独脚金内酯和独脚金内酯类似物在治疗增殖性病症中的用途
【专利摘要】式X化合物或者其各种异构体或药物可接受的盐、或者其混合物，用于制备用于预防或抑制细胞增殖或用于诱导细胞死亡之活性剂，其中P1为包含一个6元环和两个5元环的稠环系统；v表示S或R构型。
【专利说明】独脚金内酯和独脚金内酯类似物在治疗增殖性病症中的用 途 【技术领域】
[0001] 本发明涉及独脚金内酯（strigolactone)和/或独脚金内酯类似物，单独或者与 一种或更多种另外的药物活性化合物任意组合，作为活性剂在预防或抑制细胞增殖中的用 途。 【背景技术】
[0002] 整个本申请提到的所有出版物全部通过引用并入本文，包括其中引用的所用参考 文献。
[0003] 瘤病症以瘤形成（细胞的异常增殖）导致的组织之异常质量为特征。所述病症通 常引起肿块（lump)或肿瘤。瘤可以为良性的、恶化前的（原位癌）或恶性的（癌症）。人 类癌症疾病（如乳腺癌和肺癌）目前每年在全世界夺走数百万生命。癌症最近已经变成了 世界上最主要的死亡原因。尽管在过去的几十年里在乳腺癌和肺癌的治疗中采用了积极的 方法，然而例如肺癌5年的存活率维持在< 15%。手术、化学治疗和放射治疗通常已经不令 人满意，特别是在晚期疾病的治疗中。因此，明显需要基于对疾病生物学之更好的理解的新 药物以提高各种类型之恶性癌症的治疗效力。
[0004] 来自植物提取物的天然化合物或者这些化合物的衍生物已经显示具有作为抗癌 剂的活性，所述抗癌剂用作人类癌细胞的生长抑制剂，如紫杉醇（paclitaxel)，其用于乳腺 癌和非小细胞肺癌的治疗。
[0005] 紫杉醇由美国国家癌症研究所（US National Cancer Institute)于1967年发现， 在那里的研究中其从太平洋紫杉树（Taxus brevifolia)的树皮中被分离出来并命名为泰 素（taxol)。药物由Bristol-Myers Squibb商业开发，因此其通用名称改为紫杉醇。在最近 的研究中已经发现紫杉醇通过在癌细胞内诱导Bcl-2的磷酸化来导致程序性细胞死亡（如 Haidar，S.等，Cancer Res. 56,1253-1255,1996所描述的）。另一个实例涉及包括天然及合 成维生素 A衍生物在内的视黄醛衍生物，其已显示出通过与核受体相互作用来调整细胞生 长以及正常和瘤上皮细胞的分化，所述核受体起视黄醛衍生物依赖性转录因子的作用（例 如由Amos和Lotan，Methods Enzymol，190, 217-225,1990所描述的）。最显著地，视黄酸正 在被用于治疗一些白血病（即PML)。
[0006] 式I的天然独脚金内酯
[0007]
【权利要求】
1. 式X化合物
或者其各种异构体或药物可接受的盐、或者其混合物在制备用于预防或抑制细胞增殖 或者用于诱导细胞死亡之活性剂中的用途， 其中， P:为包含一个6兀环和两个5兀环的稠环系统； 表示S或R构型。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述活性剂是抗肿瘤药物。
3. 根据权利要求1所述的用途，或者其各种异构体或药物可接受的盐、或者其混合物， 用于制备抗肿瘤药物组合物，其中Pi具有以下式 其中
|表示连接点； 虚线表示任选的双键； 札和R6独立地为H、OH、任选地被卤素原子取代的Ci-C；烷基、c2-c6烯基、c 2-c6炔基、环 烷基、芳基或者任选地被烷基取代的杂芳基； P2为任选取代的6元环； Z和Y独立地为0、CH或N ;以及 m和η独立地为0或1 ; 条件是如果Ζ为0，则m为0,且如果Ζ为CH或Ν，则m为1 ;并且 条件是如果Y为〇,则η为0,且如果Y为CH或N，则η为1。
4. 根据权利要求3所述的用途，其中Ρ2选自：
其中 馬或馬独立地表示Η、羟基、卤素、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、 Ν-单取代或Ν，Ν-二取代的氨甲酰基、氨基、单取代或二取代氨基、环烷基、杂环基、芳基、或 者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环杂芳基基团， 在每种情况下所述基团是未取代的或者是单取代或多取代的； R3或R4独立地表不Η、轻基、齒素XfCe烧基、环烧基、苯并环烧基、杂环基、芳基或取代 的苯基、或者包含〇、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单或双环 杂芳基基团，在每种情况下所述基团是未取代的或者是单取代或多取代的； R7 为 H、OH、CH3、CH2OH 或 OAc ; R8为0或0H，其中如果R3是0,则该键为双键；并且 R9 为 Η、0Η 或 OAc。
5. 根据权利要求3所述的用途，其中所述式X化合物为式I化合物
其中 R7、R8和R9如权利要求4中所定义；并且 R1(l 为 Η、0Η 或 OAc。
6. 根据权利要求1所述的用途，其中Pi具有以下式II
其中 ^表示连接点； 虚线表示任选的双键； 和η如权利要求3中所定义；并且 R2、R3、R4和R5如权利要求4中所定义。
7. 根据权利要求2所述的用途，其中所述抗肿瘤制剂适于治疗选自乳腺癌、肺癌、前列 腺癌或结肠癌和黑素瘤的病症。
8. 根据权利要求2所述的用途，其中所述抗肿瘤制剂还包含一种或更多种另外的药物 活性化合物。
