[0001]
本发明涉及一种制备被称为氯甲喹啉酸(quinmerac)的7-氯-3-甲基-8-喹啉甲酸的改进方法。
背景技术：
[0002]
化学名称为7-氯-3-甲基-8-喹啉甲酸的氯甲喹啉酸通过以下式(i)表示。
[0003][0004]
氯甲喹啉酸是一种人工合成的植物生长素。其诱导形成1-氨基环丙烷-1-甲酸，导致形成乙烯，乙烯形成诱导形成脱落酸(k.grossmann&f.scheltrup,proc.br.crop prot.conf-weeds,1995,1,393)。
[0005]
氯甲喹啉酸作为除草剂的用途记载于欧洲专利ep104389中。
[0006]
通过使邻氨基苯甲酸进行skraup环化反应来合成喹啉羧酸是已知的(monatsh 2 1981,518)。然而，产率通常较低，特别是在8-喹啉羧酸的情况下，这是由于在反应条件下的部分脱羧。
[0007]
美国专利us4715889记载了通过喹诺酮的溴化和甲基的氧化来制备喹诺酮。氧化导致相对低的产率和大量的浪费。
[0008]
鉴于上述情况，需要一种制备表示为式(i)的化合物的氯甲喹啉酸的改进方法，其适合用于工业规模，高效，低成本，环境友好，并且提供更高的产率和容易的后处理，从而克服现有技术的不足。
技术实现要素：
[0009]
本发明提供一种制备下式(i)表示的氯甲喹啉酸的方法：
[0010][0011]
该方法包括使下式(ii)表示的2-氨基-6-氯苯甲腈：
[0012][0013]
与甲基丙烯醛在酸和氧化剂的存在下反应。
[0014]
本发明还包括一种制备下式(i)表示的7-氯-3-甲基-8-喹啉甲酸的方法：
[0015][0016]
该方法包括使下式(ii)表示的2-氨基-6-氯苯甲腈：
[0017][0018]
与甲基丙烯醛在酸、氧化剂和至少一种助氧化剂的存在下反应。
具体实施方式
[0019]
定义：
[0020]
在详细阐述本主题之前，提供将在本文中使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另有定义，本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本主题所属领域技术人员通常理解的相同的含义。
[0021]
除非另有明确说明，本文中使用的术语“一种”或“一个”包括单数和复数。因此，术语“一种”、“一个”或“至少一个/种”可在本申请中互换使用。
[0022]
在整个申请中，各种实施方案的描述使用术语“包含”；然而，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可替代地使用表述“基本上由
……
组成”或“由
……
组成”来描述实施方案。
[0023]
为更好地理解本教导并且不以任何方式限制本教导的范围，除非另有说明，在说明书和权利要求书中用来表示量、百分比或比例的所有数字以及其他数值应理解为在所有情况下均为术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，在以下说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，其可以根据寻求获得的所需特性而变化。至少，各数值参数应当至少根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。在这点上，本文中使用的术语“约”具体包括指示值
±
10％的范围。此外，本文中涉及同一组分或性质的所有范围的端点均包括端点，可独立地组合，并且包括所有的中间点和范围。
[0024]
氯甲喹啉酸的制备：
[0025]
本发明提供一种制备下式(i)表示的氯甲喹啉酸的方法：
[0026][0027]
该方法包括使下式(ii)表示的2-氨基-6-氯苯甲腈：
[0028][0029]
与甲基丙烯醛在酸和氧化剂的存在下反应。
[0030]
在本发明的一个实施方案中，所述酸选自硫酸和盐酸。
[0031]
在一个具体的实施方案中，所述酸为硫酸。
[0032]
在本发明方法的一个实施方案中，式(ii)的化合物与酸之间的摩尔比为约1:1至约1:50。在另一个实施方案中，式(ii)的化合物与酸之间的摩尔比为约1:1至约1:25。
[0033]
在一个具体的实施方案中，式(ii)的化合物与酸之间的摩尔比为约1:10。
[0034]
在另一个具体的实施方案中，硫酸与式(ii)的化合物之间的摩尔比为约10:1。
[0035]
在一个实施方案中，氧化剂选自硝基苯、硝基甲烷、硝酸钠和3-硝基苯磺酸钠。
[0036]
在一个实施方案中，向反应中加入水。
[0037]
本发明的反应可进一步包含有机溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括甲苯、二甲苯、氯苯。
