体。如此处所使用术语“对映异构体富集”指的是相对于另一种对映异构体的一种对映异构体的量的增加。“外消旋”混合物是手性分子的R(+)和S(-) 对映异构体的相等量的混合物。贯穿本发明，词“普拉克索”指的是普拉克索的R(+)对映异构体和S(-)对映异构体两者。术语“药物组合物”意指包括至少一种活性成分的组合物，由此可以按针对哺乳动物(例如，不加限制的，人类)中特定的、有效的结果的研究检验所述组合物。本领域普通技术人员将会理解并意识到的是确定活性成分是否具有基于技术人员的需要的期望的有效结果的一些技术。如本文中所使用的“治疗有效量”指在组织、系统、动物、个体和人类中引起研究者、兽医、内科医生或其他临床医生所寻求的生物和医药响应的活性化合物或药物试剂的量，所述生物和医药响应包括以下的一种或更多种(1)预防疾病；例如，在易于患疾病、不适或紊乱，但是还未经历或显示该疾病的病理或症候的个体中预防该疾病、不适或紊乱， (2)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、不适或紊乱的病理或症候的个体中抑制该疾病、不适或紊乱(即阻止所述病理和/或症候的发展)，以及⑶缓解疾病；例如，在正在经历或显示疾病、不适或紊乱的病理或症候的个体中缓和该疾病、不适或紊乱(即逆转所述的病理和/或症候)。可以采用如本文所使用的术语“单位剂量”以指治疗组合物的分立量，所述的治疗组合物包括预定量的活性化合物。活性成分的量一般等于所述活性成分的剂量，所述活性成分可以是每天给药一次、或一天给药数次(例如单位剂量是期望的每日剂量的分数)。可以采取所述单位剂量以指总的每日剂量，其可以每天给药一次，或可以以这种剂量的方便的分数给药(即所述单位剂量是可以以部分递增的方式提供的总每日剂量，例如，半剂量或三分之一剂量)。“无可察觉不良作用水平” (NOAEL)剂量在本文中指在暴露的群体与其合适的对照之间不产生不利作用的频率或严重性的在统计学上或在生物学上的显著增加的活性化合物或药物试剂的量；一些作用可能在此水平产生，但其不被认为是不利的，或者是不良作用的前兆。暴露的群体可以是由研究者、兽医、内科医生或其他临床医生治疗的系统、动物、个体或人。对于S(_)普拉克索，示例性的不利事件是头晕、幻觉、恶心、低血压、嗜睡、便秘、 头痛、震颤、背痛、姿势性低血压、张力过高、抑郁、腹痛、焦虑、消化不良、肠胃气胀、腹泻、皮疹、运动失调、干口症、锥体外系综合症、腿抽筋、抽搐、咽炎、窦炎、出汗、鼻炎、尿路感染、血管舒张、流感综合症、唾液增加、牙齿疾病、呼吸困难、咳嗽增加、步态异常、尿频、呕吐、过敏反应、高血压、瘙痒、运动机能减退、神经过敏、梦境异常、胸痛、颈部疼痛、感觉异常、心动过速、眩晕、声音改变、结膜炎、麻痹、耳鸣、流泪、瞳孔散大和复视。举例来说，已经显示1. 5mg的S(_)普拉克索的剂量导致人类受试者的嗜睡(来自欧洲医药产品评价署的针对Mirapex 的公报，睡眠骤起；Boehringer Ingelheim的产品写入Mimpex 标明该药物一天给药3次)。另外，如本文所阐述的，在狗中进行的研究表明所述NOAEL剂量低至0. 00125mg/kg,其等效于0. 0007mg/kg或对于70kg的个体0. 05mg。因此，关于S(-)普拉克索，NOAEL剂量可以是低于1. 5mg、低于0. 50mg或更优选地低于0. 05mg 的量。如本文所使用的“最大耐受剂量”(MTD)指在由研究者、兽医、内科医生或其他临床医生治疗的组织、系统、动物、个体或人中引起显著毒性的活性化合物或药物试剂的量。在啮齿动物、狗、猴和人中已经有S(-)普拉克索口服后单剂量毒性的研究。在啮齿动物中，在 70-105mg/kg及以上的剂量发生死亡(来自欧洲药物产品评价署针对批准Mirapex的最初科学讨论)。这与人类剂量7-12mg/kg，或对于70kg的个体大约500-850mg等效。另外，写入Mirapex 的Boehringer Ingelheim产品把针对人类的最大耐受剂量设定在4. 5mg/天。 在人类受试者中，最初的大于0. 20mg的单剂量是不被耐受的。在狗中，在0. 0007mg/kg发生呕吐，而猴子在3.5mg/kg显示显著的亢奋。对于S(-)普拉克索所有的物种均显示过大的药物动力学响应相关的毒性症候。举例来说，包括机能亢进的行为变化是常见的，并且导致许多次级效应，例如体重减轻和其他压力诱导的症状。在小种猪和猴子中，S(-)普拉克索适度影响心血管参数。在大鼠中，有效力的普拉克索的促乳素抑制效应影响生殖器官(例如，增大的黄体、子宫积脓)，并且在长期暴露中显示剂量相关的视网膜退化(来自欧洲药物产品评价署针对批准Mirapex的最初科学讨论)。本文公开的在狗中的研究(见实施例和表3中的结果)表明所述的MTD可以低至 0. 