脂质合成的杂环调节剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了作为脂肪酸合成调节剂的化合物。该化合物可用于通过调节脂肪酸合成酶功能和/或脂肪酸合成酶途径来治疗特征为脂肪酸合成酶功能失调的病症。提供了用于治疗这类病症的方法，所述病症包括病毒感染，例如C型肝炎感染、癌症及代谢性病症。
【专利说明】脂质合成的杂环调节剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求先前申请的2011年3月8日提交的美国申请第61/450，561号、2011年7月16日提交的美国申请第61/508，611号及2012年I月11日提交的美国申请61/585，642的权益，其各自出于所有目的以全文引用的方式并入本文。
发明领域
[0003]本公开大体涉及脂质合成的杂环调节剂及其使用方法。本公开的脂质合成杂环调节剂可用于通过调节脂肪酸合成酶途径和/或脂肪酸合成酶功能来治疗个体中特征为脂肪酸合成酶功能失调的病症。
[0004]发明背景
[0005]病毒性疾病为威胁大部分人类群体的重大健康问题。健康护理专业人员所关注的与病毒感染相关的一些特征包括其高传染特性(例如HIV、SARS等)及高突变性。一些病毒还具致癌性(诸如HPV、EBV及HBV)。尽管病毒在结构上属于最简单的生物体，但其被视为最难以控制的，并对抗病毒药物的研发提出了强有力的挑战。
[0006]迄今为止，少数抗病毒药物被广泛用于患者，诸如用于流行性感冒的金刚烷胺及奥司他韦；用于HSV相关感染的阿昔洛韦；用于CMV感染的更昔洛韦；及用于AIDS治疗的多种药剂，包括共调配药物(依法韦仑、恩曲他滨及延胡索酸泰诺福韦酯(tonfovirdisoproxil fumarate))。这些药物具有多种不良的神经学、代谢及免疫学副作用。因此，新的抗病毒疗法的开发已成为医学及药物研发的主要焦点。
[0007]C型肝炎病毒(HCV)的感染为严重的健康问题。据估计全世界范围内有1.7亿人慢性感染HCV。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。慢性HCV感染因此成为全世界范围内肝相关过早死亡的主要病因`。
[0008]目前用于HCV感染的护理治疗方案标准涉及干扰素-α与利巴韦林的组合疗法，其中通常添加有直接作用的蛋白酶抑制剂(特拉匹韦或波普瑞韦)。治疗较为麻烦且有时具有使人衰弱且严重的副作用。为此，许多患者在疾病早期未接受治疗。另外，一些患者群体不会持久地对治疗有反应。迫切需要新颖且有效的治疗HCV感染的方法。
[0009]目前用于治疗癌症的主要治疗方法包括手术切除原发性肿瘤、肿瘤照射及非经肠施用抗有丝分裂细胞毒性剂。不幸的是，仅相对较小比例的癌症患者的肿瘤对特定途径“成瘾”且因此可用较新的靶向剂治疗。大部分癌症患者的存活率缺乏改善，这反映出这些长期既定疗法的持续统治地位。除有限的临床成功率之外，传统疗法伴有破坏性副作用。基于辐射的疗法和基于细胞毒性的疗法均对快速分裂的造血细胞及肠上皮细胞造成破坏，从而导致免疫功能受损、贫血及营养吸收减弱。手术干预通常导致肿瘤细胞释放入循环或淋巴系统中，随后可自该循环或淋巴系统形成转移性肿瘤。需要改良的癌症治疗方法。
[0010]发明简述
[0011]本公开通过提供具有改良的抗病毒及抗癌活性的新颖的脂质合成杂环调节剂而解决抗病毒及抗癌疗法的不足。[0012]在多个方面，本公开提供结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
[0013]
【权利要求】
1.结构(IX)的化合物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物，其中R24为C1-C4直链或支链烷基或者-(C1-C4烷基)t-0- (C1-C4直链或支链烷基)，其中t为O或I。
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R21为卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为H或卤素。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1与L2均为N。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R21为C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)t-0-(C1-C2烷基)，其中t为O或I。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R21为C3-C5环烷基，R22为C1-C2烷基且R24 SC1-C2烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R21为环丁基，R22为C1-C2烷基且R24为C1-C2烷基。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R21为环丁基。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为H或F。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为-CN。
15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R1为-CF3。
16.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R22为H、甲基或乙基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R22为H。
18.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R22为甲基。
19.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1及L2为N，且R24为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1及L2为N，且R24为甲氧基或乙氧基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1SCH, L2为N，且R24为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1为N，L2为CH，且R24为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
23.如权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的通式:
24.结构(X)的化合物或其药学上可接受的盐:
25.如权利要求24所述的化合物，其中R21为卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基。
26.如权利要求24至25中任一项所述的化合物，其中R3为H或卤素。
27.如权利要求24至26中任一项所述的化合物，其中R1为-CN或C1-C2卤代烷基。
28.如权利要求24至27中任一项所述的化合物，其中R3为H或F。
29.如权利要求24至28中任一项所述的化合物，其中R1为-CN。
30.如权利要求24至28中任一项所述的化合物，其中R1为-CF3。
31.如权利要求24至30中任一项所述的化合物，其中η为I。