[0038]
在本发明的一个实施方案中，反应在100至160℃的温度下进行。
[0039]
在本发明的另一个实施方案中，式(ii)的化合物与甲基丙烯醛的摩尔比为约1:1至约1:10。在另一个实施方案中，式(ii)的化合物与甲基丙烯醛的摩尔比为约1:1至约1:2。
[0040]
在一个具体的实施方案中，式(ii)的化合物与甲基丙烯醛的摩尔比为约2:1。
[0041]
根据一个实施方案，表示为式(i)的化合物的制备方法可在约100℃至160℃、优选约140℃至160℃的温度下进行。
[0042]
根据一个实施方案，式(ii)的化合物与氧化剂的摩尔比为约1:1至1:5、优选1:2。
[0043]
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备下式(i)表示的7-氯-3-甲基-8-喹啉甲酸的方法：
[0044][0045]
该方法包括使下式(ii)表示的2-氨基-6-氯苯甲腈：
[0046][0047]
与甲基丙烯醛在酸、氧化剂和至少一种助氧化剂的存在下反应。
[0048]
在一个实施方案中，向反应中加入水。
[0049]
在另一个实施方案中，反应还包含有机溶剂。
[0050]
在一个实施方案中，所述酸选自硫酸和盐酸。
[0051]
在一个具体的实施方案中，所述酸为硫酸。
[0052]
在一个实施方案中，所述助氧化剂选自硫酸亚铁(ii)和硼酸。
[0053]
在本发明的一个具体的实施方案中，所述助氧化剂为硫酸亚铁(ii)和硼酸的混合物。
[0054]
在本发明方法的一个实施方案中，式(ii)的化合物与酸之间的摩尔比为约1:1至约1:50。在另一个实施方案中，式(ii)的化合物与酸之间的摩尔比为约1:1至约1:25。
[0055]
在一个具体的实施方案中，式(ii)的化合物与酸之间的摩尔比为约1:10。
[0056]
在另一个具体的实施方案中，硫酸与式(ii)的化合物之间的摩尔比为约10:1。
[0057]
在一个实施方案中，所述氧化剂选自硝基苯、硝基甲烷、硝酸钠和3-硝基苯磺酸钠。
[0058]
本发明的反应可进一步包含有机溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括甲苯、二甲苯、氯苯。
[0059]
在本发明的一个实施方案中，反应在100至160℃的温度下进行。
[0060]
在本发明的另一个实施方案中，式(ii)的化合物与甲基丙烯醛的摩尔比为约1:1至约1:10。在另一个实施方案中，式(ii)的化合物与甲基丙烯醛的摩尔比为约1:1至约1:2。
[0061]
在一个具体的实施方案中，式(ii)的化合物与甲基丙烯醛的摩尔比为约2:1。
[0062]
根据一个实施方案，表示为式(i)的化合物的制备方法可在约100℃至160℃、优选约140℃至160℃的温度下进行。
[0063]
根据一个实施方案，式(ii)的化合物与氧化剂的摩尔比为约1:1至1:5、优选1:2。
[0064]
提供以下实施例以说明本发明的某些实施方案。然而，它们绝不应被解释为限制本发明的广泛范围。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以容易地设计出本文中所公开原理的许多变型和修改。
[0065]
实施例：
[0066]
2.0g规模的原材料消耗
[0067]
名称mw当量g/批(ml/批)2-氨基-6-氯苯甲腈152.581.02.00g甲基丙烯醛70.092.01.84g硼酸61.831.00.81g浓h2so498.0810.012.86g
feso4·
7h2o278.010.20.73g硝基苯123.112.02.70ml水
--
4.80ml
[0068]
包括2-氨基-6-氯苯甲腈在内的所有试剂均可购自sigma-aldrich。
[0069]
一般方法
[0070]
在100℃下经90分钟向2.00g(13.1mmol)2-氨基-6-氯苯甲腈、0.81g(13.1mmol)硼酸、12.86g(131.1mmol)浓h2so4、0.73g(2.6mmol)feso4·
7h2o、2.70ml(26.2mmol)硝基苯和4.80ml水的悬浮液中滴加2.16ml(1.84g；26.2mmol)甲基丙烯醛。然后将反应混合物在130℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却并倒入到50g冰水中。过滤出沉淀，并在冰浴冷却的同时用饱和氢氧化钠溶液使滤液的ph达到3。将固体过滤，用冷水洗涤并在真空中干燥。然后将固体用己烷研磨，过滤并干燥，得到2.20g浅棕色固体。
[0071]
分离产率：76％
[0072]
nmr纯度：94％