9. 根据权利要求6所述的用途，其中所述式II化合物选自 3aR *，8bS *，E) -3- (((R * ) -4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基）-亚甲 基）-3,3&，4,813-四氢-2!1-茚并[1，2-13]呋喃-2-酮， (±) (2E)-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基亚甲基）-1,4-二 氢-2H-环戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E) -7-溴-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基亚甲 基）-1，4-二氢-2H-环戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E) -4-甲基-2- (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基亚甲基）-7- (4-硝 基苯基）-1，4-二氢-2H环戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E)-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基亚甲基）-7-(2-噻 吩基）-1，4-二氢-2H-环戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E) -4-甲基-2- (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基亚甲基）-7- [ (4-二 甲基氨基）_苯基]-1，4-二氢-2H-环戊并[b]吲哚-3-酮， (2E) -7- (1-甲氧基萘-2-基）-1，4-二甲基-2- ((4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋 喃-2-基氧基）亚甲基）-1，2_二氢环戊并[b]吲哚-3(4H)_酮， (2E) -2- [ (2，5-二氢-4-甲基-5-氧代呋喃-2-基氧基）亚甲基]-1，2-二氢-7- [4-(二 甲基氨基）苯基]-1，4-二甲基-环戊并[b]吲哚-3 (4H)-酮， (2E) -1，4-二甲基-2- ((4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基）亚甲基）-7-(噻 吩-2-基）-1，2-二氢环戊并[b]吲哚-3 (4H)-酮， (2E) -2- [ (2，5-二氢-4-甲基-5-氧代呋喃-2-基氧基）亚甲基]-1，2-二氢-7- (2， 3-二氢噻吩并[3,4-b] [1，4]二氧杂芑-7-基）-1，4_二甲基环戊并[b]吲哚-3(4H)_酮， (±) 2E-4-甲基-2- (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基亚甲基）-6-噻 吩-2-基-1，4-二氢-2H-环戊并[b]吲哚-3-酮， (3aR *，8bS *，E) -3- (((R * ) -4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基）亚甲 基）-3,3a，4,8b-四氢-2H-茚并[l，2-b]呋喃-2-酮， (±) (2E)-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基亚甲基）-1，4-二 氢-2H环戊并[b]吲哚-3-酮， (±) (2E) -4-甲基-2- (4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基亚甲基）-7- [ (4-二 甲基氨基）_苯基]-1，4-二氢-2H-环戊并[b]吲哚-3-酮， (2E) -1，4-二甲基-2- ((4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基）亚甲基）-7-(噻 吩-2-基）-1，2-二氢环戊并[b]吲哚-3 (4H)-酮， (2E) -2-[ (2, 5-二氢-4-甲基-5-氧代呋喃-2-基氧基）亚甲基]-1，2-二氢-7- (2， 3-二氢噻吩并[3,4-b] [1，4]二氧杂芑-7-基）-1，4_二甲基-环戊并[b]吲哚-3(4H)_酮， 和 (±) (2E)-4-甲基-2-(4-甲基-5-氧代-2, 5-二氢呋喃-2-基氧基亚甲基）-6-噻 吩-2-基-1，4-二氢-2H环戊并[b]吲哚-3-酮，以及 其组合。
10. 抗增殖组合物，其包含如权利要求1所定义的式X化合物或者其各种异构体或药物 可接受的盐、或者其混合物。
11. 根据权利要求10所述的组合物，其适于杀死癌症干细胞（CSC)或者肿瘤起始细胞 (TIC)。
12. 根据权利要求10所述的组合物，其适于预防或抑制酵母和真菌的生长或者破坏酵 母和真菌。
13. 根据权利要求10所述的组合物，其用于表面、经肠、经口、经直肠或肠胃外施用。
14. 治疗增殖性病症的方法，其包括向有此需要的患者施用如权利要求1所定义的式X 化合物、或者其异构体或药物可接受的盐、或者其混合物。
15. 根据权利要求14所述的方法，其中所述式X化合物在至少一种其他治疗剂之前、之 后施用或与至少一种其他治疗剂一起施用。
16. 根据权利要求5所述的用途，其中所述式I化合物选自
7-羟基列当醇 7-氧代列当醇乙酸酯 和 7-羟基列当醇乙酸酯 。
17. 根据权利要求1所述的用途，其中所述式X化合物选自
18.如权利要求1所定义的式X化合物，其用作抗增殖剂
【文档编号】A01N43/08GK104053655SQ201280054089
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2012年9月20日 优先权日:2011年9月21日
【发明者】约拉姆·卡普尼科, 希南尼特·科尔泰, 罗尼特·亚登, 克里斯蒂娜·普兰迪 申请人:以色列农业和农村发展部，农业研究组织（Aro）（农业研究中心）, 乔治城大学