0075mg/kg，其与0. 0042mg/kg的人类剂量或对70kg的个体0. 30mg等效。因此，关于S(-) 普拉克索，针对人类受试者的MTD量可以是低于4. 5mg/天，优选地低于1. 5mg/天的量。另外，针对人类受试者的MTD量可以是基于本文公开的研究结果低于0. 3mg/剂量(见表3)， 并且优选地低于0. 2mg/剂量的量。可以采用术语“治疗”来意指特定的紊乱、疾病或不适的预防、与特定的紊乱、疾病或不适相关联的症状的缓和和/或与特定的紊乱、疾病或不适相关联的症状的防止。术语“患者”和“受试者”是可以互换的并且可以被采用以意指任何可以用本发明的化合物治疗的活的有机体。同样，术语“患者”和“受试者”可以包括，但不限于，任何非人类哺乳动物，灵长类动物或人类。尽管与本文所描述的那些相似或等价的任何方法和材料可以用于本发明实施方案的实践或验证，现在描述优选的方法、设备和材料。化合物2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙氨基)苯并噻唑是合成的氨基噻唑衍生物。S(-)对映异构体，一般简单地称为普拉克索，是一种在D2族多巴胺受体上的强力激动剂，具有针对D3受体亚型的占优势的的亲和性。作为多巴胺激动剂，S(-)普拉克索激活多巴胺受体，由此模拟神经递质多巴胺的作用。同样，商业上可获得的S (-)普拉克索，如 Mirapex ，被指明用于治疗帕金森症以及不宁腿综合症。
权利要求
1.一种治疗或预防帕金森症或其症状的方法，包括给予治疗有效量的R(+)普拉克索和治疗有效量的s(-)普拉克索，其中所述R(+)普拉克索的治疗有效量是从100毫克到 3，000毫克，并且其中所述S (-)普拉克索的治疗有效量是从0. 375毫克到4. 5毫克。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述R(+)普拉克索的治疗有效量是从约300毫克到约1，500毫克。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述R(+)普拉克索的治疗有效量是从约500毫克到约1,000毫克。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的R(+)普拉克索和所述治疗有效量的S(-)普拉克索一天给药一次到五次。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的R(+)普拉克索和所述治疗有效量的S(-)普拉克索一天给药三次。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的R(+)普拉克索和所述治疗有效量的S(-)普拉克索以单一药物组合物给药。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述治疗有效量的R(+)普拉克索和所述治疗有效量的S(-)普拉克索以多组分药物组合物给药。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述药物组合物具有80%或更高的针对普拉克索 R(+)对映异构体的手性纯度。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述药物组合物具有90%或更高的针对普拉克索 R(+)对映异构体的手性纯度。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述药物组合物具有95%或更高的针对普拉克索 R(+)对映异构体的手性纯度。
11.如权利要求6所述的方法，其中所述药物组合物具有99%或更高的针对普拉克索 R(+)对映异构体的手性纯度。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述S(-)普拉克索的治疗有效量是1.5毫克。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述S(-)普拉克索的治疗有效量是4. 5毫克。
14.如权利要求6所述的方法，其中所述药物组合物是选自片剂、囊片和胶囊剂。
全文摘要
提供预定量的R(+)普拉克索和S(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法，包括用于治疗和预防帕金森症。
文档编号A61K9/20GK102160865SQ20111004748
公开日2011年8月24日 申请日期2007年5月16日 优先权日2006年5月16日
发明者M·E·博兹克, T·小派特辛格, V·格里布科夫 申请人:诺普神经科学股份有限公司