32.如权利要求24至30中任一项所述的化合物，其中η为2。
33.如权利要求24至32中任一项所述的化合物，其中m为I。
34.如权利要求24至32中任一项所述的化合物，其中m为2。
35.如权利要求24至34中任一项所述的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
36.如权利要求24至35中任一项所述的化合物，其中R21为C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
37.如权利要求24至30中任一项所述的化合物，其中η为2，m为1，L3为-N-C (O) -O- (C1-C2 烷基)。
38.如权利要求24至29中任一项所述的化合物，其中L3为NR5°；R50为C1-C2烷基；R21为环丁基；R22为H或甲基；R3为H !R1为-CN ;m为2且η为I或2。
39.如权利要求24至30中任一项所述的化合物，其中η为2，m为1，L3为O且s为O。
40.如权利要求24至34中任一项所述的化合物，其中R22为H、甲基或乙基。
41.如权利要求24至37中任一项所述的化合物，其中R22为甲基。
42.如权利要求24至34中任一项所述的化合物，其中R22为H。
43.如权利要求24所述的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，η为2且L3为NR5ci,其中R5°为甲基或乙基。
44.如权利要求24所述的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，η为2且L3为O。
45.如权利要求24所述的化合物，其具有选自以下的通式:
46.具有结构(V1-J)的化合物或其药学上可接受的盐:
47.如权利要求46所述的化合物，其中R3为H或卤素。
48.如权利要求46或47所述的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
49.如权利要求46至48中任一项所述的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
50.如权利要求46至49中任一项所述的化合物，其中R21为环丁基且R22为C1-C2烷基。
51.如权利要求46至49中任一项所述的化合物，其中R21为环丁基。
52.如权利要求46至51中任一项所述的化合物，其中R3为H或F。
53.如权利要求46至52中任一项所述的化合物，其中R1为-CN。
54.如权利要求46至52中任一项所述的化合物，其中R1为_CF3。
55.如权利要求46至48中任一项所述的化合物，其中R22为H、甲基或乙基。
56.如权利要求46至48中任一项所述的化合物，其中R22为H。
57.如权利要求46至54中任一项所述的化合物，其中R22为甲基。
58.如权利要求46至57中任一项所述的化合物，其中R35为-C(O)-NHR351。
59.如权利要求58所述的化合物，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、⑶_(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
60.如权利要求59所述的化合物，其中R351为(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基或⑶-(四氢呋喃-2-基)甲基。
61.如权利要求46所述的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为H，R35为-C (O) -NHR351，其中R351为异丙基、异丁基、(R) _3_四氢呋喃基、⑶_3_四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
62.如权利要求46至57中任一项所述的化合物，其中R35为-C(O)-O-R351。
63.如权利要求62所述的化合物，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、⑶_(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
64.如权利要求63所述的化合物，其中R351为(R)-3-四氢呋喃基或(S)_3_四氢呋喃基。
65.如权利要求46所述的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为H，R35为-C (O) -0-R351，其中R351为异丙基、异丁基、(R) _3_四氢呋喃基、⑶_3_四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
66.如权利要求46所述的化合物，其具有选自以下的通式:
67.具有结构(XI)的化合物或其药学上可接受的盐:
68.如权利要求67所述的化合物，其中R3为H或卤素。
69.如权利要求67所述的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
70.如权利要求67所述的化合物，其中R21为C3-C4环烷基且R22为C1-C2烷基。
71.如权利要求67至70中任一项所述的化合物，其中R21为环丁基且R22为C1-C2烷基。
72.如权利要求67至70中任一项所述的化合物，其中R21为环丁基。
73.如权利要求67至72中任一项所述的化合物，其中R3为H或F。
74.如权利要求67至73中任一项所述的化合物，其中R1为-CN。
75.如权利要求67至73中任一项所述的化合物，其中R1为_CF3。
76.如权利要求67至70中任一项所述的化合物，其中R22为H、甲基或乙基。
77.如权利要求67至70中任一项所述的化合物，其中R22为H。
78.如权利要求67至76中任一项所述的化合物，其中R22为甲基。
79.如权利要求71所述的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为环丁基，R22为甲基且R351为甲基或乙基。
80.如权利要求71所述的化合物，其具有选自以下的通式:
81.药物组合物，其包含权利要求1至80所述化合物中任一化合物及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
82.治疗个体的病毒感染的方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的权利要求1至80所述化合物中任一化合物。
83.如权利要求82的方法，其中所述病毒感染包括C型肝炎感染。
84.通过向个体给予治疗有效量的权利要求1至80所述化合物中任一化合物而治疗所述个体中特征为脂肪酸合成酶功能失调的病况的方法。
85.治疗个体的癌症的方法，其包括向所述个体给予治疗有效量的权利要求1至80所述化合物中任一化合物。
86.如权利要求85的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
【文档编号】A01N43/58GK103561576SQ201280020832
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月8日 优先权日:2011年3月8日
【发明者】约翰·D·欧斯罗勃, 罗伯特·S·麦克道尔, 拉塞尔·约翰逊, 杨汉飚, 马克·伊万奇科, 克里斯蒂安那·A·泽哈利亚, 蔡海英, 莉莉·W·胡 申请人:3-V生物科学公司